CN107890459A - 注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂，其由单磷酸阿糖腺苷药物溶液冻干而成，该单磷酸阿糖腺苷药物溶液的pH为7.0‑7.5，并且每2000mL该单磷酸阿糖腺苷药物溶液含有：单磷酸阿糖腺苷80‑120g，甘露醇12‑18g，叔丁醇4‑6g，右旋糖酐18‑22g，氯化钠2‑3g，精氨酸10‑15g，乙二胺四乙酸二钠4‑6g，pH调节剂适量，以及水余量。在本发的配方中加入了适当的辅料，能够提高采用本发明冻干产品的外观形状和疏松度，并且使产品的表面更加平整，同时药物性质也更加稳定，便于药物的保存和运输。而且制备工艺简单、技术要求不高、生产周期相对较短，所制得的产品质量稳定可控，有利于长期贮存。

Description

注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
单磷酸阿糖腺苷(Vidarabine Monophosphate，Ara-AMP)是阿糖腺苷的单磷酸化合物，是通过人工合成的嘌呤核苷化合物。单磷酸阿糖腺苷能够抑制病毒DNA的合成，具体而言，单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)、阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由阿糖阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，阿糖腺苷(Ara-ATP)三磷酸与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性和病毒DNA的合成。同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性，而抑制病毒DNA的合成，它还能够抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使阿糖腺苷渗入病毒的DNA中，并连接在DNA链3’-OH位置的末端，从而抑制了病毒DNA的继续合成。所以单磷酸阿糖腺苷既是病毒DNA聚合酶活性的抑制剂，又是病毒DNA合成的终止剂，能够双重抑制病毒的复制，有效达到抗病毒的作用。
目前，临床使用的单磷酸阿糖腺苷剂型大都为注射剂型，其中，由于水针剂具有其效快，易于制备的特点，因此被广泛采用，如中国专利CN200410021225.1，即公开了一种单磷酸阿糖腺苷剂及其制备方法，然而相比于水针剂，冻干粉针剂不仅具有良好的疗效，而且在运输，储藏等方面更具有优势，而且现有技术虽有一些对于单磷酸阿糖腺苷冻干工艺和配方的研究，但现有技术中的冻干粉针剂的配方和制备方法普遍存在生产周期长，产量低、操作工艺复杂、技术含量要求高等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术中存在的不足，提供一种产品质量稳定可控并且操作工艺简单的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法。
本发明的第一个方面是提供一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂，其由单磷酸阿糖腺苷药物溶液冻干而成，该单磷酸阿糖腺苷药物溶液的pH为7.0-7.5，并且每2000mL该单磷酸阿糖腺苷药物溶液含有：
优选地，每2000mL该单磷酸阿糖腺苷药物溶液含有：
其中，所述pH调节剂为药学上可接受的pH调节剂即可，本发明不对此进行限定，例如，可以为氢氧化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。
本发明的第二个方面是提供一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
①按照本发明第一个方面中的配方称量好所需组分，在C级洁净度条件下溶解并搅拌均匀；
其中，其中，C级洁净度条件标准参考《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中的洁净度级别标准，其中对悬浮粒子和微生物的要求主要有：
悬浮粒子最大允许数/立方米：静态352000/2900，动态352000/29000
微生物最大允许数：浮游菌100cfu/立方米，沉降菌50cfu/4h，接触(Φ55mm)25cfu/碟。
②调pH值范围为7.0-7.5，定容；
③除菌过滤2-3次，收集滤液；
④灌装，冻干。
优选地，所述冻干过程为：将灌装合格品置于冷冻干箱内，-34℃预冻2小时，将箱内抽真空至15Pa，以2℃/小时升温进行升华至产品温度达到2℃以上，再设定隔板温度为35℃，进行解吸干燥，待产品温度达30℃，平衡3小时，结束冻干。
优选地，所述除菌过滤为先后经过一次0.45μm过滤和两次0.22μm除菌过滤。
本发明的有效效果是：
1、本发明配方中的甘露醇是一种支架剂，为冻干组分提供支撑结构，提高药品的稳定性。
2、本发明配方中加入叔丁醇，有增溶作用；加快药物的升华速度，缩短冻干时间。
3、本发明配方中的右旋糖酐，作为支架剂，使产品成型性好，外观细腻。
4、本发明配方中的氯化钠作为等渗调节剂，增强药物稳定性。
5、本发明配方中的精氨酸，起膨松骨架作用和助溶作用，使冻干后易于溶解形成澄明的溶液。
在本发明的配方中，加入了适量的辅料甘露醇、叔丁醇、右旋糖酐、氯化钠、精氨酸、乙二胺四乙酸二钠等，能够提高采用本发明冻干产品的外观形状和疏松度，并且使产品表面更加平整，溶解时间大大缩短。同时药物性质也更加稳定，便于药物的保藏和运输。而且制备工艺简单、技术要求不高、生产周期相对较短，所制得的产品质量稳定、可控，有利于长期贮存。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。
实施例1
1、处方
2、生产工艺
2.1管制抗生素玻璃瓶的清洗、灭菌
管制抗生素玻璃瓶经外包装拆除,传入洗烘瓶间，经洗瓶机清洗、压缩空气吹干，于350℃热风隧道烘箱干燥灭菌5分钟，冷却。
2.2丁基橡胶的清洗、灭菌
丁基橡胶塞经外包装拆除，传入洗胶塞间,经洗胶塞机清洗，于121℃干热灭菌120分钟，冷却备用。
2.3铝塑组合盖的灭菌
铝塑盖经外包装拆除，传入铝盖灭菌间，于干燥箱中110℃干热灭菌120分钟，冷却，备用。
2.4配液
原料、辅料经外包装拆除、表面消毒，传入C级洁净区。按处方量称取单磷酸阿糖腺苷、甘露醇、叔丁醇、右旋糖酐、氯化钠加入配置全量90％的注射用水中，搅拌下加入pH调节剂调节至PH7.0～7.5使主药溶解，加注射用水至全量，加入0.1％(w/v)活性炭，室温下搅拌吸附20分钟，以钛棒过滤除炭，先后以0.45μm微孔滤膜和0.22um微孔滤膜过滤除菌，滤液备用。
其中，C级洁净区标准参考《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中的C级洁净度级别标准，其中对悬浮粒子和微生物的要求主要有：
悬浮粒子最大允许数/立方米：静态352000/2900，动态352000/29000
微生物最大允许数：浮游菌100cfu/立方米，沉降菌50cfu/4h，接触(Φ55mm)25cfu/碟。
2.5灌装
滤液检测合格，罐装于10ml管制抗生素玻璃瓶中，压半塞。
2.6冷冻干燥
将灌装合格品置于冷冻干箱内，-34℃预冻2小时，将箱内抽真空至15Pa，以2℃/小时升温进行升华至产品温度达到2℃以上，再设定隔板温度为35℃，进行解吸干燥，待产品温度达30℃，平衡3小时，压全塞。
2.7将冻干品扎盖、灯检、贴签、包装，产品检测合格，成品入库。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于处方不同，本实施例的处方如下：
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于处方不同，本实施例的处方如下：
稳定性考察
将本发明实施例1所制得的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针与其它常规方法(zl200910042356)制备的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针进行稳定性对比试验，以性状色泽、含量为考察指标，在25℃±2℃/60％RH±5％RH条件下，进行为期12个月的观察和测定，结果见表1。取实施例2和3制得的单磷酸阿糖腺苷冻干粉进行相同试验，结果与实施例1大致相同。
表1
由上表可知，本发明的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针具有良好的稳定性。
取实施例1-3所制得的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针与其它常规方法(zl200910042356实施例1)制备的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针，在相同的条件(1mg)下加入注射用水(10mg)，所需溶解时间分别为：0.38s、0.41s、0.40s和0.97s。
取本发明实施例1所制得的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针与其它常规方法(zl200910042356实施例1)制备的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针，在高温40℃、相对湿度75±5％条件下6个月，进行加速试验考察；检测含量指标的变化，结果见表2。取实施例2和3制得的单磷酸阿糖腺苷冻干粉进行相同试验，结果与实施例1大致相同。
表2
由上表可知，本发明的单磷酸阿糖腺苷冻干粉针具有良好的稳定性。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (5)

1.一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂，其特征在于，其由单磷酸阿糖腺苷药物溶液冻干而成，该单磷酸阿糖腺苷药物溶液的pH为7.0-7.5，并且每2000mL该单磷酸阿糖腺苷药物溶液含有：
2.根据权利要求1所述的注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂，其特征在于，每2000mL该单磷酸阿糖腺苷药物溶液含有：
3.一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
①按照权利要求1或2中配方称量好所需组分，在C级洁净度条件下溶解并搅拌均匀；
②调pH值范围为7.0-7.5，定容；
③除菌过滤2-3次，收集滤液；
④灌装，冻干。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述冻干过程为：将灌装合格品置于冷冻干箱内，-34℃预冻2小时，将箱内抽真空至15Pa，以2℃/小时升温进行升华至产品温度达到2℃以上，再设定隔板温度为35℃，进行解吸干燥，待产品温度达30℃，平衡3小时，结束冻干。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述除菌过滤为先后经过一次0.45μm过滤和两次0.22μm除菌过滤。
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