CN102115485A - 基于阿糖胞苷结构的前药及其合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于核苷类药物领域，涉及如式(I)所示的基于阿糖胞苷结构的前药及其合成方法和应用，式中：
Figure D2009102566003A00012
A：为杂环化合物以及环上有取代基的杂环化合物。环上的连接位置可以是化学上允许的任何位置。a：为0-6的整数；b：为0-6的整数；c：为C6-C18的烃氧基，如C10H21O，C12H25O，C18H37O，C2H5OC12H25O等；R2：为H或具有如下式(II)结构的基团：
Figure D2009102566003A00013
式中：W1：为H或C3-C18的烃基；W2：为H或C3-C18的烃基。本发明通过N4位修饰增加其溶解度，生物利用度以及器官特异性，所生成的前药化合物可以克服其代谢快的问题，更好地改善抗肿瘤、抗癌、抗感染和防扩散能力，并能够特异性地作用于肝脏或结肠。本发明的合成方法，步骤简单、原料易得，产率高、成本低，适宜工业化生产。

Description

基于阿糖胞苷结构的前药及其合成方法及应用
技术领域
本发明属于核苷类药物领域，涉及基于阿糖胞苷结构的前药、其合成方法，以及基于阿糖胞苷结构的前药用于治疗各种癌症及相关疾病的药物的应用。
背景技术
据WHO的统计数字显示，2007年全球新确诊的肿瘤病人多达1200万人，而过去几年来全球每年死于癌症的病人高达700万人以上。这一数字已与死于急性心血管病的人数非常接近。癌症即将成为世界死亡人数最多的疾病。
核苷类药物，如阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、氮杂胞苷、克拉屈滨、氟达拉滨、安妥明、奈拉滨、6-氮尿苷及噻唑呋林等已被广泛用于治疗各种癌症。同时核苷类药物中有很多种处于临床研究阶段，如4’-thio-fluoro-ara-C，2’-deoxy-2’fluoromethylcytidine，4’-thio-ara-C，和3’-ethynylcytidine(ECYD)。
阿糖胞苷(1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐)属于嘧啶类抗肿瘤药物，主要用于治疗急性非淋巴细胞白血病(多与葸环类药物如柔红霉素联合应用)、慢性粒细胞白血病急变期、难治性急性淋巴细胞白血病及非霍奇金淋巴瘤。内注射用于治疗脑膜白血病和脑膜转移瘤。对疱疹病毒、腺病毒、痘病毒等DNA病毒有显著抑制作用。
Ara-C在体内须经过三个步骤转化为阿糖胞苷三磷酸(Ara-CTp)，才能发挥抗癌作用。首先由胞浆内脱氧胞苷激酶催化形成阿糖胞苷一磷酸(Ara-CMp)，然后分别通过一磷酸和二磷酸嘧啶核苷激酶作用转化为阿糖胞苷二磷酸(Ara-CDp)和活性型阿糖胞苷三磷酸(Ara-CTp)，后者抑制DNA多聚酶，影响DNA合成。也可参入DNA中，干扰DNA的复制，使细胞死亡。但对RNA和蛋白质合成无显著作用，主要作用S期，对G1/S及S/G2转换期也有作用，属于细胞周期特异性药物。
本品口服吸收较少而不规则，仅20％的药物进入血循环，故多用静脉给药。静注后能广泛分布于体液、组织及细胞内。静脉注射后迅速从血中消失，T1/2为3-15min，消除相的T1/2为2-3h，药物在体内主要在肝中由脱氨酶催化脱氨，转变为无活性的阿糖尿苷。24小时后从尿中排出70-90％，主要为代谢物。静脉滴注药物可通过血脑屏障，脑脊液浓度为血浆中的40％，因脑脊液中脱氨酶含量低，其T1/2长达2-11h。
鉴于其在肝中会很快失活，阿糖胞苷还不能用以治疗肝癌。
肝癌是全球第三位癌症死亡原因。肝细胞癌的危险因素包括HBV或HCV。在世界范围内，HBV被认为引起了60％-80％的肝细胞癌。长期以来缺乏有效的治疗药物，晚期肝癌至今还没有标准治疗方案。阿霉素据报道是使用最广泛的药物，但是只有1项包括60名患者的随机对照试验支持它的用处。阿霉素可以引起致死并发症的几率高达25％。米托葸醌是经批准的肝细胞癌治疗用药，但却不认为是治疗肝细胞癌的特效药物。
核苷类前药是减少抗癌药物副作用的最有前景的新方法。抗癌药物的前药到达作用器官后，在酶的作用下转化成有活性的化合物发挥疗效。人们已研究出卡培他滨和依诺他滨等前药来克服核苷类药物的不足。现在很多制药公司仍在积极的调查研究其它前药治疗癌症的方法(G.Xu，H.L.McLeod，Clin.Cancer Res.，2001，7，3314-3324；M.Rooseboom，J.N.M.Commandeur，N.P.E.Vermeulen，Pharmacol.Rev.，2004，56，53-102；W.D.Wu，J.Sigmond，G.J.Peters，R.F.Borch，J.Med.Chem.2007，50，3743-3746)。
鉴于肝功能的特异性，核苷类药物在肝脏中会很快代谢成非活性成分而失活；到目前为止，还没有一种核苷类药物能用以治疗肝癌。美国Metabasis公司已研究出一种直接在肝中酶解的技术，即通过在肝中酶解环磷酸的前体药的方法，成功的用于非环状及一些环状抗病毒或抗肿瘤核苷类化合物的临床研究。其中阿糖胞苷前药正在进行临床抗肝癌评估(US2005/0101775；Mark Erion et al.，，J.Am.Chem.Soc.2004，126，5154-5163)。然而，Metabasis公司的工作仅限于胞嘧啶O5位上的环磷酸化。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种基于阿糖胞苷结构的前药。本研究涵盖基于阿糖胞苷结构，及其它带有胞嘧啶或其替代物或5-氮杂胞嘧啶等核苷类抗肿瘤药物的前药。本项器官特异性前药研究在上述阿糖胞苷N4位修饰增加其溶解度，生物利用度以及器官特异性，所生成的前药化合物可以克服其代谢快的问题，更好地改善抗肿瘤、抗癌、抗感染和防扩散能力，并能够特异性地作用于肝脏或结肠的研究基础上，进行O5位磷酸化，可以克服其在非淋巴细胞白血病中存在的抗药性问题，寻找新的抗癌药物。
本发明通过在N4位上取代不同的基团，以增加其溶解度和生物利用度以及器官的特异性；N4位的取代基团包括含有芳香环及不同杂环的羧酸脂肪酯。同时本发明通过在O5位上取代不同的基团，以增加其溶解度和生物利用度以及器官的特异性；O5位的取代基团包括含不同链长的磷酸酯。
本发明的另一目的是提供基于阿糖胞苷结构的前药的制备方法，包括他们的合成制备方法和筛选方法，尤其是治疗各种癌症及相关疾病有关的成分和方法的研究。
本项研究涵盖直接作用于特异性器官，比如肺，肝脏或结肠等，即具有器官特异性及相关的核苷类前药的设计合成、药学成分及使用方法。
进而，将本方法延伸到其他核苷类抗癌药物。因而，本研究不仅适用于阿糖胞苷，同时包括并不限于其他核苷类抗癌药物，比如氮杂胞苷、吉西他滨、地西他滨、氮杂胞嘧啶、噻唑呋林、奈拉滨、6-氮尿苷等，也适用于临床研究阶段的核苷类抗癌药物，比如2’-deoxy-2’-fluoro-methylcytidine，4’-thio-aracitidine，4’-thiofluoro-aracitidine，3’-ethynylcytidine等。通过合理的设计合成出具有专一功能的核苷类前药，来克服核苷类药物在肝中代谢过快而失去活性等问题，有可能开辟出治疗晚期肝癌和结肠癌的另一治疗方案。
术语说明
除非另有说明，本文所有的技术及科学术语，都与本研究所涉及领域所用术语意思相同。本文参考的所用专利、文献、出版物内容均来自原文。如果文中出现的定义与参考专利、文献、出版物中的定义相反或不符，本文的定义将服从于参考原文的定义。当以下术语用于本说明书时，它们按如下定义使用。
烷基：是指直链、支链或环状结构的饱和烃基。
烯烃：是指至少有一个碳-碳双键、有2-26个碳原子的直链、支链或环状结构的烃基。
炔基：是指至少有一个碳-碳三键、有2-26个碳原子的直链、支链或环状结构的烃基。
线状：是指没有分支的直链。
支链：是指直链上的分支。
芳基：是指芳环结构，具有一个单环(例如苯基)或两个稠环(例如萘基)的不饱和芳族碳环基团，它可以任选地被羟基、烃基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、羰基、羧基和/或羧酸酯基等取代。
杂环：是指多个原子以共价键形成环，环上至少有一个原子不是碳原子，如氮、氧、硫、磷等原子的饱和或不饱和的结构。如咪唑、吡咯、三唑、双氢奎尼丁、吲哚、吡啶、喹啉、噻唑、呋喃、四氢呋喃、二氧六环、哌啶等。杂环中的每个可以利用的位置，可以任选独立地被某些基团取代，如羟基、氧代基、氨基、亚氨基、烃基、氰基、卤素原子等。在该类取代基中包括嘌呤和嘧啶。
卤素：是指氟、氯、溴、碘。
o-，m-，p-：是指环上的邻、间、对位的相对位置。2-，3-或类似术语是指取代基的相对位置。
B或Base：是指核苷类衍生物上天然的或化学合成的、或经过修饰的杂环(碱基)。
“核苷”和“核苷类似物化合物”：二者可互换使用，是指包含连接于杂环、芳族杂环的特定位置或者连接于嘌呤(9位)或嘧啶(1位)的天然位置或者连接于类似物的等同位置的任何戊糖或修饰戊糖部分的化合物。
“核苷酸”是指在核苷的5’位上取代的磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯等。
“D-”、“L-”：是指与碱基部分相连的戊糖基部分的化学构型。
α-，β-：是指所示化学结构中不对称碳原子上取代基的特定立体化学构型。
异构体：是指具有相同分子式的不同化合物。立体异构体是仅在所述原子在空间排列的方式上不同的异构体。
对映体：是指相互之间为非重叠镜像的一对立体异构体，以1∶1比例组成的一对对映体的混合物为外消旋混合物。
保护基：是指加入至氧原子或氮原子等，防止所述氧原子或氮原子在所述氧或氮所在的分子中的其它部分衍生化过程中进一步反应的化学基团。种类繁多的氧和氮的保护基是有机合成领域的技术人员已知的。
药学上可接受的盐：可以是无机和有机酸或碱衍生的任何盐。
发明详述：
本发明提供一种基于阿糖胞苷结构的前药，其结构通式如式(I)所示：
式中：
Figure G2009102566003D00042
A为芳香化合物基团、杂环化合物基团或取代的杂环化合物基团，优选杂环化合物基团或取代的杂环化合物基团。
所述芳香化合物选自苯环、萘环或联苯；所述的杂环化合物选自1-4个杂原子的5-6元环杂芳基；所述杂原子选自O、N或S。优选的，所述的杂环化合物选自吡啶、吡嗪、噻吩或吡唑；环上可以没有取代基，也可以有一个或多个取代基，取代基可以在环上化学上允许的任何位置。
a：为0-6的整数；
b：为0-6的整数；
B：为C6-C18的烃氧基，
所述烃氧基选自：C10H21O，C12H25O，C18H37O或C2H5OC12H25O。
R2：为H或具有如下式(II)结构的基团：
Figure G2009102566003D00043
(II)
式中：W1：为H或C3-C18的烃基；
W2：为H或C3-C18的烃基。
优选的，A选自下列结构中的一种：
Figure G2009102566003D00044
Figure G2009102566003D00051
更优选的，A选白：
Figure G2009102566003D00052
优选的，a＝0、1或2，b＝0或1。
优选的，B选烃氧基、多元醇或多元醇酯。所述烃氧基选自：C10H21O，C12H25O，C18H37O，或C2H5OC12H25O。
具有代表性的阿糖胞苷前药衍生物的合成路线如下：
Figure G2009102566003D00053
上式中
Figure G2009102566003D00061
A、B的定义同上。
Figure G2009102566003D00062
R2为
Figure G2009102566003D00063
式中：W1：为H或C3-C18的烃基；
W2：为H或C3-C18的烃基。
本发明还提供所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，包括下列步骤：
1)将酸酐或酰氯与醇按照酸酐或酰氯∶醇＝1∶1～1∶1.5摩尔比的比例直接混合或溶于有机溶剂中，在室温至反应物熔融温度反应2～8小时，得到相应的取代的酸(即上式中的R1COOH)；
2)阿糖胞苷盐酸盐、步骤1)得到的取代的酸、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)按照1∶(1～2)∶(0.9～1.5)∶(1～3)摩尔比的比例溶于有机溶剂中，室温搅拌12～24小时；
3)将步骤2)的反应液倒入水中，萃取，分离出的有机相干燥、纯化后得到目的产物。优选的，所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，还包括下列步骤：
4)将三氯氧磷与二异丙基乙胺按照三氯氧磷∶二异丙基乙胺＝1.1～1∶1.5摩尔比的比例溶于无水有机溶剂中，冰浴下加入1摩尔比的步骤3)所得到的目标化合物，0℃反应直至TLC检测步骤3)所得到的目标化合物消失，然后按照二异丙基乙胺∶三氯氧磷＝8～15∶1摩尔比的比例加入二异丙基乙胺，按照醇∶三氯氧磷＝8～15∶1摩尔比的比例加入醇，室温搅拌12～24小时；
5)将步骤4)的反应液倒入水中，调节PH＝7，萃取，分离出的有机相干燥、纯化后得到目的产物。
优选的，步骤1)所述的酸酐选自：高酞酸酐、吡嗪二酸酐、吡啶二酸酐、噻吩二酸酐、呋喃二酸酐、吡咯二酸酐。
优选的，步骤1)所述的醇选自：甲醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇、正十一醇、月桂醇、正十四醇，正十六醇或正十八醇。
优选的，步骤1)、步骤2)和步骤4)所述的有机溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、环丁砜或吡啶。
优选的，步骤1)所述的酰氯是由二酸与SOCl2、PCl5、PCl3或POCl3反应得到；所述的二酸选自：吡嗪-2，3-二羧酸、2，5-吡啶二甲酸、2，3-吡啶二甲酸、2，2’-联苯二甲酸、2，6-吡啶二甲酸、2，5-噻吩二甲酸、3，4-吡啶二甲酸、3，5-吡啶二甲酸、2，4-吡啶二甲酸、3，5-吡唑二甲酸、2，3-噻吩二甲酸、3，4-噻吩二甲酸、2，4-噻吩二甲酸、3，4-吡唑二甲酸、2，3-吡咯二甲酸、2，4-吡咯二甲酸、2，5-吡咯二甲酸、2，3-呋喃二甲酸、2，4-呋喃二甲酸或2，5-呋喃二甲酸。
优选的，步骤1)的反应时间为3～4小时；
优选的，步骤2)中，阿糖胞苷盐酸盐、步骤1)得到的取代的酸、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基磷和4-二甲氨基吡啶按照1∶(1.1～1.3)∶(1.1～1.3)∶(1.1～1.3)的摩尔比反应。
本发明还提供所述的基于阿糖胞苷结构的前药的应用，其特征是用于制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌及肝癌的药物。
本发明所述的基于阿糖胞苷结构的前药的应用，不仅适用于阿糖胞苷，同时包括并不限于其他核苷类抗癌药物，比如氮杂胞苷、吉西他滨、地西他滨、氮杂胞嘧啶、噻唑呋林、奈拉滨、6-氮尿苷等，也适用于临床研究阶段的核苷类抗癌药物，比如2’-deoxy-2’-fluoro-methylcytidine，4’-thio-aracitidine，4’-thiofluoro-aracitidine，3’-ethynylcytidine等。
细胞分析方法：
前药化合物通过MTT分析方法进行对不同肿瘤细胞的测试。
材料
1)细胞株：HL60，N460，HT-29或HEPG2细胞株，用10％胎牛血清(Hyclone公司)的D-MEM细胞培养基培养，常规培养初始细胞浓度在3*105/ml左右，2～3天1：3传代一次。实验前一天1：2传代，实验时细胞浓度在5～10*105/ml之间。
2)化合物的溶解与稀释：根据提供的药物重量和分子量，首先加入DMSO100～200μl，然后加入NS，使稀释后药物浓度为5mM(注意DMSO终浓度不超过10％)。
3)D-MEM或RPMI 1640细胞培养基，Gibco公司
4)胎牛血清，Hyclone公司
5)细胞消化液，0.25％Trypsin+0.02％EDTA
6)MTT液，MTT干粉(Sigma)，用PBS充分溶解配成5mg/ml，0.22μm微孔滤膜过滤后分装，-20℃保存。
7)PBS缓冲液
8)10％酸化SDS，0.01N HCl
9)离心管、吸管等(BD公司)，96孔板(Costar公司)
步骤：
1)细胞接种：传代后24小时的细胞，生长状态良好。常规收获细胞，用新鲜培养液调整细胞浓度为2×105/ml(贴壁细胞)～3×105/ml(悬浮细胞)。细胞接种100μl/孔，37℃、5％CO2孵箱中培养24h后弃去旧培养液，加入新鲜培养液95μl/孔。悬浮细胞直接接种95μl/孔。
2)药物处理：每一药物设9个浓度梯度，每一浓度设3个复孔，药物空白对照组设5个复孔。每次试验同时做对照。加入药物的终浓度依次为0.25、0.125、0.0625、0.03125、0.016、0.008，0.004，0.002mM，对照组加入5μl生理盐水。
3)细胞培养与检测：加入药物后，37℃、5％CO2孵箱中培养72h，然后每孔加入MTT10μl，继续培养4h，每孔加100μl 10％SDS(含0.01N HCl)溶解，24h后用Bio-rad680型ELISA读数仪测定各孔吸光度(A)，检测波长为570nm、参考波长为630nm。
计算：首先平均各复孔的吸光度(去除过于悬殊的数据)，计算每种细胞每个药物浓度下的抑制率(IR)，IR(％)＝(1-An/A0)×100％，An为实验孔平均吸光度，A0为药物空白对照孔平均吸光度。用EXCEL软件，绘制药物浓度效应曲线，选择合理的计算方法计算50％细胞存活的药物浓度(IC50)。
本发明的有益效果是：
本项器官特异性前药研究在阿糖胞苷O5位磷酸化前药研究基础上，一方面研发可以克服其在非淋巴细胞白血病中存在的抗药性问题，另一方面进一步通过N4位修饰增加其溶解度，生物利用度以及器官特异性，所生成的前药化合物可以克服其代谢快的问题，更好地改善抗肿瘤、抗癌、抗感染和防扩散能力，并能够特异性地作用于肝脏或结肠。同时本发明通过在O5位上取代不同的基团，以增加其溶解度和生物利用度以及器官的特异性。
本发明的合成方法，步骤简单、原料易得，产率高、成本低，适宜工业化生产。
具体实施方式
以下利用实施例更具体地说明本发明，但本发明并不仅限于以下实施例。
阿糖胞苷，购自苏州市苏瑞医药化工有限公司；
六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基磷，购自吉尔生化(上海)有限公司；
4-二甲氨基吡啶，购自吉尔生化(上海)有限公司。
实施例1：
N4-(5-正十二烷氧基甲酰基噻吩-2-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.1)
将1.0g 2，5-噻吩二甲酸(5.8mmol)加入到15mL 8OCl2中，加2滴DMF，加热回流4小时。旋去SOCl2，几乎定量得到1.21g噻吩-2，5-二酰氯。
将1.21g噻吩-2，5-二酰氯(5.8mmol)溶于30mL二氧六环中，冰浴下滴加1.01g月桂醇与2mL Et3N的5mL二氧六环液，反应4h后，浓缩干固，剩余物溶于水中，调节PH为2-3，用乙酸乙酯萃取三次，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂后，几乎定量获得5-正十二烷氧基甲酰基噻吩-2-甲酸。
将406mg阿糖胞苷(1.67mmol)，683mg 5-正十二烷氧基甲酰基噻吩-2-甲酸(2.01mmol)，955mg六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基磷(1.84mmol)和244mg 4-二甲氨基吡啶(2.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂后，其残余物在一个硅胶柱上纯化(展开剂∶二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到150mg N4-(5-正十二烷氧基甲酰基噻吩-2-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.1)。LC(UV254)纯度97％。LC-MS m/z566[M+H]+(分子式C27H39N3O8S，分子量565)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例2：
N4-(5-正十二烷氧基甲酰基吡唑-3-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.2)
用3，5-吡唑二甲酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，二甲亚砜代替实施例1中的二氧六环，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度97％。LC-MS m/z 550[M+H]+(分子式C26H39N5O8，分子量549)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例3：
N4-(6-正十二烷氧基甲酰基吡啶-2-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.3)
用2，6-吡啶二甲酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，反应3小时，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度90％。LC-MS m/z 561[M+H]+(分子式C28H40N4O8，分子量560)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例4：
N4-(5-正十二烷氧基甲酰基吡啶-3-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.4)
用3，5-吡啶二甲酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，吡啶代替二氧六环，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度98％。LC-MS m/z 561[M+H]+(分子式C28H40N4O8，分子量560)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例5：
N4-(2-正十二烷氧基甲酰基吡啶-5-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.5)
用2，5-吡啶二甲酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度90％。LC-MS m/z 561[M+H]+(分子式C28H40N4O8，分子量560)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例6：
N4-(5-正十二烷氧基甲酰基吡啶-2-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.6)
用2，5-吡啶二甲酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度97％。LC-MS m/z 561[M+H]+(分子式C28H40N4O8，分子量560)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例7：
N4-(2-正十二烷氧基甲酰基吡啶-3-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.7)
用2，3-吡啶二甲酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度90％。LC-MS m/z 561[M+H]+(分子式C28H40N4O8，分子量560)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例8：
N4-(3-正十二烷氧基甲酰基吡啶-2-甲酰基)-阿糖胞甘(化合物NO.8)
用2，3-吡啶二甲酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度91％。LC-MS m/z 561[M+H]+(分子式C28H40N4O8，分子量560)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例9：
N4-(2-正十二烷氧基甲酰基吡啶-4-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.9)
用2，4-吡啶二甲酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度97％。LC-MS m/z 561[M+H]+(分子式C28H40N4O8，分子量560)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例10：
N4-(4-正十二烷氧基甲酰基吡啶-2-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.10)
用2，4-吡啶二甲酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度92％。LC-MS m/z 561[M+H]+(分子式C28H40N4O8，分子量560)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例11：
N4-(3-正十二烷氧基甲酰基吡啶-4-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.11)
用3，4-吡啶二甲酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度96％。LC-MS m/z 561[M+H]+(分子式C28H40N4O8，分子量560)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例12：
N4-(4-正十二烷氧基甲酰基吡啶-3-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.12)
用3，4-吡啶二甲酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度95％。LC-MS m/z 561[M+H]+(分子式C28H40N4O8，分子量560)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例13：
N4-(3-正十二烷氧基甲酰基吡嗪-2-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.13)
用吡嗪-2，3-二羧酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度99％。LC-MS m/z 562[M+H]+(分子式C27H39N5O8，分子量561)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例14：
N4-(3-正癸烷氧基甲酰基吡嗪-2-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.14)
用吡嗪-2，3-二羧酸代替实施例1中2，5-噻吩二甲酸，用正癸醇代替实施例1中的月桂醇，四氢呋喃代替实施例1中的二氧六环，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度100％。LC-MS m/z 534[M+H]+(分子式C25H35N5O8，分子量533)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例15：
N4-((2’-正十二烷氧基甲酰基)联苯-2-甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.15)
用2，2’-联苯二甲酸代替实施例1中吡嗪-2，3-二羧酸，其它和实施例1相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度92％。LC-MS m/z 636[M+H]+(分子式C35H45N3O8，分子量635)。
实施例16：
N4-(2-正十二烷氧基羰甲基苯甲酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.16)
将1.0g高酞酸酐(6.2mmol)，1.3g月桂醇(6.8mmol)和150mg 4-二甲氨基吡啶(0.2mmol)溶于THF(20mL)，回流反应6个小时，冷却到室温，定量得到2-正十二烷氧基羰甲基苯甲酸和2-正十二烷氧基甲酰基苯乙酸的混合物。在一个硅胶柱上纯化(展开剂∶正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到600mg 2-正十二烷氧基羰甲基苯甲酸和400mg 2-正十二烷氧基甲酰基苯乙酸。
将419mg阿糖胞苷(1.72mmol)，600mg 2-正十二烷氧基羰甲基苯甲酸(1.72mmol)，1.07g六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基磷(2.06mmol)和42mg 4-二甲氨基吡啶(0.34mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂后，其残余物在一个硅胶柱上纯化(展开剂∶二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到120mg N4-(2-正十二烷氧基羰甲基苯甲酰基)-阿糖胞苷。LC(UV254)纯度93％。LC-MS m/z 574[M+H]+(分子式C30H43N3O8，分子量573)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例17：
N4-(2-正十二烷氧基甲酰基苯乙酰基)-阿糖胞苷(化合物NO.17)
将279mg阿糖胞苷(1.15mmol)，400mg 2-正十二烷氧基羰甲基苯甲酸(1.15mmol)，718g六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基磷(1.38mmol)和24.4mg 4-二甲氨基吡啶(0.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下搅拌过夜。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂后，其残余物在一个硅胶柱上纯化(展开剂∶二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到60mg N4-(2-正十二烷氧基羰甲基苯甲酰基)-阿糖胞苷。LC(UV254)纯度93％。LC-MS m/z 574[M+H]+(分子式C30H43N3O8，分子量573)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例18：
N4-(3-正十二烷氧基甲酰基吡嗪-2-甲酰基)-O5’-(双十二烷氧基磷酸酯基)-阿糖胞苷(化合物NO.18)
将0.72g的POCl3(4.75mmol)，0.84g的二异丙基乙胺(6.48mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，冰浴下滴加1.21g化合物1(4.75mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，反应保持在0℃直至TLC检测原料化合物1消失，反应液加入二异丙基乙胺(10mL)，10.0g正十二醇(53.8mmol)，室温反应过夜。在减压下蒸发除去溶剂后，其残余物溶于水，调节PH＝7，用乙酸乙酯萃取三次，分离出的有机相用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发除去溶剂后，其残余物在一个硅胶柱上纯化(展开剂∶二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到51mg N4-(3-正十二烷氧基甲酰基吡嗪-2-甲酰基)-O5’-(双十二烷氧基磷酸酯基)-阿糖胞苷。LC(UV254)纯度96％。LC-MS m/z 1000.6[M+Na]+(分子式C51H88N5O11P，分子量978)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例19：
N4-(3-正十二烷氧基甲酰基吡嗪-2-甲酰基)-O5’-(双十烷氧基磷酸酯基)-阿糖胞苷(化合物NO.19)
用正癸醇代替实施例18中正十二醇，其它和实施例18相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度96％。LC-MS m/z 922.6[M+H]+(分子式C47H80N5O11P，分子量922)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例20：
N4-(6-正十二烷氧基甲酰基吡啶-2-甲酰基)-O5’-(双十二烷氧基磷酸酯基)-阿糖胞苷(化合物NO.20)
用化合物5代替实施例18中的化合物1，其它和实施例18相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度93％。LC-MS m/z 978[M+H]+(分子式C52H89N4O11P，分子量977)。化合物的结构式和表征数据见表1。
实施例21：
N4-((2’-甲氧基甲酰基)联苯-2-甲酰基)O5’-(双正辛烷氧基磷酸酯基)-阿糖胞苷(化合物NO.21)
用化合物15代替实施例18中的化合物1，用正辛醇代替实施例18中的月桂醇，其它和实施例18相同，得到标题化合物。LC(UV254)纯度92％。LC-MS m/z 787[M+H]+(分子式C40H56N3O11P，分子量786)。化合物的结构式和表征数据见表1。
表1化合物的结构式和表征数据
Figure G2009102566003D00121
Figure G2009102566003D00131
Figure G2009102566003D00141
Figure G2009102566003D00151
Figure G2009102566003D00161
Figure G2009102566003D00171
实施例22：药效试验
表2化合物对四种人体细胞株的药效IC50(uM)
  编号   HL-60   H460   HEPG2   HT29   编号   HL-60   H460   HEPG2   HT29
 NO.1   0.25   125   120   36.9  NO.12   0.31   a   0.015   a
 NO.2   0.25   62.5   62.5   26.8  NO.13   0.125   16   15.3   2.9
 NO.3   4.75   a   1.12   a  NO.14   0.093   11.4   5.4   3.3
 NO.4   0.078   16   30.4   11.4  NO.15   ＞5   a   0.006   a
 NO.5   0.08   13.3   55   6.5  NO.16   ＞5   a   2.4   a
 NO.6   0.25   43   43   14.2  NO.17   ＞5   a   2.36   a
 NO.7   0.25   16   16   5.4  NO.18   ＞5   ＞125   ＞125   ＞125
 NO.8   0.25   65   31.2   3.6  NO.19   0.25   ＞125   ＞125   ＞125
 NO.9   0.25   31.2   28.7   4  NO.20   ＞5   a   ＞125   a
 NO.11   3.52   a   0.95   a  NO.21   ＞5   a   75   a
 NO.11   0.25   ＞125   100   4  Cyt   0.056   16   38.8   ＞125
a：未测
Cyt为阿糖胞苷，作为对照
HL60为一种人体白血病癌细胞株
N460为一种人体肺癌细胞株
HT29为一种人体结肠癌细胞株
HEPG2为一种人体肝癌细胞株

Claims (9)

1.一种基于阿糖胞苷结构的前药，其结构通式如式(I)所示：
Figure F2009102566003C00011
式中：
A为芳香化合物基团、杂环化合物基团或取代的杂环化合物基团，所述芳香化合物选自苯环、萘环或联苯；所述的杂环化合物选自1-4个杂原子的5-6元环杂芳基；所述杂原子选自O、N或S；
a：为0-6的整数；
b：为0-6的整数；
B：为C6-C18的烃氧基，
R2：为H或具有如下式(II)结构的基团：
Figure F2009102566003C00013
式中：W1：为H或C3-C18的烃基；
W2：为H或C3-C18的烃基。
2.如权利要求1所述的基于阿糖胞苷结构的前药，其特征是：
所述的杂环化合物选自吡啶、吡嗪、噻吩或吡唑；所述烃氧基选自：C10H21O，C12H25O，C18H37O或C2H5OC12H25O。
3.如权利要求1所述的基于阿糖胞苷结构的前药，其特征是：A选自下列结构中的一种：
Figure F2009102566003C00014
Figure F2009102566003C00021
4.如权利要求1～3任一项所述的基于阿糖胞苷结构的前药，其特征是：
A选自：
Figure F2009102566003C00022
a＝0、1或2，b＝0或1；
B为烃氧基，所述烃氧基选自：C10H21O，C12H25O，C18H37O或C2H5OC12H25O。
5.如权利要求1所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，包括下列步骤：
1)将酸酐或酰氯与醇按照酸酐或酰氯∶醇＝1∶1～1∶1.5摩尔比的比例直接混合或溶于有机溶剂中，在室温至反应物熔融温度反应2～8小时，得到相应的取代的酸(即上式中的R1COOH)；
2)阿糖胞苷盐酸盐、步骤1)得到的取代的酸、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)按照1∶(1～2)∶(0.9～1.5)∶(1～3)摩尔比的比例溶于有机溶剂中，室温搅拌12～24小时；
3)将步骤2)的反应液倒入水中，萃取，分离出的有机相干燥、纯化后得到目的产物。
6.如权利要求5所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，其特征在于：还包括下列步骤：
4)将三氯氧磷与二异丙基乙胺按照三氯氧磷∶二异丙基乙胺＝1.1～1∶1.5摩尔比的比例溶于无水有机溶剂中，冰浴下加入1摩尔比的步骤3)所得到的目标化合物，0℃反应直至TLC检测步骤3)所得到的目标化合物消失，然后按照二异丙基乙胺∶三氯氧磷＝8～15∶1摩尔比的比例加入二异丙基乙胺，按照醇∶三氯氧磷＝8～15∶1摩尔比的比例加入醇，室温搅拌12～24小时；
5)将步骤4)的反应液倒入水中，调节PH＝7，萃取，分离出的有机相干燥、纯化后得到目的产物。
7.如权利要求5或6所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的酸酐选自：高酞酸酐、吡嗪二酸酐、吡啶二酸酐、噻吩二酸酐、呋喃二酸酐、吡咯二酸酐；
步骤1)所述的醇选自：甲醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇、正十一醇、月桂醇、正十四醇，正十六醇或正十八醇；
步骤1)、步骤2)和步骤4)所述的有机溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、环丁砜或吡啶。
8.如权利要求5或6所述的基于阿糖胞苷结构的前药的合成方法，其特征在于：步骤1)所述的酰氯是由二酸与SOCl2、PCl5、PCl3或POCl3反应得到；所述的二酸选自：吡嗪-2，3-二羧酸、2，5-吡啶二甲酸、2，3-吡啶二甲酸、2，2’-联苯二甲酸、2，6-吡啶二甲酸、2，5-噻吩二甲酸、3，4-吡啶二甲酸、3，5-吡啶二甲酸、2，4-吡啶二甲酸、3，5-吡唑二甲酸、2，3-噻吩二甲酸、3，4-噻吩二甲酸、2，4-噻吩二甲酸、3，4-吡唑二甲酸、2，3-吡咯二甲酸、2，4-吡咯二甲酸、2，5-吡咯二甲酸、2，3-呋喃二甲酸、2，4-呋喃二甲酸或2，5-呋喃二甲酸；
步骤1)的反应时间为3～4小时；
步骤2)中，阿糖胞苷盐酸盐、步骤1)得到的取代的酸、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基磷和4-二甲氨基吡啶按照1∶(1.1～1.3)∶(1.1～1.3)∶(1.1～1.3)的摩尔比反应。
9.如权利要求1所述的基于阿糖胞苷结构的前药的应用，其特征是用于制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌及肝癌的药物。
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