CN101574362A - N-烷酰基虫草素在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了N－烷酰基虫草素在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用，体外研究结果显示，与虫草素相比，N－烷酰基虫草素具有更强的抗肿瘤活性，可以制成高效、安全的抗肿瘤药物，用于治疗白血病、肝癌、膀胱癌、乳腺癌等肿瘤疾病，有着良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的新应用，特别涉及N-烷酰基虫草素在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
背景技术
自1951年Cunningham等从蛹虫草Cordyceps militaris(L.)Link的培养菌液中分离得到虫草素(Cordycepin)以来，其多种生物活性逐渐被人们所认识，近年来成为全世界的研究热点之一。
虫草素是一种腺苷类似物，由于其能够干扰细胞DNA和RNA的合成、抑制hnRNA和mRNA的转录后修饰，抑制腺苷酸环化酶的活化，并能够促进细胞分化，重建细胞骨架，增强巨噬细胞的趋化性，抑制特异性蛋白的合成，还能够抑制多聚腺苷酸聚合酶和蛋白激酶的活性等，从而表现出很强的抗菌、抗病毒、抗肿瘤活性，是一种新型的广谱抗生素，同时对鼠艾氏腹水癌、人鼻咽癌KB细胞、人表皮样疣、人宫颈癌Hela细胞、Lewis肺癌等有明显的控制作用，对多种实体恶性肿瘤有很强的抑制作用。但是，虫草素在体内的快速代谢问题，限制了虫草素作为治疗药物的开发。
20世纪90年代研究发现，添加腺苷脱氨酶抑制剂对虫草素抗肿瘤活性的表达起着重要作用，解决了其在体内快速代谢的问题，虫草素的研究从而获得突破性进展。同时，人们仍致力于虫草素的结构修饰研究以减缓其体内代谢速度，既往文献报道了两种虫草素衍生物，一种为虫草素的磷酸化聚合物，一种为3’-硝基虫草素，但这两种衍生物在体内的代谢速度仍然较快，实用价值不高。
本发明人在前期工作中合成了N-烷酰基虫草素并对其人体药代动力学进行了研究，N-烷酰基虫草素的结构通式如下：
研究结果显示，在虫草素的氨基上引入烷酰基后，可以大幅度减缓体内代谢速度，提高生物利用度，N-烷酰基虫草素的主要药代动力学参数：达峰时间(Tmax)和半衰期(t1/2)随着烷基链长度的增加而延长，高峰血药浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)先随着烷基链长度的增加而增加，当烷基链的碳原子数大于8后又随着烷基链长度的增加而减小，其中N-辛酰基虫草素的Tmax、Cmax和AUC分别约为虫草素的4倍、30倍和68倍，表明N-烷酰基虫草素具有良好的开发应用价值。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供N-烷酰基虫草素在制备治疗药物中的应用。
为达到此目的，本发明提供了N-烷酰基虫草素在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
进一步，所述肿瘤疾病为白血病、肝癌、膀胱癌和乳腺癌。
本发明的有益效果在于：体外研究结果显示，与虫草素相比，N-烷酰基虫草素具有更强的抗肿瘤活性，可以制成高效、安全的抗肿瘤药物，用于治疗白血病、肝癌、膀胱癌、乳腺癌等肿瘤疾病，有着良好的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面通过实验例对N-烷酰基虫草素的抗肿瘤活性进行详细的描述。
实验方法：(1)试剂配制：浓度为0.25％(w/v)的胰酶溶液：将胰酶1g溶于水100mL中，过滤除菌，临用前用4×D-Hanks液稀释至所需浓度，并用浓度为5.6％(w/w)的NaHCO3调节pH至7.2；浓度为5mg/mL的四哩盐(MTT)溶液：将MTT 250mg溶于浓度为0.01mol/L、pH为7.4的PBS 50mL中，过滤除菌，温度4℃避光贮存；
(2)细胞培养基配制：将RPMI-1640培养基干粉10.4g、NaHCO3 2.0g、丙酮酸钠110.0mg、L-谷氨酸胺293.0mg、葡萄糖3.8g、青霉素20万单位、链霉素20万单位和酚红少许溶于水1000mL中，通CO2调节pH至7.2，用G6玻璃漏斗过滤除菌，温度4℃贮存，临用前加入新鲜小牛血清(加入前于温度56℃加热20分钟灭活补体)至终浓度为10％(v/v)；
(3)细胞培养：将冻存的人白血病细胞HL-60、人肝癌细胞HepG2、人膀胱癌细胞BIU-87、人乳腺癌细胞MCF-7复苏后接种于上述细胞培养基中，在温度37℃、CO2气体浓度为50mL/L的条件下培养，每隔48小时更换新鲜培养基，待细胞在培养瓶底长成致密的单层后，用浓度为0.25％(w/v)的胰酶溶液消化细胞，再进行传代培养，取对数生长期的细胞制成单细胞悬液，调整细胞密度至5×104/mL；
(4)MTT法测定N-烷酰基虫草素的体外抗肿瘤活性：在96孔培养板中，每孔加入细胞密度为5×104/mL的细胞悬液200μL，在温度37℃、CO2气体浓度为50mL/L的条件下培养24小时，每孔加入不同浓度的虫草素溶液或N-烷酰基虫草素溶液各5μL，使虫草素或N-烷酰基虫草素的终浓度分别为0、6.25、12.5、25、50、100、200μg/mL(每个浓度设置3个复孔)，同时设置空白对照组(不加入细胞，也不加入虫草素或N-烷酰基虫草素)和对照组(加入细胞，但不加入虫草素或N-烷酰基虫草素)，继续培养24小时，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL，继续培养4小时，弃去培养上清液，每孔加入二甲基亚砜150μL，待结晶完全溶解后，在波长490nm处测定各孔光吸收值，计算细胞增殖抑制率：细胞增殖抑制率＝(1-实验组光吸收值/对照组光吸收值)×100％，再以同一样品的不同浓度对细胞增殖抑制率作图得到剂量反应曲线，从中求出虫草素或N-烷酰基虫草素的半数抑制浓度(IC50)。
实验结果：见下表，由表可知，N-烷酰基虫草素对HL-60、HepG2、BIU-87和MCF-7细胞的IC50值均明显低于虫草素，差异有显著性(P＜0.05)；N-烷酰基虫草素的IC50值先随着烷基链长度的增加而降低，当烷基链的碳原子数大于8后又随着烷基链长度的增加而升高。
表.虫草素或N-烷酰基虫草素对HL-60、MCF-7、HepG2和Biu-87细胞的抑制作用
基于上述实验结果，可得出如下结论：与虫草素相比，N-烷酰基虫草素具有更强的抗肿瘤活性，可以作为活性成分，单独使用或与其它具有药理活性的化合物和/或提取物组成复方使用，并与药学上可接受的载体按照药学领域的常规方法制成各种剂型(如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、糖浆或注射液等)的抗肿瘤药物，再通过适当的途径施用，从而高效、安全地治疗白血病、肝癌、膀胱癌、乳腺癌等肿瘤疾病。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (2)
1、N-烷酰基虫草素在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
2、根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤疾病为白血病、肝癌、膀胱癌和乳腺癌。
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