CN108451901B - 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 - Google Patents
一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108451901B CN108451901B CN201810675090.2A CN201810675090A CN108451901B CN 108451901 B CN108451901 B CN 108451901B CN 201810675090 A CN201810675090 A CN 201810675090A CN 108451901 B CN108451901 B CN 108451901B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- azacitidine
- preparation
- stirring
- liquid medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 87
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 44
- 229940090044 injection Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 26
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 22
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229940039849 azacitidine injection Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 57
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003708 ampul Substances 0.000 abstract description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 4
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- RDZJLHBGYNBCPE-NTSWFWBYSA-N 4-amino-1-[(4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-1,2-oxazolidin-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1N1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 RDZJLHBGYNBCPE-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000681 Certain safety factor Toxicity 0.000 description 1
- 102000009512 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Human genes 0.000 description 1
- 108010009356 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Proteins 0.000 description 1
- 229940126190 DNA methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 206010038270 Refractory anaemia with an excess of blasts Diseases 0.000 description 1
- 208000033501 Refractory anemia with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 208000032411 Refractory with Excess of Blasts Anemia Diseases 0.000 description 1
- 108700027336 Suppressor of Cytokine Signaling 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024779 Suppressor of cytokine signaling 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006607 hypermethylation Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000016586 myelodysplastic syndrome with excess blasts Diseases 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009377 nuclear transmutation Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 208000031162 sideroblastic anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Abstract
本发明属于医药技术领域，提供了一种阿扎胞苷注射液及制备方法。该注射液由阿扎胞苷、甘油、泊洛沙姆188、焦亚硫酸钠、pH调节剂和注射用水组成。制备方法为将焦亚硫酸钠和阿扎胞苷加入注射用水中，搅拌均匀后用调节至5.6‑6.7，然后再加入甘油和泊洛沙姆188，补加注射用水至配制总量，搅拌混合均匀调节pH值至5.5‑6.5，搅拌，过滤，灌装，熔封，灯检，包装即得。本发明通过采用安瓿瓶灌装，避免了阿扎胞苷注射液由于高温出现浑浊的风险，优选助流剂和抗氧化剂提高产品的溶解度，本发明制剂质量稳定，工艺简单，在注射液制剂的长期存放过程后，检测各项指标均未发生明显变化，提高了药物制剂临床使用的安全性。
Description
本申请为分案申请，原案专利号为：201810058694.2，申请日为2018年1月22日，发明名称为：一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法。
技术领域
本发明涉及药物合成工艺领域，具体涉及一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法。
背景技术
骨髓增生异常综合症(MDS)是一组以造血干细胞克隆性异常为特征的疾病，会导致造血功能衰竭，并有进展为急性髓细胞白血病(AML)的高危险性。该病分为5种类型，即难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性贫血、难治性贫血伴原始细胞增多(REAB)、难治性贫血伴原始细胞增多-转变型(RAEB-T)及慢性粒-单核细胞白血(CMML)。
阿扎胞苷(Azacitidine)，化学名称为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，是美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市，商品名维达扎(Vidaza)。其作用机制是阿扎胞苷经磷酸化后结合到DNA分子上，DNA甲基转移酶与阿扎胞苷发生甲基化反应，形成共价结合产物，DNA甲基转移酶的活性被抑制并发生降解，引起肿瘤组织中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。临床主要用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)急性非淋巴细胞性白血病，也可用于治疗乳腺癌、黑色素瘤和肠癌等。
阿扎胞苷通过和胞苷相同的核酸运输系统快速进入细胞内以后，经过和胞苷相同的3阶段的细胞内磷酸化过程，形成阿扎胞苷三磷酸(Aza-CTP)进入RNA。另一方面，阿扎胞苷通过核苷酸还原酶经向脱氧体转换的转换反应，形成阿扎脱氧胞苷三磷酸Aza-dCTP进入DNA。一旦阿扎胞苷被纳入新合成的DNA，与DNA甲基转移酶不可逆性结合成复合体，表现出非竞争性抑制酶作用，直到游离DNA甲基转移酶耗尽。通过抑制没有吸纳阿扎胞苷的DNA链的甲基化来表现出细胞分化的诱导作用以及增殖抑制作用。MDS，与肿瘤抑制基因CDKN2B和SOCS-1的启动子区域的高度甲基化有关。而给药阿扎胞苷后，MDS患者的骨髓细胞DNA甲基化明显减少。
阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，微溶于水，在水中易发生聚集，溶解性很差，且溶解后极易水解，使得冻干制剂有关物质很难控制，储存期间产品稳定性差，因而对于临床用药安全和有效性造成了潜在的影响。
专利CN103251564A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，主要通过调节溶液的pH值，降低冻干后产品的有关物质。但该发明需要进行80℃水浴保温20分钟后去除活性炭，高温使阿扎胞苷降解加速，时间越长有关物质增长越多，同时也忽略了通过减少溶解时间来减少有关物质。
专利CN101632643A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，使用维生素C来增加阿扎胞苷在水溶液中的稳定性。注射用阿扎胞苷主要有关物质来自水解产物，维生素C作为还原保护剂，无法抑制本品在水中分解，新组分的引入可能带来不必要的安全问题。
上述专利CN103251564A和CN101632643A其主药浓度分别为4mg/ml和3.3mg/ml，相当于每瓶装量为25ml和30ml，造成冻干困难，周期加长，生产成本提高，间接降低了本品的稳定性。因此有必要提供一种工艺简单，质量稳定的注射用阿扎胞苷制剂。
专利CN201310727931.7公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，处方量阿扎胞苷和甘露醇混合后加入到注射用水中，搅拌至完全溶解，过滤、分装后冷冻干燥，冻干过程温度难以控制，温度的控制导致杂质的增加，给临床用药带来一定的安全因素。
发明人在试验中发现，阿扎胞苷注射液在20℃影响因素条件下，外观性状会从无色澄明液体转变成呈现乳白色具有絮状物存在的液体，再者阿扎胞苷注射液采用预灌封注射器灌装，但是采用预灌封注射器包材成本高，生产周期长，对设备的灌装和加塞要求高，同时药液长期与胶塞接触，大大增加了产品的风险，本发明注射液采用安瓿瓶灌装，但是安瓿瓶在高温熔封的过程也会导致阿扎胞苷注射液外观性状从无色澄明液体转变成呈现乳白色具有絮状物存在的液体，发明者经过大量实验发现，目前的技术都不能解决这一问题。
发明内容
针对以上不足，本发明提供了一种阿扎胞苷注射液及其制备方法，本发明注射液采用安瓿瓶灌装，发明者通过对处方的调整，克服了安瓿瓶在灌装过程由于高温熔封造成注射液外观性状改变的问题，避免了阿扎胞苷注射液由于高温出现浑浊的风险。
本发明提供了一种阿扎胞苷注射液及其制备方法，一种阿扎胞苷注射液，由阿扎胞苷、甘油、泊洛沙姆188、焦亚硫酸钠、PH调节剂和注射用水组成。
具体而言，本发明的过程是这样的。
阿扎胞苷的水溶性较差，不易溶于水等无机溶剂，发明人在研发过程中加入各种助流剂，效果改善均不大，意外的发现，当发明人加入泊洛沙姆188，水溶性显著提高效果改善最为明显。进一步地，本发明又加入了焦亚硫酸钠，制备所得的注射液经检测，各项指标均符合规定。
所述的阿扎胞苷注射液，以重量比计算，阿扎胞苷：泊洛沙姆188的用量为1：0.5-2.5。优选为1：1.5。
所述的阿扎胞苷注射液，焦亚硫酸钠的浓度范围为0.5mg/ml～1.0mg/ml，优选为0.75mg/ml。
所述的阿扎胞苷注射液，pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、磷酸二氢钾、乳酸或枸橼酸中的一种或几种，优选为磷酸二氢钾。
所述的阿扎胞苷注射液，pH值为5.5-6.5，优选为6.0。
所述的阿扎胞苷注射液，制备方法由以下步骤组成：
称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入60％～80％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.6-6.7，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.5-6.5，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。
进一步地，所述的阿扎胞苷注射液，制备方法由以下步骤组成：
称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.6-6.7，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。
本发明提供的一种阿扎胞苷注射液与现有技术相比具有以下优点：
本发明制剂采用中性硼硅玻璃安瓿灌装，可以有效避免阿扎胞苷注射液在高温情况下造成外观性状改变的风险，同时本发明制剂采用中性硼硅玻璃安瓿灌装，可以大量的节省包材成本。
本发明优选了助流剂和抗氧化剂提高产品的溶解度，本发明制剂质量稳定，工艺简单，在注射液制剂的长期存放过程中，其各项指标均未发生明显变化，提高了制剂临床使用的安全性。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1：
处方
制备工艺:
称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。
实施例2：
处方
制备工艺:
称取处方量、焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入60％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.6，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.5，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。
实施例3：
处方
制备工艺:
称取处方量、焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入80％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.7，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.5，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。
实施例4：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例5：
处方
制备工艺:同实施例1
对比实施例1：
处方
制备工艺:
称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。
对比实施例2：
处方
制备工艺:
称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。
对比实施例3：
处方
制备工艺:
称取处方量和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。
对比实施例4：
处方
制备工艺：
称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油和聚山梨酯80，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。
对比实施例5：
处方
制备工艺：
称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.2，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为5.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。
对比实施例6：
处方
制备工艺：
称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得。
对比实施例7：
处方
制备工艺：
称取处方量泊洛沙姆188、焦亚硫酸钠、甘油和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，补加注射用水至配制总量，搅拌，过滤，灌装于预灌封注射器中。
验证实施例
1.样品检测
将本发明实施例1～5与对比实施例1～6所得成品制剂在澄明度检测仪下检测其外观性状，其考察结果见下表1
表1实施例1～5与对比实施例1～6外观性状考察结果
2.影响因素试验
将本发明实施例1～5、对比实施例1-7所得成品制剂放在60℃的恒温恒湿箱中进行影响因素试验，考察其外观性状、pH值，含量和有关物质的变化情况，其考察结果见下表2。
综上所述：由以上实验考察结果可知，本发明实施例1-5各项指标均未发生明显变化，但是对比实施例1-7(除对比实施例4)经过高温熔封后外观性状出现乳白色絮状浑浊，在经过60℃影响因素试验中本发明实施例1-5各项指标均未发生明显变化。
Claims (2)
1.一种阿扎胞苷注射液的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入60％～80％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用磷酸二氢钾调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH控制为5.6-6.7，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用磷酸二氢钾调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH控制为5.5-6.5，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得；
所述阿扎胞苷注射液，由阿扎胞苷、甘油、泊洛沙姆188、焦亚硫酸钠、磷酸二氢钾和注射用水组成，以重量比计算，泊洛沙姆188∶阿扎胞苷的用量为0.5-2.5∶1；所述焦亚硫酸钠的浓度范围为0.5mg/ml～1.0mg/ml。
2.根据权利要求1所述的阿扎胞苷注射液的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：称取处方量焦亚硫酸钠和阿扎胞苷，加入70％配制体积的注射用水中，搅拌混合均匀，用磷酸二氢钾调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.2，加入处方量的甘油和泊洛沙姆188，搅拌混合均匀，补加注射用水至配制总量，用磷酸二氢钾调节药液pH，待主药全部溶解后，药液pH值控制为6.0，搅拌，过滤，灌装，熔封、灯检，包装即得；
所述阿扎胞苷注射液，由阿扎胞苷、甘油、泊洛沙姆188、焦亚硫酸钠、磷酸二氢钾和注射用水组成，以重量比计算，泊洛沙姆188∶阿扎胞苷的用量为1.5∶1；所述焦亚硫酸钠的浓度范围为0.75mg/ml。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810675090.2A CN108451901B (zh) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810058694.2A CN107961216B (zh) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 |
| CN201810675090.2A CN108451901B (zh) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810058694.2A Division CN107961216B (zh) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108451901A CN108451901A (zh) | 2018-08-28 |
| CN108451901B true CN108451901B (zh) | 2020-07-17 |
Family
ID=61993519
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810675090.2A Active CN108451901B (zh) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 |
| CN201810058694.2A Active CN107961216B (zh) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810058694.2A Active CN107961216B (zh) | 2018-01-22 | 2018-01-22 | 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN108451901B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108451901B (zh) * | 2018-01-22 | 2020-07-17 | 青岛市中心医院 | 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 |
| CN109224079B (zh) * | 2018-11-26 | 2020-08-04 | 中国药科大学 | Dna甲基转移酶抑制剂与抗cd47抗体联合用于制备抗肿瘤药物的医药用途 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101632643A (zh) * | 2009-08-18 | 2010-01-27 | 杭州咸达医药科技有限公司 | 阿扎胞苷冻干粉针制剂及其制备方法 |
| CN102319222A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-01-18 | 齐鲁制药(海南)有限公司 | 一种地西他滨冻干制剂及其制备方法 |
| CN103251564A (zh) * | 2013-03-18 | 2013-08-21 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种注射用阿扎胞苷及其制备方法 |
| CN104706650A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-06-17 | 齐鲁制药(海南)有限公司 | 一种阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法 |
| CN107137359A (zh) * | 2017-04-14 | 2017-09-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种注射用阿扎胞苷及其制备方法 |
| CN107961216B (zh) * | 2018-01-22 | 2018-11-27 | 冯淑玲 | 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684630A (en) * | 1983-08-24 | 1987-08-04 | Repta Arnold J | Method of parenterally delivering drugs and related compositions |
| US20110042247A1 (en) * | 2009-06-25 | 2011-02-24 | Chandrasekhar Kocherlakota | Formulations of azacitidine and its derivatives |
| WO2011014541A1 (en) * | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations of azacitidine |
| US20160095925A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-07 | Cadila Healthcare Limited | Stable formulation of azacitidine or salts thereof and their process for preparation |
| CN105769775A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-07-20 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种注射用阿扎胞苷的制备方法 |
-
2018
- 2018-01-22 CN CN201810675090.2A patent/CN108451901B/zh active Active
- 2018-01-22 CN CN201810058694.2A patent/CN107961216B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101632643A (zh) * | 2009-08-18 | 2010-01-27 | 杭州咸达医药科技有限公司 | 阿扎胞苷冻干粉针制剂及其制备方法 |
| CN102319222A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-01-18 | 齐鲁制药(海南)有限公司 | 一种地西他滨冻干制剂及其制备方法 |
| CN103251564A (zh) * | 2013-03-18 | 2013-08-21 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种注射用阿扎胞苷及其制备方法 |
| CN104706650A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-06-17 | 齐鲁制药(海南)有限公司 | 一种阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法 |
| CN107137359A (zh) * | 2017-04-14 | 2017-09-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种注射用阿扎胞苷及其制备方法 |
| CN107961216B (zh) * | 2018-01-22 | 2018-11-27 | 冯淑玲 | 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "Keeping sterile water for injection cold enough for reconstitution of azacitidine in isolators";Savry,Amandine;《AMERICAN JOURNAL OF HEALTH-SYSTEM PHARMACY》;20140201;第71卷(第3期);第180-181页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107961216A (zh) | 2018-04-27 |
| CN107961216B (zh) | 2018-11-27 |
| CN108451901A (zh) | 2018-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100365171B1 (ko) | 약학적으로안정한옥살리플라티늄제제 | |
| CN108451901B (zh) | 一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法 | |
| CN102238953B (zh) | 用于治疗骨关节病的可注射的聚脱氧核糖核苷酸组合物 | |
| Zhang et al. | Novel glucosamine-loaded thermosensitive hydrogels based on poloxamers for osteoarthritis therapy by intra-articular injection | |
| Xu et al. | Impaired translocation of GLUT4 results in insulin resistance of atrophic soleus muscle | |
| CN105769775A (zh) | 一种注射用阿扎胞苷的制备方法 | |
| CN105434373A (zh) | 一种注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 | |
| WO2016100603A1 (en) | Enzymatic activity assays for i2s | |
| CN114129523A (zh) | 一种注射用阿扎胞苷冻干制剂 | |
| TW201521748A (zh) | 萃取物及含有該萃取物的製劑 | |
| US9669048B2 (en) | Stable pharmaceutical composition of 5-aza-2′-deoxycitidine | |
| CN106214632A (zh) | 一种对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠注射液及其制备方法 | |
| CN105687132B (zh) | 一种坦西莫司注射用浓溶液及其制备方法 | |
| CN105476954B (zh) | 一种盐酸洛美沙星注射剂及制备方法 | |
| CN112656939A (zh) | 一种针对血管内皮生长因子的人源化抗体的药物组合物 | |
| CN107789324A (zh) | 一种注射用德拉沙星葡甲胺及其制备方法 | |
| CN106389359A (zh) | 供注射用的贝利司他药物组合物及其制备方法 | |
| Shao et al. | MAPK-ERK-CREB signaling pathway upregulates Nav1. 6 in oxaliplatin-induced neuropathic pain in the rat | |
| Nishihara et al. | Radioiodination studies of the envelopes from Xenopus laevis eggs | |
| CN108721222B (zh) | 一种注射用阿扎胞苷冻干粉 | |
| CN100528174C (zh) | 一种三磷酸胞苷二钠与精氨酸组合物及其制备方法 | |
| CN102178646B (zh) | 一种稳定的替加氟注射液及其制备方法 | |
| CN103040765A (zh) | 含三磷酸腺苷二钠的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103989629A (zh) | 一种稳定的替加氟注射液的制备方法 | |
| CN107823130A (zh) | 一种汉防己碱注射制剂药物组合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhao Wenwen Inventor after: Feng Qingqing Inventor after: Sun Wenju Inventor after: Hu Zeqi Inventor before: Hu Zeqi |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20200628 Address after: Qingdao City, Shandong province 266042 four Road No. 127 Applicant after: QINGDAO CENTRAL Hospital Address before: 315040 Jiangnan Road No. 586, Ningbo High-tech Zone, Zhejiang Province Applicant before: NINGBO MENGMAN BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220915 Address after: 214000 no.1-2201-2, financial 8th Street, Wuxi City, Jiangsu Province Patentee after: Jiangsu intelligent workshop Technology Research Institute Co.,Ltd. Address before: 266042 No. 127, four Liu Nan Road, Shibei District, Qingdao, Shandong Patentee before: QINGDAO CENTRAL Hospital |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221129 Address after: 214000 No. 433, East, 4th floor, building 23, science and education software park, Binhu District, Wuxi City, Jiangsu Province Patentee after: Wuxi Defang Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 214000 no.1-2201-2, financial 8th Street, Wuxi City, Jiangsu Province Patentee before: Jiangsu intelligent workshop Technology Research Institute Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |