CN107137359A - 一种注射用阿扎胞苷及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于西药制剂技术领域，具体提供了一种注射用阿扎胞苷冻干粉针剂及其制备方法。本发明主要通过控制单位灌装体积和优化冻干工艺制备得到粒径更小的冻干粉末，该冻干粉末供肌注用制得的混悬液粒径最小，沉降速率比最大，稳定性好，易于吸收，患者顺应性好；该冻干粉末供静注用复溶时间最短，可见异物符合要求，杂质更少，稳定性更高。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法。
背景技术
骨髓增生异常综合症(MDS)是一组以造血干细胞克隆性异常为特征的疾病，会导致造血功能衰竭，并有进展为急性髓细胞白血病(AML)的高危险性。该病分为5种类型，即难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性贫血、难治性贫血伴原始细胞增多(REAB)、难治性贫血伴原始细胞增多-转变型(RAEB-T)及慢性粒-单核细胞白血(CMML)。
阿扎胞苷(Azacitidine)为DNA甲基转移酶抑制剂，可引起DNA低甲基化，并具有直接细胞毒作用，由美国Pharmion制药公司研发开发。2004年5月美国FDA批准该药物Vidaza上市，用于对骨髓增生异常综合症的所有亚型的治疗。
阿扎胞苷通过和胞苷相同的核酸运输系统快速进入细胞内以后，经过和胞苷相同的3阶段的细胞内磷酸化过程，形成阿扎胞苷三磷酸(Aza-CTP)进入RNA。另一方面，阿扎胞苷通过核苷酸还原酶经向脱氧体转换的转换反应，形成阿扎脱氧胞苷三磷酸Aza-dCTP进入DNA。一旦阿扎胞苷被纳入新合成的DNA，与DNA甲基转移酶不可逆性结合成复合体，表现出非竞争性抑制酶作用，直到游离DNA甲基转移酶耗尽。通过抑制没有吸纳阿扎胞苷的DNA链的甲基化来表现出细胞分化的诱导作用以及增殖抑制作用。MDS，与肿瘤抑制基因CDKN2B和SOCS-1的启动子区域的高度甲基化有关。而给药阿扎胞苷后，MDS患者的骨髓细胞DNA甲基化明显减少。
注射用阿扎胞苷冻干粉针有两种给药途径，静脉注射给药和肌肉注射给药。阿扎胞苷在水中极易水解，静注给药时缩短复溶时间显得尤为重要；注射用阿扎胞苷做成混悬液可供肌注给药，因此控制混悬液的粒径和沉降体积比非常的必要。因此制备一种阿扎胞苷的冻干粉针，静注复溶时间最短，肌注混悬液粒度最小、沉降体积比最大，临床使用时药物吸收好，患者顺应性好，临床用药更安全。
专利CN103251564A和专利CN105769775A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，通过控制配药温度和调节溶液的pH值，每支分别按25ml和23ml灌装，冻干工艺不好，最终制得的冻干粉末粒径不好，作为肌注使用时混悬液的粒度和沉降体积比不好。
专利CN104739778A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，通过加入磷酸缓冲盐调节pH值，每支按10ml灌装，虽然缩短冻干周期节约成本，未考虑到作为静注给药时复溶时间和肌注给药时混悬液的粒度对药物吸收和患者使用顺应性的影响。
上述专利方法制得阿扎胞苷冻干粉针，静注给药时复溶时间较长，影响产品质量，肌注给药时混悬液粒度较大沉降体积比较小，不利于患者对药物的吸收，药物在溶剂里面分散不均匀，易导致患者肌肉局部肿痛，使用顺应性差。因此有必要提供一种制备工艺，制得冻干粉质量稳定、使用简单、安全性和顺应性更好。
发明内容
鉴于以上现有技术的弊端和本品的研发难点，本发明的目的是提供一种稳定的注射用阿扎胞苷制剂及其制备工艺。本发明具体技术方案如下：
一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，由以下方法制备：处方量阿扎胞苷和甘露醇混合后加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，过滤、灌装后冷冻干燥即得。
所述阿扎胞苷水溶液灌装体积为10ml～25ml。
所述阿扎胞苷水溶液灌装体积为20ml。
所述冷冻干燥过程为：
a.预冻：板层温度降至-40±5℃后放入样品，保温2.5h；
b.升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保温5小时；搁板温度再以10℃/h升温至-5℃，保温8小时；
c.解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度以20℃/h升温至20℃，保温8小时；搁板温度再以20℃/h升温至45℃，保温10小时；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
所述的注射用阿扎胞苷冻干粉针每支含有阿扎胞苷100mg和甘露醇100mg。
所述甘露醇还可以是右旋糖酐。
本发明的技术优势在于：
1)控制单位产品的灌装体积(20ml)，制得冻干粉针作为静注使用时复溶时间更短，更能保证产品的质量；作为肌注使用时，能提高患者使用顺应性；
2)通过冻干工艺的优化，制得冻干粉粉末粒径最小，肌注使用时混悬液的粒径最小，溶液沉降体积比最大，药物在溶剂中分散更均匀，更易于患者对药物的吸收，临床使用时更方便，患者接受度更高。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至5L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液按10ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保温5小时；搁板温度再以10℃/h升温至-5℃，保温8小时；搁板温度以20℃/h升温至20℃，保温8小时；搁板温度再以20℃/h升温至45℃，保温10小时；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例2
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至7.5L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液按15ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保温5小时；搁板温度再以10℃/h升温至-5℃，保温8小时；搁板温度以20℃/h升温至20℃，保温8小时；搁板温度再以20℃/h升温至45℃，保温10小时；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例3
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至10L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液按20ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保温5小时；搁板温度再以10℃/h升温至-5℃，保温8小时；搁板温度以20℃/h升温至20℃，保温8小时；搁板温度再以20℃/h升温至45℃，保温10小时；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例4
1)处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至12.5L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液按25ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保温5小时；搁板温度再以10℃/h升温至-5℃，保温8小时；搁板温度以20℃/h升温至20℃，保温8小时；搁板温度再以20℃/h升温至45℃，保温10小时；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
实施例5
1)处方
阿扎胞苷 50g
右旋糖酐 50g
注射用水 至10L
2)注射用阿扎胞苷冻干粉针的制备：
准确称取处方量的90％的注射用水；称取处方量的阿扎胞苷和甘露醇，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。取样，检测中间产品含量；根据中间体检测结果将药液按20ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；冻干机提前降温至-40℃，将灌好样品送入冻干箱内，保持2.5h；冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保温5小时；搁板温度再以10℃/h升温至-5℃，保温8小时；搁板温度以20℃/h升温至20℃，保温8小时；搁板温度再以20℃/h升温至45℃，保温10小时；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱，轧盖包装即得。
对比实施例1
处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至12.5L
制备方法：
⑴量取80％注射用水，加入甘露醇，搅拌至完全溶解；
⑵入活性炭，80℃水浴保温20分钟，过滤除碳；
⑶用注射用水补足全量，降温至-1～-3℃，调节pH7.5；
⑷加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，严格控制温度在-1～-3℃；
⑸灌装，25ml/瓶；
⑹开启冻干机，-50℃预冻3h后，开启真空泵，搁板温度以10℃/h升温至-20℃，保持20h；以10℃/h升温至-10℃，保持15h；以10℃/h升温至0℃，保持15h；以10℃/h升温至20℃，保持15h；以10℃/h升温至35℃，保持4h；
⑺真空压塞、压盖、包装。
对比实施例2
处方
阿扎胞苷 50g
甘露醇 50g
注射用水 至11.3L
制备方法：
量取80％注射用水，温度控制在2℃；加入甘露醇，搅拌至完全溶解，温度控制在2℃；加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，温度控制在2℃；过滤后按23ml/瓶进行分装，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱中，预冻-35℃，保温2h；搁板温度以15℃/h升温至-10℃，保温15h；以20℃/h升温至30℃，保温18h；充氮后轧盖，压塞，包装即得。
对比实施例3
处方
制备方法
称取处方量的阿扎胞苷、甘露醇和磷酸缓冲盐，缓慢加入注射用水中，搅拌溶解。称取0.5g活性炭，加入到上述溶液中，搅拌15分钟。脱炭后，用0.22μm滤器除菌过滤，取样，测定中间体含量。根据中间体检测结果将药液按10ml/瓶灌装于西林瓶中，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱内，预冻至-40℃，保持4h；搁板温度以10℃/h升温至-20℃，保持2h；以5℃/h升温至-10℃，保持20h；以5℃/h升温，升温至30℃时保温8h，压塞出箱，轧盖包装即得。
验证实施例
将实施例和对比实施例制备得到的样品置于40℃下进行加速考察，结果见下表：
本发明专利通过控制单位产品的灌装量和冻干工艺的优化，制备得到的冻干粉，粉末粒径最小，复溶时间最短，保证产品临床使用更方便、更安全；作为肌注给药时，混悬液的粒径最小，沉降体积比最大，药物分布更均匀，患者对要的吸收更快，患者使用顺应性更高。
Claims (6)
1.一种注射用阿扎胞苷冻干粉针，其特征在于，由以下方法制备：处方量阿扎胞苷和甘露醇混合后加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，过滤、分装后冷冻干燥即得。
2.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷冻干粉针，其特征在于，每支冻干粉针灌装体积范围为10ml～25ml，主要成分包含阿扎胞苷100mg和适量甘露醇。
3.根据权利要求2所述的注射用阿扎胞苷冻干粉针，其特征在于，灌装体积为20ml。
4.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷冻干粉针，其特征在于，冻干过程为：
a.预冻：板层温度降至-40±5℃后放入样品，保温2.5h；
b.升华干燥：冻干机内抽真空并维持0.15±0.02mbar，搁板温度以10℃/h升温至-10℃，保温5小时；搁板温度再以10℃/h升温至-5℃，保温8小时；
c.解析干燥：冻干机内抽真空并维持0.10±0.02mbar，搁板温度以20℃/h升温至20℃，保温8小时；搁板温度再以20℃/h升温至45℃，保温10小时；再极限真空2小时，进行压力升实验，实验应满足＜0.1pa/min，最后用氮气恢复常压，压塞，出箱。
5.根据权利要求1或2或3所述的注射用阿扎胞苷冻干粉针，其特征在于，每支含有阿扎胞苷100mg和甘露醇100mg。
6.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷冻干粉针，其特征在于，所述甘露醇还可以是右旋糖酐。
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