CN102614117B - 地西他滨液体组合物及其冻干制剂的制备方法 - Google Patents
地西他滨液体组合物及其冻干制剂的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102614117B CN102614117B CN201110028693.1A CN201110028693A CN102614117B CN 102614117 B CN102614117 B CN 102614117B CN 201110028693 A CN201110028693 A CN 201110028693A CN 102614117 B CN102614117 B CN 102614117B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- decitabine
- fluid composition
- ethanol
- sodium
- dihydrogen phosphate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Abstract
本发明属药物制药领域，涉及地西他滨液体组合物及其冻干制剂的制备方法。该液体组合物，含有地西他滨、磷酸二氢钾、氢氧化钠、乙醇以及注射用水，其中乙醇的用量为该液体组合物按体积计的1.0～4.0％。将上述液体组合物通过冻干，即得地西他滨冻干制剂。本发明提供的地西他滨冻干制剂有关物质、稳定性等方面都达到较高水平，同时简化了工艺过程。
Description
技术领域
发明属医药技术领域，涉及一种新的地西他滨液体组合物及其冻干制剂的制备方法。
背景技术
地西他滨即5-氮杂-2′-脱氧胞苷酸，一种天然2′-脱氧胞苷酸的腺苷类似物，通过抑制DNA甲基转移酶，减少DNA的甲基化，从而抑制肿瘤细胞增殖以及防止耐药的发生。它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能引发低甲基化，且有维持基因的相关细胞分化和增殖控制功能。非增殖细胞对地西他滨相对不敏感。地西他滨是一种化疗药物，临床报告显示它对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性。
5-氮杂-2’-脱氧胞核苷的分子结构式如下式所示：
注射用地西他滨在欧洲和美国上市，其美国制剂专利US20060128653公开了将地西他滨和环糊精结合成化合物，环糊精把药物包在里面从而避免地西他滨与水接触发生降解反应。有研究将地西他滨制成无水注射液，利用甘油，丙二醇和/或聚乙二醇作为注射液的溶剂，从而避免地西他滨与水接触，使用时存在一定的安全性。地西他滨在水溶液中极不稳定，高温和在水溶液条件下极易降解，使得药物疗效降低并产生引发毒副作用的杂质。目前现有公知技术也未见有改善以上缺陷的建议。因此，在含地西他滨的制剂制备工艺中保持地西他滨的稳定性显得极为重要。
发明专利CN200910033897.7(CN 101584670A)采用5-80％的叔丁醇作为冻干溶剂，溶剂量大，且残留较多。
查阅国内多篇制剂专利以及多篇文献均存在生产上有相应的特殊要求给工业化生产带来一定的困难，例如CN200910033897.7需要低温配制溶液，注射用无菌粉末的灌装等对仪器及操作环境要求较高，而且在样品使用前稀释带来一定的操作难度。本发明在保证地西他滨质量的稳定性，生产上操作方便的前提下，在我们医药研发者的不断摸索中，在降低生产成本的同时解决了上述难题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定的且适合生产化的地西他滨冻干制剂及其方法。
按照以往的技术，存在如下问题：生产上的低温控制，药物单独接触水时的极不稳定性。或者采用大量的叔丁醇等有机溶剂在制备过程中，使得产品中存在大量的有机溶剂残留，在使用中存在一定的安全隐患。
本发明人为了解决上述课题进行了积极的研究，意外地发现地西他滨在低剂量乙醇中分散与水相相混合后明显的减少了地西他滨在水中的滞留时间，有效地降低药物的杂质，实现稳定性的提高。
本发明首先提供一种地西他滨液体组合物，其含有地西他滨、磷酸二氢钾、氢氧化钠、乙醇以及注射用水，所述乙醇的用量为该液体组合物按体积计的1.0～4.0％，优选为1.0～3.5％，更优选为1.5～3.0％，最优选为2.5％。
所述的地西他滨液体组合物，其所述地西他滨、磷酸二氢钾、氢氧化钠的重量比为50∶68∶11.6。
所述的地西他滨液体组合物，还可以含有药学上可接受的选自乳糖、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、甘氨酸、L-半胱氨酸、氯化钠中的一种或几种的冻干填充剂。
所述的地西他滨液体组合物，还可以含有药学上可接受的抗氧剂，所述抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或多种。
所述的地西他滨液体组合物，还可以含有药学上可接受的金属络合剂，所述络合剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙中一种或两种。
本发明另外提供一种地西他滨冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)向注射用水中加入磷酸二氢钾、氢氧化钠以及药学上可接受的冻干填充剂、抗氧剂或金属络合剂的一种或多种或不添加；
(2)将地西他滨均匀分散于乙醇中；
(3)将上述两相溶液混合后加入适量活性炭吸附后过滤、分装、冷冻干燥，制得地西他滨冻干粉针制剂。
所述的干填充剂、抗氧剂、金属络合剂及各成分用量定义如上述定义。
本发明存在如下优点：
1、在两相溶液混合时，不需控制溶液低温的配制温度，即可达到地西他滨在两相中有关物质的生成明显低于在纯水中，且主药的溶解度得到极大的改善。
2、极大的提高了地西他滨在制剂中的稳定性，即药物存在含有部分乙醇水溶液中大大减少了降解产物的产生，在助溶的基础上同时有利于冷冻干燥的顺利进行，简化生产设备工艺及成本，适合放大化生产。
3、本发明提供的适合放大化的地西他滨冻干粉针剂及其制备方法，通过该方法可以大大提高地西他滨冻干粉针剂在制备过程的稳定性，制备的地西他滨冻干粉针剂有关物质含量更低，质量均一稳定，避免了因药物降解带来的疗效降低和降解产生杂质给患者用药安全带来的隐患。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
处方
地西他滨 50g
磷酸二氢钾 68g
氢氧化钠 11.6g
乙醇 250ml
注射用水 9.75L
________________________________
共制成1000瓶
制备工艺：
1、将磷酸二氢钾、氢氧化钠溶解于注射用水。
2、将地西他滨均匀分散于处方量的有机溶剂乙醇中。
3、两相在室温下相混合搅拌使溶解，加入活性炭，过滤，灌装，冻干。
4、启动冻干机，-45℃预冻5h后，开启真空泵，升温至-20℃，保持7h；第二步升温至0℃，保持9h；再升温到40℃干燥6h。
5、真空加塞，压铝盖。
6、全检合格后，包装入库。
实施例2
处方
地西他滨 50g
磷酸二氢钾 68g
氢氧化钠 11.6g
乙醇 200ml
甘露醇 200g
亚硫酸氢钠 20g
注射用水 9.8L
________________________________
共制成1000瓶
制备工艺：
1、将磷酸二氢钾、氢氧化钠、甘露醇、亚硫酸氢钠溶解于注射用水。
2、将地西他滨均匀分散于处方量的有机溶剂乙醇中。
3、两相在室温下相混合搅拌使溶解，加入活性炭，过滤，灌装，冻干。
4、启动冻干机，-45℃预冻5h后，开启真空泵，升温至-20℃，保持7h；第二步升温至0℃，保持9h；再升温到40℃干燥6h。
5、真空加塞，压铝盖。
6、全检合格后，包装入库。
实施例3
处方
地西他滨 50g
磷酸二氢钾 68g
氢氧化钠 11.6g
乙醇 250ml
甘氨酸 125g
EDTA-2Na 5g
注射用水 9.75L
________________________________
共制成1000瓶
制备工艺：
1、将磷酸二氢钾、氢氧化钠、甘氨酸、EDTA-2Na溶解于注射用水。
2、将地西他滨均匀分散于处方量的有机溶剂乙醇中。
3、两相在室温下相混合搅拌使溶解，加入活性炭，过滤，灌装，冻干。
4、启动冻干机，-45℃预冻5h后，开启真空泵，升温至-20℃，保持7h；第二步升温至0℃，保持9h；再升温到40℃干燥6h。
5、真空加塞，压铝盖。
6、全检合格后，包装入库。
实施例4
处方
地西他滨 50g
磷酸二氢钾 68g
氢氧化钠 11.6g
乙醇 100ml
氯化钠 10g
亚硫酸氢钠 20g
EDTA-2Na 5g
注射用水 9.90L
________________________________
共制成1000瓶
制备工艺：
1、将磷酸二氢钾、氢氧化钠、氯化钠、亚硫酸氢钠、EDTA-2Na溶解于注射用水。
2、将地西他滨均匀分散于处方量的有机溶剂乙醇中。
3、两相在室温下相混合搅拌使溶解，加入活性炭，过滤，灌装，冻干。
4、启动冻干机，-45℃预冻8h后，开启真空泵，升温至-20℃，保持7h；第二步升温至0℃，保持9h；再升温到40℃干燥6h。
5、真空加塞，压铝盖。
6、全检合格后，包装入库。
实施例5
处方
地西他滨 50g
磷酸二氢钾 68g
氢氧化钠 11.6g
乙醇 400ml
注射用水 9.70L
________________________________
共制成1000瓶
制备工艺：
1、将磷酸二氢钾、氢氧化钠溶解于注射用水。
2、将地西他滨均匀分散于处方量的有机溶剂乙醇中。
3、两相在室温下相混合搅拌使溶解，加入活性炭，过滤，灌装，冻干。
4、启动冻干机，-45℃预冻5h后，开启真空泵，升温至-20℃，保持7h；第二步升温至0℃，保持9h；再升温到40℃干燥6h。
5、真空加塞，压铝盖。
6、全检合格后，包装入库。
实施例6
方案1、地西他滨直接溶解于水中测定有关物质；
方案2、地西他滨溶解于加入辅料的注射用水中，测定溶液的稳定性；
方案3、按照本发明实施例5制备的地西他滨中间体溶液的稳定性；
方案4、按照CN 101584670A实施例3制备的地西他滨溶液的有关物质。
表1：不同方案有关物质的比较
实验结论：通过有关物质比较实验表明，本发明工艺方法采用低剂量的有机溶剂乙醇-水为溶媒，地西他滨在制备过程中降解的相对要少，明显增加药物在溶液中的稳定性，充分说明本发明工艺方法具有科学意义。
实施例7
按实施例1～5以及CN 101584670A实施例3方法制备各分别制备地西他滨冻干粉针剂，再分别检查其外观、含量、有关物质和水分，其结果见表2。
表2地西他滨冻干粉针剂检查结果
实施例8
本发明实施例1制备出的地西他滨冻干制剂以及按照CN 101584670A实施例3制备出的地西他滨冻干制剂(对照组)进行影响因素考察，结果表明：本发明方法制备出的冻干粉针剂在高温及光照条件下稳定性很好。结果见下表：
表3地西他滨冻干粉针剂影响因素考察
Claims (8)
1.一种地西他滨液体组合物，其特征在于，含有地西他滨、磷酸二氢钾、氢氧化钠、乙醇以及注射用水，所述乙醇的用量为该液体组合物按体积计的1.0～4.0％，所述地西他滨、磷酸二氢钾、氢氧化钠的重量比为50:68:11.6。
2.权利要求1所述的地西他滨液体组合物，其特征在于所述的乙醇的用量为该液体组合物按体积计的1.5～3.0％。
3.权利要求1所述的地西他滨液体组合物，其特征在于所述的乙醇的用量为该液体组合物按体积计的2.5％。
4.权利要求1所述的地西他滨液体组合物，其特征在于进一步含有药学上可接受的冻干填充剂。
5.权利要求4所述的地西他滨液体组合物，其特征在于冻干填充剂选自乳糖、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、甘氨酸、L-半胱氨酸、氯化钠中的一种或几种。
6.权利要求1至5任一项所述的地西他滨液体组合物，其特征在于进一步含有药学上可接受的抗氧剂，所述抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或多种。
7.权利要求1至5任一项所述的地西他滨液体组合物，其特征在于进一步含有药学上可接受的金属络合剂，所述络合剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙中一种或两种。
8.一种地西他滨冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)向注射用水中加入磷酸二氢钾、氢氧化钠以及药学上可接受的冻干填充剂、抗氧剂或金属络合剂的一种或多种或不添加；
(2)将地西他滨均匀分散于乙醇中；
(3)将上述两相溶液在室温下混合后加入适量活性炭吸附后过滤、分装、冷冻干燥，制得地西他滨冻干粉针制剂；
所述的冻干填充剂选自乳糖、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、甘氨酸、L-半胱氨酸、氯化钠中的一种或几种；抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或多种；金属络合剂选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙中一种或两种，其中乙醇的用量为两相溶液按总体积计的1.0～4.0％，地西他滨、磷酸二氢钾、氢氧化钠的重量比为50:68:11.6。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110028693.1A CN102614117B (zh) | 2011-01-27 | 2011-01-27 | 地西他滨液体组合物及其冻干制剂的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110028693.1A CN102614117B (zh) | 2011-01-27 | 2011-01-27 | 地西他滨液体组合物及其冻干制剂的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102614117A CN102614117A (zh) | 2012-08-01 |
| CN102614117B true CN102614117B (zh) | 2015-08-19 |
Family
ID=46554572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110028693.1A Expired - Fee Related CN102614117B (zh) | 2011-01-27 | 2011-01-27 | 地西他滨液体组合物及其冻干制剂的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102614117B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105388223B (zh) * | 2015-10-13 | 2018-03-20 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种地西他滨中间体中残留溶剂的测定方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101361718A (zh) * | 2008-09-26 | 2009-02-11 | 深圳万乐药业有限公司 | 稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法 |
-
2011
- 2011-01-27 CN CN201110028693.1A patent/CN102614117B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101361718A (zh) * | 2008-09-26 | 2009-02-11 | 深圳万乐药业有限公司 | 稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102614117A (zh) | 2012-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5723031B2 (ja) | エキノカンジン系抗真菌剤であるミカファンギンを含む液体薬用組成物 | |
| CN102525963B (zh) | 一种硫酸奈替米星冻干粉针及其制备方法 | |
| CN102614117B (zh) | 地西他滨液体组合物及其冻干制剂的制备方法 | |
| CN102784382B (zh) | 一种阿加曲班药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN101940557B (zh) | 一种脂溶性维生素冻干粉针的制备方法 | |
| CN108261398A (zh) | 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法 | |
| CN103040855A (zh) | 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法 | |
| CN105435221B (zh) | 一种针对血管内皮生长因子的人源化抗体的药物组合物 | |
| CN103356480B (zh) | 一种齐墩果酸纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CN101862319A (zh) | 一种供注射用的多西他赛组合物及其制备方法 | |
| CN102106846A (zh) | 左旋盐酸艾司洛尔药物组合物及其制备方法 | |
| CN111465389B (zh) | 多西他赛共缀物的药物组合物及制备方法 | |
| EP3305283B1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition and method for preparing same | |
| CN101513400A (zh) | 蛇葡萄素碱性氨基酸助溶体系及其抗肿瘤活性研究 | |
| CN103271878A (zh) | 一种头孢替唑钠注射剂及其制备方法 | |
| CN101744800B (zh) | 奈达铂药物组合物及应用 | |
| CN102895669A (zh) | 一种顺铂配合物及其制备方法 | |
| CN103040765B (zh) | 含三磷酸腺苷二钠的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102764233A (zh) | 3-氨基-6-芳基-噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺类衍生物脂质体注射剂及制备工艺 | |
| CN102757471A (zh) | 一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物及其药物组合物 | |
| CN1537530A (zh) | 单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂及其制备方法 | |
| CN103690560A (zh) | 一种转化糖电解质注射液药物组合物及其制备方法 | |
| CN102526075B (zh) | 一种脂溶性维生素冻干针剂及其制备方法 | |
| CN102525958A (zh) | 奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精的注射用组合物及其制备方法 | |
| CN102552234B (zh) | 盐酸甲氯芬酯药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150819 Termination date: 20180127 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |