CN102579476B - 一种含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属中药领域,涉及一种含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂及其制备方法。本发明采用中药材天冬,经提取、脱蛋白、纯化、干燥等制备过程,得天冬脱蛋白多糖,加入含碘溶液制成每100毫升制剂中含天冬脱蛋白多糖2.0克至50.0克的精制天冬胶质制剂。经实验表明,本发明的栓塞剂具有低毒,与水溶性抗肿瘤药相溶性良好、且有药物缓释作用;注入肝动脉后可引起局部血管的梗塞而致肿瘤组织坏死;还具有直接的抑制肿瘤药效,和具有扶正,提高免疫的功能,是效果良好的末梢型抗肿瘤栓塞剂。本发明的制备方法,能高效率地保留药材中的有效成分,简化中药制剂的制备,保护环境,有利于批量生产的操作。
Description
技术领域
本发明属中药领域,涉及一种抗肿瘤血管栓塞剂,具体涉及一种含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂及其制备方法。
背景技术
经动脉化疗栓塞已被公认为治疗恶性肿瘤的最有效的保守疗法,尤其是对原发或转移性肝癌的应用更为普遍。但化疗栓塞剂的不良作用已成为影响患者治疗后生存质量和生存期的关键因素。迄今为止的各种形式的化疗栓塞术都是针对肿瘤的局部治疗,它取得了一定的局部疗效,却同时损害了肝功和机体免疫状态,如碘化油对靶器官(如肝脏)的理化损伤。为了解决目前临床最常用的西药油性栓塞剂对靶器官的理化损伤,中药栓塞剂的研究是一个行之有效行的方法。有报道,目前作为血管栓塞剂用的抗肿瘤中药胶质制剂有报道的有白芨胶制剂和天冬胶制剂。
白芨的主要成份为甘露聚糖、淀粉、挥发油等。白芨具有消肿生肌、收敛止血之功效,主要有止血作用。临床上多用于治疗各种体内外出血症、外伤、烧伤、烫伤、溃疡及皮肤皲裂等。但白芨无明确的抗肿瘤作用,在临床上没有作为抗肿瘤药来使用。治疗结果表明,白芨是收敛止血药,其胶质制剂作为血管栓塞剂时,抗肿瘤功效有限,不具备扶正和提高免疫功能的作用。
天冬有明确的抗肿瘤作用,临床上长期而广泛用于多种肿瘤的治疗,且疗效显著。天冬胶剂即为天冬中提取的有效抗肿瘤成分,加入含碘溶液,制成新型的栓塞剂,用于肿瘤的介入治疗。比较白芨胶而言,天冬胶剂除具有栓塞肿瘤血管的作用外,还具有直接的抑制肿瘤作用,和扶正,提高免疫的功能。
有关临床流行病学调研报道,对介入患者各证候进行统计分析,发现介入会伤阴、助热、生湿。介入组阴虚等证型明显增多,并认为“阴虚可能为肝癌所特有的,···且要重视保护阴液。”而天冬正是滋阴佳品,作为栓塞剂可以直接固护被化疗药物损伤的肝阴。同时,天冬具有改善肝功能的作用和提高机体的免疫功能。
现有技术的天冬胶制剂是以天冬饮片经水煎、过筛、浓缩、醇沉而得的天冬粗多糖,加上含碘溶液制成,其尚存在有一定的杂质、纯度不高等缺陷,难以制成血管内使用的注射用剂型。
发明内容
本发明的目的是提供一种含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂及其制备方法。
本发明的含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂为精制的中药胶质制剂(以下简称:精制天冬胶质制剂),能用于肿瘤血管栓塞,具有抗肿瘤药效。
本发明以脱蛋白的天冬提取物(天冬脱蛋白多糖)为主要成分,加上含碘的溶液制成抗肿瘤血管栓塞剂。
本发明中,以中药材天冬提取物脱蛋白后,以制得的天冬脱蛋白多糖细粉为溶质,以含碘溶液为溶剂,制成精制天冬胶质制剂,每100毫升精制天冬胶质制剂中含2.0克至50.0克天冬脱蛋白多糖。
所述含碘溶液可以是临床上使用的各种含碘造影剂。
本发明所涉及的中药材天冬来源为中国药典2000年版一部所收载中药,并符合药典质量要求。所述天冬,是天冬的块根及根茎,主要化学成分含甾体皂甙,又含7个寡糖(oligosaccharide)Ⅰ~Ⅶ,分别为多种低聚糖,还含有葡萄糖,果糖,蔗糖(sucrose),β-谷甾醇(β-sitosterol),5-甲氧基甲基糖醛(5-methoxymenthyl furfural)以及瓜氨酸(citrulline)、天冬酰胺(asparagine)、丝氨酸(serine)等多种氨基酸。从块根抑瘤有效部位中分离出4种多糖:天冬多糖(asparagus polysaccharide)A、B、C、D。
本发明的含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂通过下述方法和步骤制备:
(1)提取天冬粗多糖
取天冬饮片(市售)若干,加蒸馏水浸泡后,用打浆机破碎;冷水浸泡48小时纱布过滤;残渣用蒸馏水重复提取1次, 合并2次提取液,并减压浓缩;75﹪乙醇沉淀后,离心去上清液;依次用95﹪乙醇、无水乙醇和乙醚各洗涤沉淀物;真空干燥,制得天冬粗多糖;
(2)天冬粗多糖脱蛋白
将制得的天冬粗多糖溶于蒸馏水,超声波振荡30分钟,离心去除不溶于水的物质;加入链菌蛋白酶E,39℃恒温水浴96小时;离心去除沉淀,上清液用Sevag法继续脱蛋白,制得上层脱蛋白多糖的溶液;加丙酮直至白色絮状沉淀不再析出,离心收集沉淀,真空干燥,制得脱蛋白多糖;
(3)天冬脱蛋白多糖纯化
将脱蛋白多糖溶于蒸馏水,分批上DEAE-52纤维素柱用0.1N NaOH洗脱,(a萘酚—硫酸法检测)收集多糖部分,HCl中和至pH值为7.0;减压浓缩后分批上琼脂糖凝胶(6%)柱脱盐,蒸馏水洗脱,( AgNO3、a萘酚-硫酸法检测);收集含糖部分减压浓缩,分别以30%、80%乙醇沉淀,真空冷冻干燥,制得纯品天冬脱蛋白多糖;
(4)制得含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂(精制天冬胶质制剂)
将上述纯品天冬脱蛋白多糖制成细粉,取2.0至50.0克,加入含碘溶液至100毫升,溶胀,分装,得成品精制天冬胶质制剂;1000C流通蒸汽消毒1小时,即得。
本发明中,精制天冬胶制剂经薄层层析法鉴定,结果显示,提取物中只含多糖,不含单糖;
本发明中,经化学反应法和琼脂糖凝胶电泳法鉴定,结果显示,提取物中不含蛋白质;
本发明中,经高效液相色谱法检测,用纤维素及琼脂糖凝胶层析柱纯化,获得纯度高、已脱蛋白的天冬多糖;高效液相色谱检测分子量结果表明:30%醇沉纯品天冬脱蛋白多糖呈近似对称单一主峰,主峰面积占85%以上,分子量范围在5000~400000(如表1、图1、图2所示)。表1是30%醇沉天冬脱蛋白多糖以水为流动相标准保留时间。
表1
本发明中,对天冬多糖的剂量范围进行了探索,不同浓度天冬多糖对SMMC-7721的生长影响结果表明(作用48小时、MTT法检测):5000~400000分子量范围的纯品天冬脱蛋白多糖对人肝癌SMMC-7721细胞株的生长具有双向调节作用;浓度较小时(≦800ug/ml)对于SMMC-7721细胞的生长具有一定的促进作用,而当浓度较大时(≧900 ug/ml时)则表现出具有一定的抑制作用如表2、图3所示)。
表2 48h天冬多糖对SMMC-7721的生长影响的剂量探索()
本发明中,天冬多糖对SMMC-7721细胞生长抑制实验(作用24、48、72、96小时、MTT法检测)结果表明:在过高浓度情况下,纯品天冬脱蛋白多糖对于SMMC- 7721细胞的抑制作用,存在着量效关系,而且随着作用时间的延长,抑制作用愈明显,即存在时效关系(如表3所示)。
表3. 天冬多糖对SMMC-7721的生长抑制作用()
*与空白组相比P<0.05
本发明中,取打成细粉的天冬多糖2.0至50.0克上述细粉,加入浓度为100毫升含300毫克碘的溶液至100毫升,溶胀,制得的精制天冬胶质制剂的粘滞度随天冬多糖浓度的增加而增加,符合作为动脉栓塞剂的特性。
本发明中,精制天冬胶质制剂肉眼观察为棕红色。
本发明中,精制天冬胶质制剂因加入含碘溶液,在X线下可显影,能解决动脉栓塞时可在X线下监视注入药量的问题,符合介入使用的要求。
本发明中,精制天冬胶质制剂与生理盐水、水溶性抗癌药物有良好的相溶性,有利于在介入治疗中,取高浓度精制天冬胶质制剂与水剂抗肿瘤药混合成最佳浓度的精制天冬胶-抗癌药混合物,或取略低浓度的精制天冬胶质制剂与水溶性抗肿瘤药粉剂混合成最佳浓度的精制天冬胶-抗癌药混合物,注入靶组织血管,起到缓释抗癌药的效果。
本发明的精制天冬胶质制剂进行了动物实验,结果表明:荷原发性肝癌大鼠在肝动脉内注射天冬胶剂后,药物除在肝动脉内分布外,还较多进入肿瘤组织内,为该种肿瘤组织肝动脉血供丰富,产生所谓“虹吸”作用有关,这与人原发性肝癌的特性相同。且肿瘤结节内有大量梗死灶,说明该天冬胶剂有对肿瘤组织栓塞效果好。无论对正常大鼠,还是对荷原发性肝癌大鼠而言,天冬胶剂均为良好的末梢型血管栓塞剂。
动物实验结果还表明,给药途径与药“量”将对药物的毒理作用产生影响。
本发明的含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂具有如下优点:
低毒,与水溶性抗肿瘤药相溶性良好、且有药物缓释作用;注入肝动脉后可引起局部血管的梗塞而致肿瘤组织坏死;还具有直接的抑制肿瘤药效。
本发明的精制天冬胶质制剂在抗肿瘤的同时,还具有其他中药栓塞剂所不具备的功效,能改善肝功能和扶正、提高机体的免疫功能,并具有及抗菌作用,可减少被栓塞器官的感染,是一种良好的末梢型抗肿瘤栓塞剂。
本发明的制备方法,能高效率地保留药材中的有效成分,简化中药制剂的制备,保护环境,有利于大生产的操作。
附图说明
图1是示差检测器显示30%(a)、80%(b)醇沉天冬脱蛋白多糖洗脱峰。
图2是30%醇沉天冬脱蛋白多糖以水为流动相标准曲线。
图3是不同浓度天冬多糖对SMMC-7721细胞存活率曲线(加药48小时剂量探索)。
具体实施方式
实施例1 制备含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂(精制天冬胶质制剂)
(1)提取天冬粗多糖
取天冬饮片(市售)若干,加蒸馏水浸泡后,用打浆机破碎;冷水浸泡48小时纱布过滤;残渣用蒸馏水重复提取1次, 合并2次提取液,并减压浓缩;75﹪乙醇沉淀后,离心去上清液;依次用95﹪乙醇、无水乙醇和乙醚各洗涤沉淀物;真空干燥,制得天冬粗多糖;
(2)天冬粗多糖脱蛋白
将天冬粗多糖溶于蒸馏水,超声波振荡30分钟,离心去除不溶于水的物质;加入链菌蛋白酶E,39℃恒温水浴96小时;离心去除沉淀,上清液用Sevag法继续脱蛋白,制得上层脱蛋白多糖的溶液;加丙酮直至白色絮状沉淀不再析出,离心收集沉淀,真空干燥,制得脱蛋白多糖;
(3)天冬脱蛋白多糖纯化
将脱蛋白多糖溶于蒸馏水,分批上DEAE-52纤维素柱用0.1N NaOH洗脱,(a萘酚—硫酸法检测)收集多糖部分,HCl中和至pH值为7.0;减压浓缩后分批上琼脂糖凝胶(6%)柱脱盐,蒸馏水洗脱,( AgNO3、a萘酚-硫酸法检测);收集含糖部分减压浓缩,分别以30%、80%乙醇沉淀,真空冷冻干燥,制得纯品天冬脱蛋白多糖;
(4)制得精制天冬胶
将上述获得的天冬多糖打成细粉,取2.0至50.0克上述细粉,加入含碘溶液至100毫升,溶胀,分装,得成品精制天冬胶质制剂;1000C流通蒸汽消毒1小时,即得。
实施例2
按实施例1的制备方法,取天冬脱蛋白多糖细粉5克,先加入含碘溶液——非离子型造影剂碘比醇注射液(商品名:三代显,英文名:Iobitridol Injection,每毫升含300毫克碘,生产企业:Guerbet)30毫升,放置24至48小时,天冬脱蛋白多糖细粉充分溶胀,再加入碘比醇注射液至100毫升,混匀,分装,1000C流通蒸汽消毒1小时,即得成品抗肿瘤血管栓塞剂(精制天冬胶质制剂)。
实施例3
按实施例1的制备方法,取天冬脱蛋白多糖细粉15克,先加入含碘溶液——非离子型造影剂碘比醇注射液(商品名:三代显,英文名:Iobitridol Injection,每毫升含300毫克碘,生产企业:Guerbet)60毫升,放置24至48小时,天冬脱蛋白多糖细粉充分溶胀后,再加入碘比醇注射液至100毫升,混匀,分装,1000C流通蒸汽消毒1小时,即得成品抗肿瘤血管栓塞剂(精制天冬胶质制剂)。
实施例4
按实施例1的制备方法,取天冬脱蛋白多糖细粉30克,先加入含碘溶液——非离子型造影剂碘比醇注射液(商品名:三代显,英文名:Iobitridol Injection,每毫升含300毫克碘,生产企业:Guerbet)60毫升,放置24至48小时,天冬脱蛋白多糖细粉充分溶胀后,再加入碘比醇注射液至100毫升,混匀,分装,1000C流通蒸汽消毒1小时,即得成品抗肿瘤血管栓塞剂(精制天冬胶质制剂)。
实施例5 体外药物缓释作用实验
将含顺铂的精制天冬胶剂(每100ml含25g天冬脱蛋白多糖细粉,80mg顺铂)1毫升、顺铂注射液(每100ml中含顺铂80mg)1毫升各6份放入透析袋(截流分子量为14000)中,加密封夹后分别放入250毫升双蒸水中,分别于1、2、4、24小时和0.5、1、2、4小时从上述瓶中各取1ml作为高效液相色谱法检测顺铂浓度的样品。
表4 顺铂累积释放率测定结果比较如下:
组 别 | 30分钟 | 1小时 | 2小时 | 4小时 | 24小时 |
含顺铂精制天冬胶剂 | 2.55% | 14.34% | 30.11% | 63.23% | 81.41% |
顺铂注射液 | 25.33% | 78.89% | 90.54% | 95.25% | 99.21% |
结果表明,含顺铂精制天冬胶剂的顺铂释放速度明显慢于顺铂注射液,表明精制天冬胶剂有一定的药物缓释作用,可作为抗肿瘤药的载体使用。
实施例6 荷原发性肝癌大鼠肝动脉的栓塞作用实验
将制得的精制天冬胶制剂进行荷原发性肝癌大鼠实验:
荷原发性肝癌大鼠:将用二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine, DENA,购自Sigma公司)诱发肝癌15周的荷原发性肝癌大鼠常规方法行肝动脉穿刺,注入本精制天冬胶制剂(浓度为每100毫升含天冬脱蛋白多糖细粉25克))约0.4毫升,在X线下可见精制天冬胶制剂主要分布于原发癌肿瘤结节内。关腹后观察,分别于3小时、6小时、12小时3个时间段各处理4只动物,解剖后肉眼可见肝癌大鼠肝表面弥漫细小肝硬化结节和数个较大的肝癌结节或肿块,部分结节表面呈白色,与缺血有关。显微镜下可见注射精制天冬胶制剂栓塞后3-12小时有肿瘤部位积聚现象,病理上表现为肝癌内多发梗死灶,表明本发明的精制天冬胶制剂是效果良好的末梢型血管栓塞剂。
Claims (4)
1.一种含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂,其特征在于,以天冬脱蛋白多糖为主要成分,加含碘的溶液制成抗肿瘤血管栓塞剂,所述天冬脱蛋白多糖为溶质,含碘溶液为溶剂,其中每100毫升栓塞剂中含2.0克至50.0克天冬脱蛋白多糖;
通过下述方法制备:
(1)提取天冬粗多糖
取天冬饮片若干,加蒸馏水浸泡后,用打浆机破碎;冷水浸泡48小时纱布过滤;残渣用蒸馏水重复提取1次,合并2次提取液,并减压浓缩;75﹪乙醇沉淀后,离心去上清液;依次用95﹪乙醇、无水乙醇和乙醚各洗涤沉淀物;真空干燥,制得天冬粗多糖;
(2)天冬粗多糖脱蛋白
将天冬粗多糖溶于蒸馏水,超声波振荡30分钟,离心去除不溶于水的物质;加入链菌蛋白酶E,39℃恒温水浴96小时;离心去除沉淀,上清液用Sevag法继续脱蛋白,制得上层脱蛋白多糖的溶液;加丙酮至白色絮状沉淀不析出,离心收集沉淀,真空干燥,制得脱蛋白多糖;
(3)天冬脱蛋白多糖纯化
将脱蛋白多糖溶于蒸馏水,分批上DEAE-52纤维素柱用0.1N NaOH洗脱,收集多糖部分,HCl中和至pH值为7.0;减压浓缩后分批上6%琼脂糖凝胶柱脱盐,蒸馏水洗脱;收集含糖部分减压浓缩,分别以30%、80%乙醇沉淀,真空冷冻干燥,制得纯品天冬脱蛋白多糖;
(4)精制天冬胶制得
将上述获得的天冬脱蛋白多糖打成细粉,取2.0至50.0克上述细粉,加入含碘溶液至100毫升,溶胀,分装,100℃流通蒸汽消毒1小时,即得。
2.按权利要求1所述的含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂,其特征在于,所述的栓塞剂是胶质制剂。
3.按权利要求1所述的含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂,其特征在于,所述含碘溶液是含碘造影剂。
4.按权利要求3所述的含天冬脱蛋白多糖的抗肿瘤血管栓塞剂,其特征在于,所述的含碘溶液是非离子型造影剂碘比醇注射液。
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