KR20240072273A - 접합체 약물 제제, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
생물 의약 분야의 접합체 약물 제제, 이의 제조 방법 및 용도가 개시된다. 상기 제제는 리간드-약물 접합체, pH 조절제 및 동결 건조 부형제를 함유한다. 상기 리간드-약물 접합체를 포함하는 제제에 대해 pH 스크리닝을 수행하고, 이에 사용되는 pH 조절제 및 동결 건조 부형제를 제한하는 동시에 약물 제조 시 투여 순서 및 액제 환경을 테스트하고, 동결 건조 공정의 매개변수를 스크리닝함으로써, 최종적으로 보관 기간에 상기 제제의 성질과 형상, 수분 함량, 불순물 함량, pH값 등을 모두 안정적으로 유지할 수 있는 효과를 구현한다.
Description
우선권 및 관련 출원
본 출원은 2021년 10월 19일에 중국 국가지식재산권국에 제출된 출원 번호가 202111215700.9이고, 발명의 명칭이 “접합체 약물 제제, 이의 제조 방법 및 용도”인 중국 특허 출원의 우선권을 주장하는 바, 그 모든 내용은 참조로 본 출원에 결합된다.
본 발명은 생물의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 접합체 약물 제제에 관한 것이며, 구체적으로 리간드-약물 접합체를 포함하는 약물 제제, 이의 제조 방법 및 용도이다.
최근 종양 화학요법은 상당한 발전을 이루었지만, 인류의 생명과 건강에 가장 심각한 해를 끼치는 악성 종양의 90% 이상을 차지하는 고형 종양에 대한 치료는 아직 만족스러운 결과를 얻지 못하고 있다. 업계의 약리학자 및 종양학자들은 종양 치료의 효능을 향상시키기 위해서는 종양 발생 및 진행의 메커니즘으로부터 착수해야만 획기적인 발전을 이룰 수 있다는 점을 점점 더 깊이 인식하고 있다.
종양 발생 및 진행의 분자 메커니즘에 대한 연구에 따르면, 종양 세포에서는 다양한 기본 세포 내 과정이 통제 불능인 것으로 나타났다. 따라서 연구자들은 암 병리학에서 역할을 하는 특이성 분자 및 생물학적 표적에 관심을 돌렸다. 종양 세포와 병변이 발생한 세포의 표면에는 다양한 특이적 또는 과발현 수용체가 존재한다. 이러한 수용체의 리간드는 단백질계, 폴리펩타이드계 및 소분자계로 나뉠 수 있다. 이러한 리간드는 수용체에 결합될 때 우수한 특이성, 적당한 친화력 및 명백한 생물학적 효과의 특성을 가지고 있어, 치료 약물과 결합하여 리간드-약물 접합체(LDC)를 형성하여 독성을 줄이면서 약물의 표적화 및 효능을 유의하게 향상시킬 수 있다.
리간드-약물 접합체는 세포내이입 매개 기능을 갖고 있어 표적화 및 내이입 구조의 결합을 구현할 수 있으며, 이중 표적화 리간드를 이용하여 병변 세포에 대한 약물 접합체의 친화성 및 표적성을 강화함으로써, 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)와 같은 매우 효과적인 독소 약물을 보유하고, 링커는 세포 외부(세포사이 물질, 혈액순환계 등)에서 약물 분자를 방출할 수 없어 약물이 체내에서 순환할 때 안정성을 보장하고, 약물 독성을 감소시키며, 정상 세포에 독성 영향을 미치지 않는다. 표적화 세포 내부로 진입한 후, 링커는 절단되어 치료 작용을 갖는 약물 분자를 방출하므로, 다제내성(MDR) 발생을 방지할 수 있다.
LDC 제제는 제조 과정, 장기 보관 및 후속 사용 과정에 양호한 안정성을 유지해야 한다. 제제에서 LDC의 안정성은 제제에 사용되는 pH 조절제, 안정제 및 계면활성제 등에 의해 결정된다. LDC가 액체에서 적절하게 배합되지 않으면, 액체 용액 내의 LDC가 분해, 응집 또는 원하지 않는 화학적 변형 등을 겪는 경향이 있다. 당업계에는 대상체에게 투여하기에 충분히 안정적이고 적합한 LDC를 함유하는 신규 약물 제제에 대한 필요성이 존재하므로, 질병의 치료 또는 예방을 위해 적합한 LDC 제제를 제조할 필요가 있다.
안정적이고 대상체에게 투여하기에 적합한 LDC의 신규 약물 제제에 대한 당업계의 상기 필요를 감안하여, 본 발명은 접합체 약물 제제, 구체적으로는 리간드-약물 접합체를 포함하는 약물 제제, 이의 제조 방법 및 용도를 제공하고자 한다. pH값, pH 조절제의 종류 및 사용량, 동결 건조 부형제, 약물 제조 시 투여 순서 및 액제 환경 및 동결 건조 공정의 매개변수를 제한함으로써, 보관 기간에 양호한 안정성을 유지해야 하는 필요 사항을 충족시킨다.
[1]. 약물 제제로서, 활성 약물 및 선택적인 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함한다.
[2]. [1]에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 활성 약물은 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고; 상기 약학적으로 허용 가능한 보조제는 동결 건조 부형제 및 pH 조절제 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 한다.
[3]. [1] 또는 [2]에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 활성 약물은 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고; 상기 약학적으로 허용 가능한 보조제는 동결 건조 부형제, pH 조절제 및 용매 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 한다.
[4]. [3]에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 용매는 물이고; 바람직하게는, 상기 용매는 정제수이며; 보다 바람직하게는, 상기 정제수는 멸균수, 증류수 또는 탈이온수이고; 보다 바람직하게는, 상기 멸균수는 멸균주사용수, 단일 증류수 또는 이중 증류수인 것을 특징으로 한다.
[5]. [3]에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 활성 약물의 농도가 2 mg/mL ~ 8 mg/mL이고, 예를 들어 2.0 mg/mL, 2.2 mg/mL, 2.4 mg/mL, 2.6 mg/mL, 2.8 mg/mL, 3.0 mg/mL, 3.2 mg/mL, 3.4 mg/mL, 3.6 mg/mL, 3.8 mg/mL, 4.0 mg/mL, 4.2 mg/mL, 4.4 mg/mL, 4.6 mg/mL, 4.8 mg/mL, 5.0 mg/mL, 5.2 mg/mL, 5.4 mg/mL, 5.6 mg/mL, 5.8 mg/mL, 6.0 mg/mL, 6.2 mg/mL, 6.4 mg/mL, 6.6 mg/mL, 6.8 mg/mL, 7.0 mg/mL, 7.2 mg/mL, 7.4 mg/mL, 7.6 mg/mL, 7.8 mg/mL, 8.0 mg/mL인 것을 특징으로 한다.
[6]. [2] 또는 [3]에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 pH 조절제는 완충염을 포함하는 것을 특징으로 한다.
[7]. [6]에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 pH 조절제는 산성 물질 및/또는 알칼리성 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
[8]. [6]에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 완충염은 아세트산염, 인산염, 구연산염 또는 이들의 수화물 중 하나 이상을 포함하고; 바람직하게는, 상기 수화물은 1분자당 0.5, 1, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3 분자의 물을 포함하며; 바람직하게는, 상기 완충염은 아세트산나트륨, 무수 구연산나트륨, 이수화물 구연산나트륨 또는 인산이수소나트륨 중 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
[9]. [7]에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 산성 물질은 산을 포함하고; 바람직하게는, 상기 산성 물질은 염산, 아세트산 또는 구연산 중 하나 이상이며; 상기 알칼리성 물질은 염기 또는 염을 포함하고; 바람직하게는, 상기 알칼리성 물질은 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨 중 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
[10]. [6] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 완충염이 무수 구연산나트륨 또는 이수화물 구연산나트륨으로부터 선택되는 경우, 상기 완충염의 농도는 2.85 mg/mL ~ 11.4 mg/mL이고, 예를 들어 2.85 mg/mL, 3.5 mg/mL, 4.2 mg/mL, 5.7 mg/mL, 6.5 mg/mL, 7.6 mg/mL, 8.5 mg/mL, 9.8 mg/mL, 10.5 mg/mL, 11.4 mg/mL인 것을 특징으로 한다.
[11]. [2] 또는 [3]에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 동결 건조 부형제는 만니톨, 자일리톨 중 하나 이상과 같은 폴리올을 포함하고; 바람직하게는, 상기 동결 건조 부형제는 만니톨이며, 바람직한 농도는 20 mg/mL ~ 150 mg/mL이고, 예를 들어 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70mg/mL, 80mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, 150 mg/mL이며; 보다 바람직한 농도는 40 ~ 60 mg/mL인 것을 특징으로 한다.
[12]. [11]에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 동결 건조 부형제는 단당류, 이당류, 다당류 중 하나 이상과 같은 당류를 더 포함하고; 바람직하게는, 상기 당류와 상기 폴리올의 질량비는 1:1 ~ 1:5이고, 예를 들어 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5이며; 보다 바람직하게는, 상기 당류와 상기 폴리올의 질량비는 1:2 ~ 1:4인 것을 특징으로 한다.
[13]. [12]에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 단당류는 포도당, 과당 중 하나 이상을 포함하고; 상기 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스 중 하나 이상을 포함하며; 상기 다당류는 시클로덱스트린, 덱스트란 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 한다.
[14]. [11] 내지 [13] 중 어느 한 항에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 동결 건조 부형제는 만니톨 및 수크로스이고; 바람직하게는, 상기 수크로스와 만니톨의 질량비는 1:4인 것을 특징으로 한다.
[15]. [3] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이고; 예를 들어 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0인 것을 특징으로 한다.
[16]. [1]에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 약물 제제는 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동결 건조 부형제, pH 조절제 및 용매를 포함하고; 상기 약물 제제의 pH는 5.0 ~ 8.0이고; 바람직하게는, 상기 약물 제제는 1 mL당 5 mg의 이중 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 50 mg의 만니톨, 5.7 mg의 이수화물 구연산나트륨, 선택적인 산성 물질 또는 알칼리성 물질 및 잔량의 물을 포함하고; 상기 약물 제제의 pH는 5.0 ~ 8.0이고; 바람직하게는, 상기 약물 제제는 1 mL당 5 mg의 이중 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 40 mg의 만니톨, 10 mg의 수크로스, 4.5 mg의 무수 구연산나트륨, 선택적인 산성 물질 또는 알칼리성 물질 및 잔량의 물을 포함하며; 상기 약물 제제의 pH는 5.0 ~ 8.0이고; 바람직하게는, 상기 약물 제제는 1 mL당 4 mg의 이중 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 50 mg의 만니톨, 적당량의 아세트산나트륨, 선택적인 산성 물질 또는 알칼리성 물질 및 잔량의 물을 포함하고; 상기 약물 제제의 pH는 5.0 ~ 8.0이고; 바람직하게는, 상기 약물 제제는 1 mL당 6 mg의 이중 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 50 mg의 만니톨, 적당량의 인산이수소나트륨, 선택적인 산성 물질 또는 알칼리성 물질 및 잔량의 물을 포함하되; 상기 약물 제제의 pH는 5.0 ~ 8.0인 것을 특징으로 한다.
[17]. [2] 내지 [16] 중 어느 한 항에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 리간드-약물 접합체는 이중 리간드-약물 접합체이고; 바람직하게는, 상기 이중 리간드-약물 접합체는 PSMA 수용체 및 TRPV6 수용체를 표적으로 하는 약물 접합체이며; 바람직하게는, 상기 이중 리간드-약물 접합체는 하기 구조를 갖고,
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보다 바람직하게는, 상기 이중 리간드-약물 접합체는 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 한다.
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[18]. [1] 내지 [17] 중 어느 한 항에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 약물 제제는 멸균된 것을 특징으로 한다.
[19]. [1] 내지 [17] 중 어느 한 항에 기재된 약물 제제에 따르면, 상기 약물 제제는 동결 및 해동 시 안정적인 것을 특징으로 한다.
[20]. [1] 내지 [19] 중 어느 한 항에 기재된 약물 제제의 제조 방법에 있어서, 처방량의 활성 약물 및 선택적인 약학적으로 허용 가능한 보조제를 취하고, 균일하게 혼합하여 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
[21]. [20]에 기재된 제조 방법에 따르면, 처방량의 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동결 건조 부형제, pH 조절제 및 용매를 취하고, 각 성분을 한 번에 또는 분량하여 용해시키며, 선택적으로 pH 조절제 내의 산성 물질 또는 알칼리성 물질을 이용하여 pH값을 5.0 ~ 8.0으로 조절하고, 균일하게 혼합하여 얻는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 각 성분을 용매에 용해시키는 경우, pH 조절제를 동시에 또는 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염보다 먼저 용매에 용해시키는 것을 특징으로 한다.
[22]. [20] 또는 [21]에 기재된 제조 방법에 따르면, 상기 제조 방법은 선택적으로 차광 조건에서 수행되고; 바람직하게는, 상기 제조 방법은 차광 조건에서 수행되는 것을 특징으로 한다.
[23]. [20] 내지 [22] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 따르면, 상기 제조 방법은 15℃ ~ 40℃의 온도 조건에서 수행되는 것을 특징으로 한다.
[24]. [20] 내지 [23] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 따르면, 상기 제조 방법은 선택적으로 질소 가스 보호 조건에서 수행되고; 바람직하게는, 상기 제조 방법은 질소 가스 보호가 없는 조건에서 수행되는 것을 특징으로 한다.
[25]. 동결 건조 제제로서, 상기 동결 건조 제제는 [1] 내지 [19] 중 어느 한 항에 따른 약물 제제를 동결 건조하여 제조되는 것을 특징으로 한다.
[26]. [25]에 기재된 동결 건조 제제의 제조 방법에 따르면, (i) -45℃에서 상기 약물 제제를 동결하는 단계; (ii) -15℃ ~ -5℃에서 상기 약물 제제를 1차 건조하는 단계; 및 (iii) 15℃ ~ 25℃에서 상기 약물 제제를 2차 건조하는 단계를 포함하고; 예를 들어, 상기 1차 건조 온도는 -15℃, -10℃ 또는 -5℃이며; 상기 2차 건조 온도는 15℃ 또는 25℃이고; 바람직하게는, 상기 제조 방법은 (i) -45℃에서 상기 약물 제제를 동결하는 단계; (ii) -15℃에서 상기 약물 제제를 1차 건조하는 단계; 및 (iii) 25℃에서 상기 약물 제제를 2차 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
[27]. [25]에 기재된 동결 건조 제제에 따르면, 상기 동결 건조 제제는 실온 조건에서 안정적인 것을 특징으로 한다.
[28]. 액상 제제로서, [25]에 기재된 동결 건조 제제를 물로 재구성하여 형성된다.
[29]. [28]에 기재된 액상 제제에 따르면, 상기 물은 증류수, 순수, 멸균수 중 하나 이상을 포함하고; 바람직하게는, 물로 재구성한 동결 건조 제제의 pH는 5.0 ~ 8.0인 것을 특징으로 한다.
[30]. [28] 또는 [29]에 기재된 액상 제제의 제조 방법에 따르면, 상기 동결 건조 제제를 멸균수와 혼합하여 얻는 단계를 포함한다.
[31]. 약물 전달 장치로서, [1] 내지 [19] 중 어느 한 항에 따른 약물 제제, [25]에 기재된 동결 건조 제제 또는 [28] 또는 [29]에 기재된 액상 제제 중 하나를 포함한다.
[32]. 사전충전형 주사기로서, [1] 내지 [19] 중 어느 한 항에 따른 약물 제제, [25]에 기재된 동결 건조 제제 또는 [28] 또는 [29]에 기재된 액상 제제 중 하나를 포함하고, 바람직하게는 정맥내 주사 또는 근육내 주사에 사용된다.
[33]. 대상체의 면역 효과 세포 반응을 강화시키거나 및/또는 면역 억제를 감소시키기 위한 전달 장치 또는 사전충전형 주사기 또는 약물의 제조에서, [1] 내지 [19] 중 어느 한 항에 기재된 약물 제제, [25]에 기재된 동결 건조 제제 또는 [28] 또는 [29]에 기재된 액상 제제의 용도.
[34]. 대상체의 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 대사 질환 및 신경 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 전달 장치 또는 사전충전형 주사기 또는 약물의 제조에서, [1] 내지 [19] 중 어느 한 항에 기재된 약물 제제, [25]에 기재된 동결 건조 제제 또는 [28] 또는 [29]에 기재된 액상 제제의 용도.
[35]. [34]에 기재된 용도에 따르면, 상기 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 신장암, 백혈병, 난소암, 위암, 자궁암, 자궁내막암, 간암, 결장암, 갑상선암, 췌장암, 결장직장암, 식도암, 고환암, 피부암, 림프종, 다발성 골수종 중 하나 이상을 포함하고; 상기 면역 질환은 결합 조직 질환, 전신 경화증, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 루푸스 중 하나 이상을 포함하며; 상기 심혈관 질환은 협심증, 심근경색, 중풍, 심장마비, 고혈압성 심장질환, 류마티스성 심장질환, 심근증, 심부정맥 및 선천성 심장질환 중 하나 이상을 포함하고; 상기 대사 질환은 당뇨병, 통풍, 비만증, 저혈당증, 고혈당증 및 이상지질혈증 중 하나 이상을 포함하며; 상기 신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 두부 손상, 다발성 경화증, 현기증, 혼수상태 및 간질 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 리간드-약물 접합체를 포함하는 제제에 대해 pH 스크리닝을 수행하고, 이에 사용되는 pH 조절제 및 동결 건조 부형제를 제한하는 동시에 약물 제조 시 투여 순서 및 액제 환경을 테스트하고, 동결 건조 공정의 매개변수를 스크리닝함으로써, 최종적으로 보관 중 상기 제제의 성질과 형상, 수분 함량, 불순물 함량, pH값 등을 모두 안정적으로 유지할 수 있는 효과를 구현한다.
도 1은 CR19213을 함유하는 약물 처방액의 DSC 그래프이다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대해 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 이하에서 설명하는 각 조성에 한정되지 않고, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변경이 가능하며, 서로 다른 실시형태 및 실시예에 각각 개시된 기술적 해결수단을 적절히 조합하여 얻어지는 실시형태 및 실시예도 본 발명에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기술된 모든 문헌은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다.
달리 명시하지 않는 한, 본 발명에 사용되는 기구, 시약, 재료 등은 통상적인 상업적 수단을 통해 획득할 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서, 언급된 “일부 구체적/바람직한 실시형태”, “다른 일부 구체적/바람직한 실시형태”, “일부 구체적/바람직한 기술적 해결수단”, “다른 일부 구체적/바람직한 기술적 해결수단” 등에 대한 언급은 기술된 상기 실시형태와 관련된 특정 요소(예를 들어, 특징, 구조, 성질 및/또는 특성)가 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 실시형태에 포함되며, 기타 실시형태에 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있음을 의미한다. 또한, 상기 요소들은 다양한 실시형태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에서, “수치 A ~ 수치 B” 또는 “수치 A - 수치 B”를 사용하여 표현되는 수치 범위는 끝점 수치 A, B를 포함하는 범위를 의미한다.
본 명세서에서, “%”로 나타내는 경우에는 달리 명시하지 않는 한 질량 또는 중량 백분 함량, 즉 “질량%” 또는 “중량%”를 의미한다.
본 명세서에서, “…수 있다”를 사용하여 표현되는 의미에는 특정 처리를 수행한다는 의미와 특정 처리를 수행하지 않는다는 의미가 모두 포함된다. 본 명세서에서, “선택적인” 또는 “선택적으로”는 다음에 기술될 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있으며, 상기 기술에는 해당 사건이 발생하는 상황과 해당 사건이 발생하지 않는 상황이 포함됨을 의미한다.
본 명세서에서, “실온” 또는 “상온”은 주변 온도가 약 25℃임을 의미한다.
본 발명의 명세서, 청구범위 및 상기 도면에서 용어 “포함” 및 이의 임의의 변형은 비배타적인 포함을 포괄하도록 의도된다.
본 발명에서, “약학적으로 허용 가능한”은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 다른 동물의 세포와 접촉하는 데 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 것을 의미한다.
본 발명에서, “약학적으로 허용 가능한 보조제”는 pH 조절제 등 의약품의 제조 및 처방 배합 시 사용되는 부형제 및 첨가제를 의미하며; 활성 성분 또는 전구체 외에 안전성 측면에서 합리적으로 평가되고 약물 제제에 포함된 물질이다. 약용 보조제는 부형화, pH값을 조절하고, 담체 역할을 하며, 안정성을 향상시키는 것 외에도 가용화, 용출, 제어 방출 등의 중요한 기능을 갖고 있어 의약품의 질량, 안전성 및 유효성에 영향을 줄 수 있는 중요한 성분이다.
본 발명에서, “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 출원의 접합체 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기 산 부가염 및 알칼리 부가염을 의미한다. 대표적인 산 부가염에는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 발레르산염, 올레산염, 팔미산염, 스테아르산염, 라우레이트, 붕산염, 벤조산염, 젖산염, 토실산염, 구연산염, 말레산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프테네이트, 메탄레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 술파메이트, 말로네이트, 살리실산염, 프로피오네이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르타르산염, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트산, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트라우릴술포네이트 등이 포함된다. 염기 부가염은 약학적으로 허용 가능한 금속 및 아민염을 포함한다. 적절한 금속염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄염을 포함한다. 일부 실시 형태에 있어서, 나트륨염 및 칼륨염이 바람직하다. 적절한 무기 염기 부가염은 금속염으로 제조되고, 상기 금속염은 예를 들어, 수소화나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 알루미늄, 수산화 리튬, 수산화 마그네슘 및 수산화 아연을 포함한다. 적절한 아민 염기 부가염는 안정적인 염을 형성하기에 충분한 염기성을 갖는 아민으로 제조되고, 바람직하게는 독성이 낮고 의료 용도에 허용 가능하기에, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리(히드록시메틸)-아미노메탄, 수산화테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민(ephenamine), 데하이드로아비에틸아민, N-에틸피페라딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민,트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산(예를 들어 라이신 및 아르기닌) 및 디시클로헥실아민과 같은 약물 화학에 자주 사용되는 아민을 포함한다.
본 발명에서, “리간드-약물 접합체” 또는 “리간드-약물 접합물”(LDC)은 화학적 결합을 통해 생물학적 활성 약물을 리간드에 연결하고, 리간드는 소분자 약물을 표적 세포에 전달하는 담체 역할을 하며, 여기서 리간드는 폴리펩타이드 또는 소분자일 수 있고, 생물학적 활성을 갖는 약물은 모노메틸 아우리스타틴 E(Monomethyl auristatin E, MMAE)일 수 있다. 바람직하게는, 상기 리간드-약물 접합체는 이중 리간드 약물 접합체이고, 바람직하게는, 상기 이중 리간드 약물 접합체는 PSMA 수용체 및 TRPV6 수용체를 표적으로 하는 약물 접합체이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 리간드-약물 접합체는 이중 리간드 접합물 CR19213이고, 리간드는 각각 PSMA 수용체 및 TRPV6 수용체를 표적으로 하며, 로딩 약물은 MMAE이고, 이의 구조는 다음과 같고,
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보다 더 바람직하게는, 상기 이중 리간드-약물 접합체는 하기 구조를 갖는다.
본 발명에서, “pH 조절제”는 용액의 pH값을 허용 가능한 범위로 유지할 수 있는 시약을 의미하며, 일반적으로 사용되는 염산, 아세트산, 수산화나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산나트륨 등과 같이 주로 산, 알칼리 및 완충 효과가 있는 염이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 제제에 사용되는 pH 조절제는 본 발명 제제의 pH값을 약 5.0 ~ 8.0의 pH 범위로 조절할 수 있다. 일부 구체적인 실시형태에서, 본 발명의 제제는 약 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 8.0의 pH값을 갖는다.
본 발명에서, “폴리올”은 만니톨, 이노시톨, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등과 같이 분자 내에 2개 이상의 수산기를 함유하는 큰 종류의 알코올을 의미한다.
본 발명에서, “재구성”은 고형 제제(예를 들어, 동결건조 제제)를 생리학적으로 허용되는 용액에 용해 및/또는 현탁시키는 것을 의미한다.
본 발명에서, “약”은 한정된 수치가 대략적인 것이며, 관련 데이터에서 특정 수치가 너무 정확할 필요는 없다는 의미이다.
본 발명에서, “동결 건조 제제”는 동결 건조법에 의하여 제조된 멸균된 주사용 고형물을 의미한다.
본 발명에서, 동결 건조 보호제로도 지칭되는 “동결 건조 부형제”는 식품, 의약품, 유기체의 동결건조 및 보관 과정에서 첨가되는 첨가제를 의미하며, 그 목적은 여러 요인(예컨대 화학적 조성, 동결 속도, 동결 탈수 스트레스, 유리 전이 온도, 건조 고체의 잔류 수분, 보관 환경의 온도 및 습도 등)의 영향을 받아도 여전히 안정성과 활성을 유지하기 위한 것이다. 예를 들어, 동결 건조 부형제는 만니톨, 에틸렌 글리콜, 수크로스, 글루타민산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산칼슘 및 소 혈청 알부민과 같은 폴리올, 당, 아미노산, 무기염 및 단백질일 수 있다.
본 발명에서, “제제의 안정화” 또는 “안정 제제”에서의 “안정”은 제품의 제조 및 보관 과정에서 수분 함량, 외관, pH값, 관련 물질, 함량, 불용성 입자 및 재용출 성질과 형상 등이 기본적으로 변하지 않거나 유의한 변화가 없거나 변화가 약학적으로 허용 가능한 범위 내이며, 해당 제제는 적어도 24개월 동안 품질이 제어 가능함을 의미한다.
본 발명에서, “DSC”는 열 분석 방법인 시차 주사 열량법(differential scanning calorimetry)을 의미한다. 프로그래밍된 온도 제어에서는 샘플과 기준 물체에 입력된 전력 차이와 온도 간의 관계가 측정된다. 시차 주사 열량계에 의해 기록되는 곡선을 DSC 곡선이라고 하며, 이는 시료의 열흡수율 또는 방출율, 즉 열유량을 세로축으로, 온도 T 또는 시간 t를 가로축으로 사용하며 다양한 열역학적, 운동학적 매개변수를 측정할 수 있고, 이 방법은 온도 범위가 넓고 분해능이 높으며 시료 소비량이 적다. 무기물, 유기 화합물, 약물 분석에 적합하다.
[CR19213을 포함하는 약물 제제 및 이의 제조 방법]
본 발명은 활성 약물 및 선택적인 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함할 수 있는 약물 제제를 제공한다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제는 리간드-약물 접합체, 동결 건조 부형제 및 pH 조절제를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제는 리간드-약물 접합체, 동결 건조 부형제, pH 조절제 및 용매를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 리간드-약물 접합체는 PSMA 수용체 및 TRPV6 수용체를 표적으로 하는 이중 리간드-약물 접합체일 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 용매는 물이다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 용매는 정제수이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 용매는 멸균수, 증류수 또는 탈이온수이다.
보다 바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 용매는 멸균주사용수, 단일 증류수 또는 이중 증류수이다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 활성 약물 농도는 2 mg/mL ~ 8 mg/mL이고, 예를 들어 2.0 mg/mL, 2.2 mg/mL, 2.4 mg/mL, 2.6 mg/mL, 2.8 mg/mL, 3.0 mg/mL, 3.2 mg/mL, 3.4 mg/mL, 3.6 mg/mL, 3.8 mg/mL, 4.0 mg/mL, 4.2 mg/mL, 4.4 mg/mL, 4.6 mg/mL, 4.8 mg/mL, 5.0 mg/mL, 5.2 mg/mL, 5.4 mg/mL, 5.6 mg/mL, 5.8 mg/mL, 6.0 mg/mL, 6.2 mg/mL, 6.4 mg/mL, 6.6 mg/mL, 6.8 mg/mL, 7.0 mg/mL, 7.2 mg/mL, 7.4 mg/mL, 7.6 mg/mL, 7.8 mg/mL, 8.0 mg/mL이다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제는 완충염을 포함할 수 있다.
나아가, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제에 포함된 완충염은 아세트산염, 인산염, 구연산염 또는 이들의 수화물 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
나아가, 상기 약물 제제 내의 상기 완충염 수화물은 1분자당 0.5, 1, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3 분자의 물을 포함한다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제는 아세트산나트륨을 포함할 수 있다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제는 인산이수소나트륨을 포함할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제는 무수 구연산나트륨을 포함할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제는 이수화물 구연산나트륨을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제에 포함된 완충염이 무수 구연산나트륨 또는 이수화물 구연산나트륨으로부터 선택되는 경우, 상기 완충염의 농도는 2.85 mg/mL ~ 11.4 mg/mL이고, 예를 들어 2.85 mg/mL, 5.7 mg/mL, 11.4 mg/mL이다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제는 완충염 및 산성 물질 및/또는 알칼리성 물질을 포함할 수 있다.
나아가, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제에 포함된 완충염은 아세트산염, 인산염, 구연산염 또는 이들의 수화물 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있고; 산성 물질은 염산, 아세트산 또는 구연산 중 하나 이상과 같은 산으로부터 선택될 수 있으며; 알칼리성 물질은 염기 또는 염, 예를 들어 수산화나트륨, 탄산나트륨, 또는 중탄산나트륨 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제는 아세트산나트륨 및 염산 또는 수산화나트륨을 포함할 수 있다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제는 인산이수소나트륨 및 염산 또는 수산화나트륨을 포함할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제는 무수 구연산나트륨 및 염산 또는 수산화나트륨을 포함할 수 있고, 상기 무수 구연산나트륨의 농도는 2.85 mg/mL ~ 11.4 mg/mL이며, 예를 들어 2.85 mg/mL, 3.5 mg/mL, 4.2 mg/mL, 5.7 mg/mL, 6.5 mg/mL, 7.6 mg/mL, 8.5 mg/mL, 9.8 mg/mL, 10.5 mg/mL, 11.4 mg/mL이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 pH 조절제는 이수화물 구연산나트륨 및 염산 또는 수산화나트륨을 포함할 수 있고, 상기 이수화물 구연산나트륨의 농도는 2.85 mg/mL ~ 11.4 mg/mL이며, 예를 들어 2.85 mg/mL, 3.5 mg/mL, 4.2 mg/mL, 5.7 mg/mL, 6.5 mg/mL, 7.6 mg/mL, 8.5 mg/mL, 9.8 mg/mL, 10.5 mg/mL, 11.4 mg/mL이다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 동결 건조 부형제는 만니톨, 자일리톨 중 하나 이상과 같은 폴리올을 포함할 수 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 동결 건조 부형제는 만니톨을 포함하고, 바람직하게는, 상기 만니톨의 농도는 20 - 150 mg/mL이며, 예를 들어 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40mg/mL, 50mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, 150 mg/mL이고; 보다 바람직한 농도는 40 - 60 mg/mL이다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 동결 건조 부형제는 폴리올 및 당류를 포함하고, 여기서 당류는 단당류, 이당류, 다당류 중 하나 이상이며, 바람직하게는, 상기 당류와 상기 폴리올의 질량비는 1:1 ~ 1:5이며, 예를 들어 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5이고; 바람직하게는, 상기 당류와 상기 폴리올의 질량비는 1:2 ~ 1:4이다.
나아가, 상기 약물 제제 내의 동결 건조 부형제 내의 단당류는 포도당, 과당 중 하나 이상을 포함하고; 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스 중 하나 이상을 포함하며; 다당류는 시클로덱스트린, 덱스트란 중 하나 이상을 포함한다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제 내의 동결 건조 부형제는 만니톨 및 수크로스를 포함할 수 있고, 바람직하게는, 상기 수크로스와 만니톨의 질량비는 1:4이다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이고, 예를 들어 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0일 수 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제의 pH값은 5.5 ~ 6.5이고, 예를 들어 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5일 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제는 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동결 건조 부형제, pH 조절제 및 용매를 포함하고; 상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제는 1 mL당 5 mg의 이중 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 50 mg의 만니톨, 5.7 mg의 이수화물 구연산나트륨, 선택적인 산성 물질 또는 알칼리성 물질 및 잔량의 물을 포함하며; 상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제는 1 mL당 5 mg의 이중 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 40 mg의 만니톨, 10 mg의 수크로스, 4.5 mg의 무수 구연산나트륨, 선택적인 산성 물질 또는 알칼리성 물질 및 잔량의 물을 포함하며; 상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제는 1 mL당 4 mg의 이중 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 50 mg의 만니톨, 적당량의 아세트산나트륨, 선택적인 산성 물질 또는 알칼리성 물질 및 잔량의 물을 포함하며; 상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제는 1 mL당 6 mg의 이중 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 50 mg의 만니톨, 적당량의 인산이수소나트륨, 선택적인 산성 물질 또는 알칼리성 물질 및 잔량의 물을 포함하며; 상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제는 멸균된 것이다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제는 동결 및 해동 시 안정적이다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제의 제조 방법은 처방량의 활성 약물 및 선택적인 약학적으로 허용 가능한 보조제를 취하고, 균일하게 혼합하여 얻는 단계를 포함한다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제의 제조 방법은 처방량의 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동결 건조 부형제, pH 조절제 및 용매를 취하고, 각 성분을 용매에 한 번에 용해시키며, 균일하게 혼합하여 얻는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 각 성분을 용매에 용해시키는 경우, pH 조절제를 동시에 또는 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염보다 먼저 용매에 용해시킨다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제의 제조 방법은 처방량의 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동결 건조 부형제, pH 조절제 및 용매를 취히고, 각 성분을 용매에 분량하여 용해시키며, 균일하게 혼합하여 얻는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 각 성분을 용매에 용해시키는 경우, pH 조절제를 동시에 또는 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염보다 먼저 용매에 용해시킨다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 약물 제제의 제조 방법은 처방량의 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동결 건조 부형제, pH 조절제 및 용매를 취하고, 각 성분을 용매에 한 번에 용해시키며, pH 조절제 내의 산성 물질 또는 알칼리성 물질을 이용하여 pH값을 5.0 ~ 8.0으로 조절하고, 균일하게 혼합하여 얻는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 각 성분을 용매에 용해시키는 경우, pH 조절제를 동시에 또는 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염보다 먼저 용매에 용해시킨다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 약물 제제의 제조 방법은 처방량의 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동결 건조 부형제, pH 조절제 및 용매를 취하고, 각 성분을 용매에 분량하여 용해시키며, pH 조절제 내의 산성 물질 또는 알칼리성 물질을 이용하여 pH값을 5.0 ~ 8.0으로 조절하고, 균일하게 혼합하여 얻는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 각 성분을 용매에 용해시키는 경우, pH 조절제를 동시에 또는 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염보다 먼저 용매에 용해시킨다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제의 제조 방법은 차광되지 않은 조건에서 수행된다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제의 제조 방법은 차광 조건에서 수행된다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제의 제조 방법은 15℃ ~ 40℃의 온도 조건, 예를 들어 15℃, 20℃, 25℃, 30℃, 35℃, 40℃에서 수행된다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제의 제조 방법은 질소 가스 보호 조건에서 수행된다.
일 실시형태에서, 상기 약물 제제의 제조 방법은 질소 가스 보호가 없는 조건에서 수행된다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약물 제제의 제조 방법은 차광, 15℃ ~ 40℃의 온도, 질소 가스 보호가 없는 조건에서 수행된다.
[동결 건조 제제 및 이의 제조 방법]
본 발명은 본 발명의 약물 제제를 동결 건조하여 제조된 동결 건조 제제를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 약물 제제를 동결 건조하여 얻는 단계를 포함하는 상기 동결 건조 제제의 제조 방법을 더 제공한다.
일 실시형태에서, 상기 제조 방법에서, 상기 동결 건조는 -45℃에서 상기 약물 제제를 동결하는 단계; -15℃ ~ -5℃에서 상기 약물 제제를 1차 건조하는 단계; 및 15℃ ~ 25℃에서 상기 약물 제제를 2차 건조하는 단계를 포함한다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 제조 방법에서, 상기 동결 건조는 -45℃에서 상기 약물 제제를 동결하는 단계; -5℃에서 상기 약물 제제를 1차 건조하는 단계; 및 15℃에서 상기 약물 제제를 2차 건조하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 제조 방법에서, 상기 동결 건조는 -45℃에서 상기 약물 제제를 동결하는 단계; -10℃에서 상기 약물 제제를 1차 건조하는 단계; 및 15℃에서 상기 약물 제제를 2차 건조하는 단계를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 제조 방법에서, 상기 동결 건조는 -45℃에서 상기 약물 제제를 동결하는 단계; -15℃에서 상기 약물 제제를 1차 건조하는 단계; 및 25℃에서 상기 약물 제제를 2차 건조하는 단계를 포함한다.
보다 바람직한 일 실시형태에서, 상기 제조 방법에서, 상기 동결 건조는 -45℃에서 상기 약물 제제를 120 min 동안 동결하는 단계; -15℃에서 상기 약물 제제를 720 min 동안 1차 건조하는 단계; 및 25℃에서 상기 약물 제제를 720 min 동안 2차 건조하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 동결 건조 제제는 실온 조건에서 안정적이다.
[액상 제제 및 이의 제조 방법]
본 발명은 본 발명의 동결 건조 제제를 물로 재구성하여 제조되는 액상 제제를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 동결 건조 제제를 물과 혼합하여 얻는 단계를 포함하는 상기 액상 제제의 제조 방법을 더 제공한다.
일 실시형태에서, 상기 제조 방법에서, 상기 재구성은 증류수, 순수 또는 멸균수를 사용하여 완료된다.
일 실시형태에서, 물로 재구성한 동결 건조 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이다.
[장치]
본 발명은 상기 약물 제제, 상기 동결 건조 제제 또는 상기 액상 제제 중 하나를 포함하는 약물 전달 장치를 제공한다.
본 발명은 상기 약물 제제, 상기 동결 건조 제제 또는 상기 액상 제제 중 하나를 포함하는 사전충전형 주사기를 더 제공한다.
[의약적 용도]
본 발명은 전달 장치 또는 사전충전형 주사기 또는 약물의 제조에서 활성 약물을 포함하는 상기 약물 제제, 상기 동결 건조 제제 또는 상기 액상 제제의 용도를 제공한다.
일 실시형태에서, 상기 용도에서의 전달 장치 또는 사전충전형 주사기 또는 약물은 대상체의 면역 효과 세포 반응을 강화하는 데 사용된다.
일 실시형태에서, 상기 용도에서의 전달 장치 또는 사전충전형 주사기 또는 약물은 대상체의 면역 억제를 감소시키는 데 사용된다.
일 실시형태에서, 상기 용도에서의 전달 장치 또는 사전충전형 주사기 또는 약물은 대상체의 암을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다.
나아가, 상기 용도에서의 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 신장암, 백혈병, 난소암, 위암, 자궁암, 자궁내막암, 간암, 결장암, 갑상선암, 췌장암, 결장직장암, 식도암, 고환암, 피부암, 림프종, 다발성 골수종 중 하나 이상을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 용도에서의 전달 장치 또는 사전충전형 주사기 또는 약물은 대상체의 면역 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다.
나아가, 상기 용도에서의 면역 질환은 결합 조직 질환, 전신 경화증, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 루푸스 중 하나 이상을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 용도에서의 전달 장치 또는 사전충전형 주사기 또는 약물은 대상체의 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다.
나아가, 상기 용도에서의 심혈관 질환은 협심증, 심근경색, 중풍, 심장마비, 고혈압성 심장질환, 류마티스성 심장질환, 심근증, 심부정맥 및 선천성 심장질환 중 하나 이상을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 용도에서의 전달 장치 또는 사전충전형 주사기 또는 약물은 대상체의 대사 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다.
나아가, 상기 용도에서의 대사 질환은 당뇨병, 통풍, 비만증, 저혈당증, 고혈당증 및 이상지질혈증 중 하나 이상을 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 용도에서의 전달 장치 또는 사전충전형 주사기 또는 약물은 대상체의 신경 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 사용된다.
나아가, 상기 용도에서의 신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 두부 손상, 다발성 경화증, 현기증, 혼수상태 및 간질 중 하나 이상을 포함한다.
이하, 구체적인 실시예를 참조하여 본 발명의 기술적 해결수단을 추가로 설명한다.
실시예 1
1.1 pH 조절제의 종류 스크리닝
CR19213은 물에 대한 용해성이 낮고 산과 염기에 불안정하다. 따라서 CR19213을 함유하는 약물 처방에는 제품의 제조 및 안정성을 보장하기 위해 적절한 pH 조절제를 첨가해야 한다.
주사 등급의 pH 조절제는 주로 완충염계를 사용하고, 일반적으로 사용되는 Tris, 아세트산염, 구연산염 및 인산염을 선택하며, 잠정 농도는 0.5%이고; CR19213은 산과 염기에 모두 민감하므로, 완충염 용액의 pH값을 7.0으로 잠정 설정하고(1 M 염산 또는 수산화나트륨으로 조절); 동결 건조 부형제는 일반적으로 사용되는 5% 만니톨로 잠정 설정되었다. 각각 상기 완충염 용액으로 CR19213을 용해시켜 샘플을 제조하고, 고온 (40℃) 및 강한 빛(4500lx, 근자외선 85μw/cm2)에서 10일간 영향 요인 시험을 수행하여 제품의 성질과 형상, 산도, 재용출 시간, 수분, 재용출 성질과 형상, 함량 및 관련 물질을 테스트하였다.
1.1.1 처방
표 1 pH 조절제의 종류 스크리닝용 처방 조성
1.1.2 공정
(1) 각각 pH 7.0(0.1 M 염산 또는 수산화나트륨으로 조절)인 0.5% Tris 용액, 0.5% 아세트산나트륨 용액, 0.5% 구연산나트륨, 0.5% 인산이수소나트륨 용액을 조제하여 준비해 두고;
(2) 각각 처방량의 만니톨을 칭량하고, 전량의 70%의 상응한 완충염 용액을 첨가하며 교반하여 용해시킨 후 처방량의 원료 CR19213을 첨가하고, 실온, 차광에서 교반하여 용해시키며;
(3) 각각 상응한 량의 완충염 용액을 전량으로 보충하고;
(4) 병당 2 mL씩 충전하고, 마개를 반으로 막으며;
(5) 동결 건조하고, 진공 조건에서 마개를 막으며;
(6) 뚜껑을 닫아 얻었다.
표 2 동결 건조 매개변수 설정
1.1.3 검출 결과
표 3 pH 조절제의 종류 스크리닝 결과
결과로부터 알 수 있다시피, 처방 1(pH 7.0 0.5% Tris 용액)의 CR19213은 용해되지 못하고, 기타 처방은 모두 용해될 수 있다. 완제품을 고온(40℃) 및 강한 빛(4500lx, 근자외선 85 μw/cm2)에서 10일간 영향 요인 시험을 수행하여 테스트한 결과, 고온 조건에서 약간 분해되고, 강한 빛 조건에서 유의하게 분해되었다(고온, 강한 빛의 분해는 주로 온도 및 강한 빛에 대한 CR19213의 민감도와 관련이 있음). 그 중, 처방 3(pH 7.0 0.5% 구연산나트륨 용액)의 불순물 수준이 가장 낮으므로, pH 조절제는 구연산나트륨이 바람직하다.
1.2 pH값 스크리닝
pH값은 약물 안정성에 있어서 특히 중요하므로, 주사제 중간체를 조제하는 과정에서, 동결 건조 공정 및 보관 중에 주사제의 안정적인 품질을 보장하려면 pH 값에 대한 필요한 제어를 수행해야 한다.
실험은 중간체 용액의 pH값을 각각 4.0, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0 및 8.0으로 조절하여 설계하고, 완제품 pH값, 함량, 관련 물질을 주요 테스트 지표로 사용하여 완제품의 품질을 비교하였다.
1.2.1 처방
표 4 pH값 스크리닝용 처방 조성
1.2.2 공정
(1) 조제 용기에 처방량의 70% 주사용수를 첨가하고, 처방량의 구연산나트륨을 첨가한 후 교반하여 용해시키고;
(2) 처방량의 만니톨을 칭량하여 조제 용기에 첨가하였으며; 교반하고 용해시킨 후 처방량의 CR19213을 첨가하고, 실온, 차광에서 교반하여 용해시키며;
(3) 염산/수산화나트륨을 사용하여 pH값을 선정값으로 조절하고, 물을 전량으로 첨가하였으며;
(4) 병당 2 mL씩 충전하고, 마개를 반으로 막으며;
(5) 동결 건조하고, 진공 조건에서 마개를 막으며; 동결 건조의 구체적인 매개변수는 표 2와 동일하고;
(6) 뚜껑을 닫아 얻었다.
1.2.3 테스트 결과
표 5 pH값 스크리닝 결과
결과는 처방 13(pH4.0)이 제조 과정에서 불용성 물질이 석출됨을 나타낸다. 기타 각 처방(중간체 pH5.0 ~ 8.0)의 샘플 품질은 동일하고, 40℃에서 10일간 영향 요인 테스트 결과, 제품 품질에 유의한 변화가 없었다. 원료와 보조제를 첨가한 후 pH값은 약 6.0(산 또는 알칼리 조절 없음)이므로, 이 산도에서 제품의 품질은 안정적이다. 따라서, 중간체의 목표 산도값은 pH 6.0이고, 허용 가능한 범위는 5.5 ~ 6.5이다.
1.3 pH 조절제 사용량 스크리닝
CR19213의 용해성은 용액의 pH값과 관련이 있으며, pH 조절제 사용량(완충염의 농도로 반영됨)은 용액의 pH값에 직접적인 영향을 미치므로, 완충염 농도를 스크리닝해야 한다. 이는 CR19213을 pH 7.0의 구연산나트륨 용액에 첨가하여 완전히 용해시킨 후 산성이 되기 때문이다. 완제품을 중성에 가깝게 만들기 위해, pH 7.5(구연산으로 조절)의 1.0% 구연산나트륨 용액(11.4mg/mL)을 조제하고, 이를 물로 희석하여 각각 농도가 0.1%, 0.25% 및 0.5%인 구연산나트륨 용액을 얻었다. 상기 상이한 농도의 구연산나트륨 용액을 사용하여 중간체 용액을 제조하고, 중간체 용액 조제 과정에서 용해 상황을 테스트하였다.
1.3.1 처방
표 6 pH 조절제 사용량 스크리닝용 처방 조성
1.3.2 공정
(1) pH 7.5(구연산으로 조절)의 1.0% 구연산나트륨 용액을 조제하여 준비해두고;
(2) 물로 각각 0.1%, 0.25% 및 0.5% 구연산나트륨 용액으로 희석하였으며;
(3) 처방량의 만니톨을 칭량하여, 전량의 70% 구연산나트륨 용액에 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후 처방량의 CR19213을 첨가하고, 실온, 차광에서 교반하여 용해시키며;
(4) 상응한 량의 구연산나트륨 용액을 전량으로 보충하여 얻었다.
1.3.3 테스트 결과
표 7 pH 조절제 사용량 테스트 결과
용해 현상으로부터 알 수 있다시피, 0.1% 농도의 구연산나트륨 용액은 CR19213을 완전히 용해시킬 수 없고, 0.25% 농도의 구연산나트륨 용액(처방 6)은 CR19213을 용해시키는 데 3시간이 걸리며, 0.5%(처방 7) 및 1.0%(처방 8) 농도의 구연산나트륨 용액은 30분 이내에 CR19213을 용해시킬 수 있다.
검출 결과, 0.5% 구연산나트륨 용액의 pH값은 8.42이고, 만니톨, CR19213을 첨가하여 용해시킨 후 pH값은 5.95이다. 원료 의약품은 산성이므로 완제품을 중성에 더 가깝게 만들기 위해 구연산으로 pH값을 미리 조절할 필요는 없다.
실시예 2
보기 좋고, 재용출이 용이하며, 안정성이 양호한 동결 건조 제품을 얻기 위해, 보호제를 스크리닝해야 한다. 일반적으로 사용되는 만니톨, 수크로스, 락토스 및 소르비톨을 동결 건조 부형제로서 선택하여 비교 테스트를 수행하였다.
2.1 처방
표 8 동결 건조 부형제 스크리닝용 처방 조성
2.2 공정
(1) 조제 용기에 처방량의 70% 주사용수를 첨가하고, 처방량의 구연산나트륨(이수화물)을 첨가한 후 교반하여 용해시켰으며;
(2) 처방량의 동결 건조 부형제를 칭량하여 조제 용기에 첨가하고; 교반하고 용해시킨 후 처방량의 CR19213을 첨가하고, 실온, 차광에서 교반하여 용해시키며;
(3) 필요한 경우 0.1M 염산/수산화나트륨으로 pH값을 5 ~ 7로 조절하고, 물을 전량으로 첨가하였으며;
(4) 병당 2 mL씩 충전하고, 마개를 반으로 막으며;
(5) 동결 건조하고, 진공 조건에서 마개를 막으며; 동결 건조의 구체적인 매개변수는 표 2와 동일하다.
(6) 뚜껑을 닫아 얻었다.
2.3 테스트 결과
표 9 동결 건조 부형제 스크리닝 결과
결과로부터 알 수 있다시피, 락토스(처방 11) 및 소르비톨(처방 12)을 본 제품의 부형제로 사용한 경우 완제품이 수축된다. 처방 9 및 처방 10의 완제품에 대해 40℃에서 10일간 영향 요인을 테스트한 결과, 제품의 품질은 동등하였다.
실시예 3
안정적으로 제조할 수 있는 주사용 동결 건조 제제를 얻기 위해 연구에서 확정된 처방을 선택하여 공정 테스트를 수행하였다.
표 10 생산 공정 테스트용 처방 조성
3.1 공급 순서 테스트
상이한 보조제는 산성, 알칼리성, 안정성이 상이하다. 원료와 보조제의 첨가 순서는 주사액의 품질에 영향을 미칠 수 있다. 상이한 원료와 보조제 공급 순서를 설계하여 원료와 각 보조제의 공급 순서가 제품 품질에 미치는 영향을 테스트하였다.
표 11 주사용 CR19213의 상이한 공급 순서 테스트
공급 공정에서 내보낸 중간체 품질 속성은 함량, 산도, 성질과 형상 및 관련 물질이다.
표 12 상이한 원료와 보조제 첨가 순서 테스트 결과
결과는 상이한 공급 순서에 따라 얻어진 중간체 용액의 성질과 형상, 산도 및 함량이 모두 동등함을 보여준다.
3.2 액제 환경
액제 환경에는 용액의 산소 함량, 액제가 노출되는 빛 환경, 액제 온도 및 시간이 포함된다.
3.2.1 용액의 산소 함량
CR19213은 1% H2O2에 민감하며, 용액 상태에서 쉽게 산화된다. 따라서 산소 함량을 줄이기 위해 제품 준비 과정에서 질소 가스 보호가 필요한지 여부를 테스트할 필요가 있다.
질소 가스 보호 공정을 사용하거나 질소 가스 보호 공정을 사용하지 않고 각각 중간체 용액을 제조하고, 24시간 동안 방치하여 중간체 용액의 안정성을 테스트하였다. 주로 중간체 용액의 성질과 형상, 함량, pH, 관련 물질에 유의한 차이가 있는지를 테스트하였다.
3.2.1.1 공정
표 13 용액의 산소 함량 테스트용 공정
3.2.1.2 테스트 결과
표 14 질소 가스 보호 공정 테스트 결과
결과로부터 알 수 있다시피, 약액 중간체에 질소 가스가 충전되었는지 여부에 관계없이 24시간 이내에 성질과 형상, 함량, pH, 관련 물질에 모두 유의한 차이가 없음을 보여주었는데, 이는 질소 가스 보호 공정을 사용할 필요가 없음을 나타낸다.
3.2.2 액제에 대한 빛 조사의 영향 테스트
CR19213 원료는 빛 조사에 민감하며, 실제 액제 과정에서 실내 조명에 노출되는 점을 고려하여, 조제 과정에서 빛 조사의 영향을 테스트하기 위해 실험을 설계하여 액제 과정에서 실내 조명이 제품 안정성에 미치는 영향을 테스트하였다.
중간체 용액을 조제하고, 차광 조건 및 실내 조명 조사 조건에서 24시간 동안 방치하여 약액 중간체의 성질과 형상, pH, 함량, 관련 물질을 검출하였다.
표 15 조제 과정에서 빛 조사 영향 테스트 결과
결과로부터 알 수 있다시피, 24시간 이내에 실내 조명 조건에서 중간체 용액의 성질과 형상, pH, 함량 및 관련 물질과 차광 조건에서 중간체 용액은 유의한 차이가 없다.
3.2.3 액제 온도 제어
CR19213은 온도에 민감하며, 생산 조제 과정 중 온도 제어를 확정하기 위해, 조제된 중간체 용액을 각각 15℃, 25℃ 및 40℃ 조건에서 보온시키고, 0시간, 8시간, 20시간 및 24시간에 샘플링하여 검출하였다. 중간체 용액 성질과 형상, pH, 함량 및 관련 물질에 대한 온도 영향을 테스트한다.
표 16 상이한 온도에서 중간체 용액의 안정성 테스트
결과로부터 알 수 있다시피, 중간체 용액을 15℃, 25℃, 40℃ 조건에서 24시간 동안 보온한 후, 중간체 용액의 성질과 형상, pH, 함량 및 관련 물질에 모두 유의한 변화가 없다.
3.3 동결 건조 매개변수
동결 건조 매개변수를 더욱 최적화하기 위해, 처방액에 대해 DSC 검출을 수행하고, 결과를 도 1에 나타내었다.
DSC 검출 결과, 공정점이 -19.72℃이고, 공융점이 -3.90℃이므로, 사전 동결 온도는 -45℃(공정점보다 약 25℃ 낮음)로 확정된다.
동결 건조 공정의 매개변수는 주로 1차 건조 및 2차 건조 온도를 테스트하는 데 사용된다. 1차 건조 온도는 각각 -15℃, -10℃, -5℃를 선택하고, 2차 건조 온도 각각 25℃, 15℃, 15℃를 선택하였으며, 샘플을 제조하여 제품의 성질과 형상, 산도, 수분, 재용출 시간, 재용출 성질과 형상, 함량 및 관련 물질을 테스트하였다.
표 17 동결 건조 매개변수 설정
표 18 동결 건조 매개변수 최적화 테스트 결과
결과로부터 알 수 있다시피, 동결 건조 공정 12, 13, 14를 통해 제조된 샘플의 성질과 형상, 산도, 수분, 재용출 시간, 재용출 성질과 형상, 함량 및 관련 물질에 모두 유의한 차이가 없다. 공정 12에서 상대적으로 수분이 적으므로, 공정 12를 주사용 CR19213의 동결 건조 매개변수로 선택하였다.
표 19 확정된 동결 건조 매개변수
실시예 4
연구를 통해 확정된 처방 조성을 선택하여 안정성을 테스트하였다.
표 20 처방 조성
상기 처방 및 실시예 1-3의 공정에 따라 CR19213 동결 건조 제제를 제조하고, 25℃ 조건에서 방치하였다. 안정성 검출 결과는 다음과 같다.
표 21 확정된 처방 및 공정의 약물 동결 건조 제제 안정성
결과로부터 알 수 있다시피, 25℃에서 6개월 이내에 성질과 형상, 수분, pH값, 관련 물질, 함량 및 불용성 미립자에 유의한 변화가 없고, 이는 확정된 처방 및 공정을 통해 25℃에서 적어도 6개월간 안정적인 제품을 얻을 수 있음을 나타낸다.
Claims (35)
- 활성 약물 및 선택적인 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 약물 제제.
- 제1항에 있어서,
상기 활성 약물은 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고;
상기 약학적으로 허용 가능한 보조제는 동결 건조 부형제 및 pH 조절제 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 활성 약물은 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고;
상기 약학적으로 허용 가능한 보조제는 동결 건조 부형제, pH 조절제 및 용매 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제3항에 있어서,
상기 용매는 물이고;
바람직하게는, 상기 용매는 정제수이며;
보다 바람직하게는, 상기 정제수는 멸균수, 증류수 또는 탈이온수이고;
보다 바람직하게는, 상기 멸균수는 멸균주사용수, 단일 증류수 또는 이중 증류수인 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제3항에 있어서,
상기 활성 약물의 농도는 2 mg/mL ~ 8 mg/mL이고, 예를 들어 2.0 mg/mL, 2.2 mg/mL, 2.4 mg/mL, 2.6 mg/mL, 2.8 mg/mL, 3.0 mg/mL, 3.2 mg/mL, 3.4 mg/mL, 3.6 mg/mL, 3.8 mg/mL, 4.0 mg/mL, 4.2 mg/mL, 4.4 mg/mL, 4.6 mg/mL, 4.8 mg/mL, 5.0 mg/mL, 5.2 mg/mL, 5.4 mg/mL, 5.6 mg/mL, 5.8 mg/mL, 6.0 mg/mL, 6.2 mg/mL, 6.4 mg/mL, 6.6 mg/mL, 6.8 mg/mL, 7.0 mg/mL, 7.2 mg/mL, 7.4 mg/mL, 7.6 mg/mL, 7.8 mg/mL, 8.0 mg/mL인 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제2항 또는 제3항에 있어서,
상기 pH 조절제는 완충염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제6항에 있어서,
상기 pH 조절제는 산성 물질 및/또는 알칼리성 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제6항에 있어서,
상기 완충염은 아세트산염, 인산염, 구연산염 또는 이들의 수화물 중 하나 이상을 포함하고; 바람직하게는, 상기 수화물은 1분자당 0.5, 1, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3 분자의 물을 포함하며;
바람직하게는, 상기 완충염은 아세트산나트륨, 무수 구연산나트륨, 이수화물 구연산나트륨 또는 인산이수소나트륨 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제7항에 있어서,
상기 산성 물질은 산을 포함하고; 바람직하게는, 상기 산성 물질은 염산, 아세트산 또는 구연산 중 하나 이상이며;
상기 알칼리성 물질은 염기 또는 염을 포함하고; 바람직하게는, 상기 알칼리성 물질은 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 완충염이 무수 구연산나트륨 또는 이수화물 구연산나트륨으로부터 선택되는 경우, 상기 완충염의 농도는 2.85 mg/mL ~ 11.4 mg/mL이고, 예를 들어 2.85 mg/mL, 3.5 mg/mL, 4.2 mg/mL, 5.7 mg/mL, 6.5 mg/mL, 7.6 mg/mL, 8.5 mg/mL, 9.8 mg/mL, 10.5 mg/mL, 11.4 mg/mL인 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제2항 또는 제3항에 있어서,
상기 동결 건조 부형제는 만니톨, 자일리톨 중 하나 이상과 같은 폴리올을 포함하고;
바람직하게는, 상기 동결 건조 부형제는 만니톨이며, 바람직한 농도는 20 mg/mL ~ 150 mg/mL이고, 예를 들어 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70mg/mL, 80mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, 150 mg/mL이며; 보다 바람직한 농도는 40 ~ 60 mg/mL인 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제11항에 있어서,
상기 동결 건조 부형제는 단당류, 이당류, 다당류 중 하나 이상과 같은 당류를 더 포함하고;
바람직하게는, 상기 당류와 상기 폴리올의 질량비는 1:1 ~ 1:5이고, 예를 들어 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5이며;
보다 바람직하게는, 상기 당류와 상기 폴리올의 질량비는 1:2 ~ 1:4인 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제12항에 있어서,
상기 단당류는 포도당, 과당 중 하나 이상을 포함하고;
상기 이당류는 수크로스, 트레할로스, 말토스 중 하나 이상을 포함하며;
상기 다당류는 시클로덱스트린, 덱스트란 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 동결 건조 부형제는 만니톨 및 수크로스이고; 바람직하게는, 상기 수크로스와 만니톨의 질량비는 1:4인 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이고; 예를 들어 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0인 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제1항에 있어서,
상기 약물 제제는 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동결 건조 부형제, pH 조절제 및 용매를 포함하되; 상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이고;
바람직하게는, 상기 약물 제제는 1 mL당 5 mg의 이중 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 50 mg의 만니톨, 5.7 mg의 이수화물 구연산나트륨, 선택적인 산성 물질 또는 알칼리성 물질 및 잔량의 물을 포함하고; 상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이고;
바람직하게는, 상기 약물 제제는 1 mL당 5 mg의 이중 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 40 mg의 만니톨, 10 mg의 수크로스, 4.5 mg의 무수 구연산나트륨, 선택적인 산성 물질 또는 알칼리성 물질 및 잔량의 물을 포함하며; 상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이고;
바람직하게는, 상기 약물 제제는 1 mL당 4 mg의 이중 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 50 mg의 만니톨, 적당량의 아세트산나트륨, 선택적인 산성 물질 또는 알칼리성 물질 및 잔량의 물을 포함하고; 상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0이고;
바람직하게는, 상기 약물 제제는 1 mL당 6 mg의 이중 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 50 mg의 만니톨, 적당량의 인산이수소나트륨, 선택적인 산성 물질 또는 알칼리성 물질 및 잔량의 물을 포함하되; 상기 약물 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0인 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 리간드-약물 접합체는 이중 리간드-약물 접합체이고;
바람직하게는, 상기 이중 리간드-약물 접합체는 PSMA 수용체 및 TRPV6 수용체를 표적으로 하는 약물 접합체이며;
바람직하게는, 상기 이중 리간드-약물 접합체는 하기 구조를 갖고,
;
보다 바람직하게는, 상기 이중 리간드-약물 접합체는 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 약물 제제.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물 제제는 멸균된 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약물 제제는 동결 및 해동 시 안정적인 것을 특징으로 하는 약물 제제. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 제제의 제조 방법에 있어서,
처방량의 활성 약물 및 선택적인 약학적으로 허용 가능한 보조제를 취하고, 균일하게 혼합하여 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제20항에 있어서,
처방량의 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 동결 건조 부형제, pH 조절제 및 용매를 취하고, 각 성분을 한 번에 또는 분량하여 용해시키며, 선택적으로 pH 조절제 내의 산성 물질 또는 알칼리성 물질을 이용하여 pH값을 5.0 ~ 8.0으로 조절하고, 균일하게 혼합하여 얻는 단계를 포함하고;
바람직하게는, 각 성분을 용매에 용해시키는 경우, pH 조절제를 동시에 또는 리간드-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염보다 먼저 용매에 용해시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제20항 또는 제21항에 있어서,
상기 제조 방법은 선택적으로 차광 조건에서 수행되고;
바람직하게는, 상기 제조 방법은 차광 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제조 방법은 15℃ ~ 40℃의 온도 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제조 방법은 선택적으로 질소 가스 보호 조건에서 수행되고;
바람직하게는, 상기 제조 방법은 질소 가스 보호가 없는 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 동결 건조 제제로서,
상기 동결 건조 제제는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 제제를 동결 건조하여 제조되는 것을 특징으로 하는 동결 건조 제제. - 제25항에 있어서,
(i) -45℃에서 상기 약물 제제를 동결하는 단계; (ii) -15℃ ~ -5℃에서 상기 약물 제제를 1차 건조하는 단계; 및 (iii) 15℃ ~ 25℃에서 상기 약물 제제를 2차 건조하는 단계를 포함하고; 예를 들어, 상기 1차 건조 온도는 -15℃, -10℃ 또는 -5℃이며; 상기 2차 건조 온도는 15℃ 또는 25℃이고;
바람직하게는, 상기 제조 방법은 (i) -45℃에서 상기 약물 제제를 동결하는 단계; (ii) -15℃에서 상기 약물 제제를 1차 건조하는 단계; 및 (iii) 25℃에서 상기 약물 제제를 2차 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제25항에 있어서,
상기 동결 건조 제제는 실온 조건에서 안정적인 것을 특징으로 하는 동결 건조 제제. - 제25항에 따른 동결 건조 제제를 물로 재구성하여 형성되는 액상 제제.
- 제28항에 있어서,
상기 물은 증류수, 순수, 멸균수 중 하나 이상을 포함하고; 바람직하게는, 물로 재구성한 동결 건조 제제의 pH값은 5.0 ~ 8.0인 것을 특징으로 하는 액상 제제. - 제28항 또는 제29항에 따른 액상 제제의 제조 방법에 있어서,
상기 동결 건조 제제를 멸균수와 혼합하여 얻는 단계를 포함하는 제조 방법. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 제제, 제25항에 따른 동결 건조 제제 또는 제28항 또는 제29항에 따른 액상 제제 중 하나를 포함하는 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 제제, 제25항에 따른 동결 건조 제제 또는 제28항 또는 제29항에 따른 액상 제제 중 하나를 포함하고, 바람직하게는 정맥내 주사 또는 근육내 주사에 사용되는 사전충전형 주사기.
- 대상체의 면역 효과 세포 반응을 강화시키거나 및/또는 면역 억제를 감소시키기 위한 전달 장치 또는 사전충전형 주사기 또는 약물의 제조에서 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 제제, 제25항에 따른 동결 건조 제제 또는 제28항 또는 제29항에 따른 액상 제제의 용도.
- 대상체의 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 대사 질환 및 신경 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 전달 장치 또는 사전충전형 주사기 또는 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약물 제제, 제25항에 따른 동결 건조 제제 또는 제28항 또는 제29항에 따른 액상 제제의 용도.
- 제34항에 있어서,
상기 암은 유방암, 폐암, 전립선암, 신장암, 백혈병, 난소암, 위암, 자궁암, 자궁내막암, 간암, 결장암, 갑상선암, 췌장암, 결장직장암, 식도암, 고환암, 피부암, 림프종, 다발성 골수종 중 하나 이상을 포함하고;
상기 면역 질환은 결합 조직 질환, 전신 경화증, 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 루푸스 중 하나 이상을 포함하며;
상기 심혈관 질환은 협심증, 심근경색, 중풍, 심장마비, 고혈압성 심장질환, 류마티스성 심장질환, 심근증, 심부정맥 및 선천성 심장질환 중 하나 이상을 포함하고;
상기 대사 질환은 당뇨병, 통풍, 비만증, 저혈당증, 고혈당증 및 이상지질혈증 중 하나 이상을 포함하며;
상기 신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 두부 손상, 다발성 경화증, 현기증, 혼수상태 및 간질 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
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