CN106389359A - 供注射用的贝利司他药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种供注射用的贝利司他药物组合物及其制备方法，属于抗癌药物的制备技术领域。本发明所述的供注射用的贝利司他药物组合物，该注射剂为冻干粉针，药物组合物中包含以下成分：贝利司他、甘露醇和氢氧化钠。本发明所述的供注射用的贝利司他药物组合物，生产成本低、冻干时间适中、临床使用时微粒水平较好；本发明同时提供了一种简单适用的制备方法，利于工业化。

Description

供注射用的贝利司他药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种供注射用的贝利司他药物组合物及其制备方法，属于抗癌药物的制备技术领域。
背景技术
贝利司他(Belinostat，下列结构)是一种异羟戊酸结构的小分子，为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(HDACI)，由TopoTarget和Spectrum公司联合开发，主要用于治疗复发或难治性外周淋巴瘤(PTCL)。组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰化酶是基因表达过程中调节器，组蛋白的乙酰化作用可以使基因表达，而脱乙酰化作用则会抑制基因表达，在肿瘤细胞中，组蛋白脱乙酰化作用可使肿瘤的抑制基因沉默，从而促进肿瘤增长。因此，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂可以恢复肿瘤抑制基因从而抑制肿瘤生长。
注射用贝利司他是由Spectrum生物医药公司开发的一种用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的新药，于2014年7月3日获美国FDA初步批准，用于治疗成人复发难治性外周淋巴瘤，该药物为静脉注射剂，商品名为该药物是自2009年以来用于PTCL治疗的第3种药物。在Ⅱ期临床阶段，注射用贝利司他使129例PTCL患者中的25.8％病情得到改善。目前临床正在研究其单药或联合用药对白血病及实体瘤的治疗作用。
的处方组成为贝利司他500mg和精氨酸1000mg。贝利司他是一种白色至类白色粉末，微溶于蒸馏水(0.14mg/mL)和聚乙二醇400(约1.5mg/mL)，溶于乙醇(>200mg/mL)。由于贝利司他在水溶液中溶解度低，为了使其在适宜pH环境下达到有效溶解量，且具备一定的物理/化学稳定性，本品制剂采用冻干粉针制剂的形式。精氨酸在贝利司他制剂中可以起到填充剂的作用，此外，精氨酸能够与贝利司他成盐，对贝利司他的溶解具有促进作用，亦作为增溶剂。试验研究表明以精氨酸为填充剂和增溶剂，药液共熔点低，冻干时间长，从而造成生产成本较高，且样品外型较差，复溶时间长，且在临床使用时与氯化钠注射液配伍后不溶性微粒水平高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种供注射用的贝利司他药物组合物，其生产成本低、冻干时间适中、临床使用时微粒水平较好；本发明同时提供了一种简单适用的制备方法，利于工业化。
本发明所述的供注射用的贝利司他药物组合物，该注射剂为冻干粉针，药物组合物中包含以下成分：贝利司他、甘露醇和氢氧化钠。
所述甘露醇占药物组合物重量的50％-76％。
所述氢氧化钠占药物组合物重量的2.6％-4％。
所述的供注射用的贝利司他药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在室温下，将处方量的甘露醇和氢氧化钠加入注射用水配成甘露醇溶液；
(2)向处方量的贝利司他中加入叔丁醇配制成贝利司他叔丁醇溶液，并且与(1)所制备的甘露醇溶液混合得到药液(实际根据处方的不同，混合比例也不同)；
(3)将处方量的药用炭投入(2)所制备的药液中，搅拌20-40min，脱炭；
(4)对脱炭后的溶液测定中间体含量，根据含量灌装，冻干。
步骤(2)中，叔丁醇的加入量占总药液体积的5％-20％。
所述药用炭是注射剂常用辅料，用来吸附药液中的细菌内毒素，药用炭的加入量占总药液体积的3％。
贝利司他在水中溶解性差，而在醇中溶解性好。本发明采用叔丁醇作为贝利司他溶剂，形成叔丁醇-水体系，同时引入氢氧化钠提高体系的pH值，改善了贝利司他的溶解性。甘露醇使得药液共熔点较高，冻干时间短。5％-20％的叔丁醇水溶液在冻结过程中会产生针状冰晶，这些冰晶在升华过程中消失，在干燥层形成若干孔道，可以极大的提高冷冻干燥效率。因此本发明可以显著地降低生产成本，同时，样品成型较好，复溶时间短。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明生产成本低、冻干时间适中、临床使用时微粒水平较好；本发明同时提供了一种简单适用的制备方法，利于工业化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
所用原料均为市售产品。
实施例1
称取甘露醇475g，加灭菌注射用水4000g，常温搅拌10分钟，使之溶解；称取氢氧化钠25g，投入到上述药液中，搅拌使之溶解；称取贝利司他250g，加叔丁醇500mL，常温搅拌10分钟，使之溶解；将贝利司他叔丁醇溶液和甘露醇氢氧化钠溶液进行混合，补充注射用水至5000mL，搅拌10分钟；称取药用炭7.5g，投入到上述混合溶液中，常温搅拌30分钟，用滤芯进行脱炭；脱炭后的溶液测定中间体含量，根据含量灌装，冻干。
实施例2
称取甘露醇264g，加灭菌注射用水4000g，常温搅拌10分钟，使之溶解；称取氢氧化钠14g，投入到上述药液中，搅拌使之溶解；称取贝利司他250g，加叔丁醇750mL，常温搅拌10分钟，使之溶解；将贝利司他叔丁醇溶液和甘露醇氢氧化钠溶液进行混合，补充注射用水至5000mL，搅拌10分钟；称取药用炭7.5g，投入到上述混合溶液中，常温搅拌30分钟，用滤芯进行脱炭；脱炭后的溶液测定中间体含量，根据含量灌装，冻干。
实施例3
称取甘露醇950g，加灭菌注射用水4000g，常温搅拌10分钟，使之溶解；称取氢氧化钠50g，投入到上述药液中，搅拌使之溶解；称取贝利司他250g，加叔丁醇250mL，常温搅拌10分钟，使之溶解；将贝利司他叔丁醇溶液和甘露醇氢氧化钠溶液进行混合，补充注射用水至5000mL，搅拌10分钟；称取药用炭7.5g，投入到上述混合溶液中，常温搅拌30分钟，用滤芯进行脱炭；脱炭后的溶液测定中间体含量，根据含量灌装，冻干。
对比例1(原处方)
称取精氨酸500g，加灭菌注射用水4000g，常温搅拌30分钟，使之溶解；称取贝利司他250g，加入精氨酸溶液中，常温搅拌60分钟，使之溶解；补充注射用水至5000mL；称取药用炭7.5g，投入到上述混合溶液中，常温搅拌30分钟，用滤芯进行脱炭；脱炭后的溶液测定中间体含量，根据含量灌装，冻干。
将自制品(实施例1)与原处方(对比例1)的共熔点、冻干时间、外观、复溶时间、复溶稀释后不溶性微粒水平的比较如下表：
其中，共熔点的测定方法采用电阻法，在冻干过程中由共晶点电阻与温度线交点处读出；样品外观采用目测，复溶时间采用秒表计时，不溶性微粒采用微粒测定仪进行测定，结果见表1。
表1测试结果对比

Claims (6)

1.一种供注射用的贝利司他药物组合物，其特征在于：该注射剂为冻干粉针，药物组合物中包含以下成分：贝利司他、甘露醇和氢氧化钠。
2.根据权利要求1所述的供注射用的贝利司他药物组合物，其特征在于：甘露醇占药物组合物重量的50％-76％。
3.根据权利要求1所述的供注射用的贝利司他药物组合物，其特征在于：氢氧化钠占药物组合物重量的2.6％-4％。
4.一种权利要求1-3任一所述的供注射用的贝利司他药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在室温下，将甘露醇和氢氧化钠加入注射用水配成甘露醇溶液；
(2)向贝利司他中加入叔丁醇配制成贝利司他叔丁醇溶液，并且与(1)所制备的甘露醇溶液混合得到药液；
(3)将药用炭投入(2)所制备的药液中，搅拌20-40min，脱炭；
(4)对脱炭后的溶液测定中间体含量，根据含量灌装，冻干。
5.根据权利要求4所述的供注射用的贝利司他药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，叔丁醇的加入量占总药液体积的5％-20％。
6.根据权利要求4所述的供注射用的贝利司他药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，药用炭的加入量占总药液体积的3％。
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