CN1537530A - 单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂及其制备方法，其中含有斑蝥酸或斑蝥酸药学上可接受的盐0.05～6mg，维生素B6以及其药学上可接受的盐1.25－150mg，并至少含有一种药学上可接受的赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂等；并且以在容器中以单位剂量形式提供。从而克服复方斑蝥酸钠水针的不足，有利于药物运输和保存，避免水针在冬天易结冻，提高药物的稳定性，提高药物的质量，降低药物的副作用，以便安全，有效地用于治疗肿瘤的治疗。

Description

单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂及其制备方法

                        技术领域

本发明涉及医药领域，具体来说涉及单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂及其制备方法。

                        背景技术

化疗是治疗肿瘤必不可少的手段之一，但大多数化疗药物由于毒副作用大而限制了其临床应用，因此寻找高效、低毒的抗癌药，仍是目前国内外肿瘤研究的热点。斑蝥是我国中药中应用已久的抗癌药，根据其有效抗癌成分斑蝥素人工合成的抗癌药物——斑蝥酸钠(cantharidatis sodium C₁₀H₁₂O₅Na₂)，在保留抗癌作用的同时，具有升高白细胞、增强机体免疫功能的优点，临床治疗某些肿瘤取得较好疗效。

目前，市场有由斑蝥酸钠和盐酸维生素B6配制而成的抗肿瘤注射剂。该产品能够抑制肿瘤细胞蛋白质和核酸的合成，继而影响RNA和DNA的生物合成，最终抑制癌细胞的生成和分裂；可降低肿瘤细胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高过氧化氢酶活力，改善细胞能量代谢，同时降低癌毒素水平；可直接抑制癌细胞内DNA和RNA合成及前体的渗入，使癌细胞形态和功能发生变化，直接杀死癌细胞，用于肝癌、肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌、大肠癌、直肠癌等的治疗。对骨髓细胞无抑制作用，并能升高白细胞，并可用于病毒性肝炎的治疗。然而，目前，市场只有水针供应，而水针稳定性较差，其储存和运输并不方便。并且只有5ml、10ml规格，而在临床使用时，静脉滴注，一日1次。每次10～50ml，以0.9％氯化钠或5～10％葡萄糖注射液适量稀释后滴注。每次使用50ml需要用5-10支，这反映斑蝥酸钠和盐酸维生素B6水针的主药的单位剂量偏低。事实上，斑蝥酸钠注射液单用时，其一次使用剂量就有用到1mg(孙伟芬，等.中国医院药学杂志.2001，21(7)：427-428)，因此，这不仅浪费5-10倍的包装材料，对社会财富也是一个极大的浪费！而且使用极不方便；更重要的这种药品单位剂量不合理的情况，势必导致在临床输液过程中，需要多次折开安瓿，必将增加输液中微粒的数量，大大增加引起危害极大的输液反应几率，严重时可危及患者的生命。

                        发明内容

本发明的目的在于克服复方斑蝥酸钠水针的不足，有利于药物运输和保存，避免水针在冬天易结冻，影响药物的质量，提高药物的稳定性，延长药物的储存期，提高药物的质量，同时降低药物的副作用，使用药更安全，更有效地用于治疗肿瘤的治疗。同时成倍减少对资源的浪费，将带来良好的社会效益和经济效益。

本发明单位剂量形式的复方斑蝥酸及其衍生物粉针制剂，其中含有斑蝥酸、斑蝥酸钠盐、钾盐、氨盐、有机胺盐或其药学上可接受的盐0.05～6mg，优选0.1～1mg，维生素B6或其药学上可接受的盐1.25～150mg，优选2.5～50mg；并至少含有一种药学上可接受的载体，如赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂等；并且以在容器中以单位剂量形式提供。

单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，斑蝥酸盐为钠、钾盐、镁盐，氨盐、有机胺盐或其药学上可接受的盐，斑蝥酸盐优选斑蝥酸钠盐、钾盐。

单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，维生素B6或其盐为维生素B6、维生素B6盐酸盐、维生素B6硫酸盐或其药学上可接受的盐，优选为维生素B6盐酸盐。

药学上可接受的赋形剂为右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、糖类物质、氯化镁、氯化钠、硫酸钠、琥珀酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳糖酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸镁、肌醇、植酸、植酸盐，如植酸钠，咪唑、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐，如泛酸钙、泛酸钠，天冬酰胺、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、组氨酸、组氨酸、等氨基酸及氨基酸盐，胆酸盐、如甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、胆酸钠、熊脱氧胆酸钠等，甘草甜素、甘草次酸、甘草次酸盐、甘草酸盐如甘草酸三钠、二钠盐、三胺盐、二胺盐、单胺盐、钾盐，注射用水、水解明胶、可溶性淀粉、可溶性纤维素类物质，如羟丙基纤维素钠等，环糊精或环糊精衍生物。

环糊精或环糊精衍生物，包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，葡糖基-环糊精(G₁-CYD)，包括葡萄糖基-α-环糊精(G₁-α-CYD)、葡糖基-β-环糊精(G₁-β-CYD)、二葡糖基-β-环糊精(2G₁-β-CYD)、麦芽糖基-环糊精(G₂-CYD)，麦芽糖基-α-环糊精(G₂-α-CYD)、麦芽糖基-β-环糊精(G₂-β-CYD)、麦芽糖基-γ-环糊精(G₂-γ-CYD)，麦芽三糖基-环糊精(G₃-CYD)，麦芽三糖基-α-环糊精(G₃-α-CYD)，麦芽三糖基-β-环糊精(G₃-β-CYD)，麦芽三糖基-γ-环糊精(G₃-γ-CYD)，甲基β-环糊精、乙基β-环糊精、二甲基β-环糊精、2，6二甲基β-环糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-环糊精(TM-β-CYD)、β-环糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羟乙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基β-环糊精(2-HP-β-CYD)、3-羟丙基β-环糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羟丙基β-环糊精(DHP-β-CYD)、环糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。环糊精或环糊精衍生物的加入有助于本发明中活性成分的稳定。

赋形剂优选右旋糖酐、泛酸钙、甘露醇、甘草酸盐、植酸、2-羟丙基β-环糊精(2-HP-β-CYD)、注射用水。

药学上可接受的PH调节剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸及其盐，如乳酸钠，枸橼酸及其盐，如枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾，无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、苏打石灰、氧化钙、注射用水、稀磷酸、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸铵、固体二氧化碳、液体二氧化碳、芳香胺醑、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，羟基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及其盐，多羟基羧酸是葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、双(羟基甲基)乙酸、三羟基丁酸等，羟基乙酸、二羟基戊酸、二羟基丁酸、二羟基异戊酸、二羟基异丁酸、2，3-二羟基戊二酸、二羟基己二酸、烟酸、浓氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸内酯，甘草酸盐、植酸(肌醇六磷酸)、苯甲酸甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸以及它们的盐、如肌醇六磷酸钠、肌醇六磷酸钾、苯甲酸钠，甲磺酸钠、苯磺酸钠、对甲苯磺酸钠、乳糖醛酸钠、甘油酸钠、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸盐的一种或多种。PH调节剂优选葡萄糖酸、植酸、氢氧化钠、枸橼酸。

其抗氧剂和稳定剂可以是无机硫化合物，亚硫酸、亚硫酸盐化合物(亚硫酸钠、亚硫酸等)、亚硫酸氢盐化合物(亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾等)、焦亚硫酸盐焦(包括焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等)、连二亚硫酸盐(钠盐、钾盐等)、硫代硫酸盐(包括钠盐、钾盐等)，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、如巯基乙酸钠等，甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其金属盐；氨基酸类化合物，包括谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐(包括抗坏血酸钠等)、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠，二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸以及它们的盐中的一种或多种；优选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甘草酸盐、烟酰胺、植酸(肌醇六磷酸)；抗氧剂或稳定剂加入量为0.0001-10％，优选0.001-1％。

单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，其制备方法为：

a.在洁净条件下，取斑蝥酸盐和维生素B6溶于适量注射用水(温度10-60℃)，优选20℃中，搅拌溶解；取药用辅料(赋形剂、抗氧剂、稳定剂等)溶于适量注射用水(温度10-60℃)，优选20℃中，搅拌溶解；

b.按配制量加0.005％～5％针用活性炭(优选0.05％～0.5％)，搅拌10-120min(优选15-30min)，5-30μm滤器过滤脱炭，加注射用水，搅匀，用pH调节剂调节pH值到3-6.8之间(优选3.5-5.5)，含量测定合格后，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、再用0.2um-0.22um微孔滤膜过滤，按剂量灌装；或5-30μm滤棒或板框等滤器过滤，两次超滤除菌、去热源，按剂量灌装。超滤膜可选用平板式、卷式、管式和中空纤维式等，优选中空纤维式超滤膜，采用截留相对分子质量规格为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量1000-30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量1000-10000的超滤膜。

c.将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻0.5-9个小时，优选为1-4小时，使温度达到-15-68℃，优选-20-50℃。使机内真空度为0.01-200Pa，优选为1-50Pa，低温真空干燥10-60小时，优选18-32小时，将温度升至不高于60℃，真空干燥1-18小时，优选为3-10小时，加塞、压盖即得。控制其其制剂中水份的重量百分比在0.01-8％之间，优选0.01-1.8％，以利于该制剂的稳定。

尽管普通橡胶、安瓿瓶均可为包装材料，但本发明的粉针制剂优选丁基橡胶，氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶胶塞、西林瓶作为包装材料，组成单位剂量形式的复方斑蝥酸盐粉针制剂。

本发明单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，经过9个月的加速稳定性实验考察，其性状、澄明度、有关物质、热原、含量均符合要求。

现通过单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂和复方斑蝥酸盐的水针，即斑蝥酸钠维生素B6注射液的初步的毒理学对比实验对本发明进行进一步阐述。

急性毒性实验：按实施例9提供的制剂，采用体重18-22g昆明种小鼠，静脉注射LD₅₀为16.60mg/kg(95％的可信限为16.13～17.32mg/kg)。而复方斑蝥酸盐的水针(根据国家药品监督管理局药品标准WS-10001-(HD-0046)-2002)规定或原地方标准制备)，其小鼠静脉注射LD₅₀为4.42mg/kg95％的可信限为(4.04～4.84mg/kg)；小鼠腹腔注射LD₅₀为4.59mg/kg(95％的可信限为4.10～5.13mg/kg)。

结果表明：本粉针的毒性明显低于水针，更有利于疾病的治疗。

由于斑蝥酸钠和盐酸维生素B6水针的主药的单位剂量偏低，其中斑蝥酸钠的单位剂量分别为0.05和0.1mg。例如，本发明中的高计量的单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，将改变斑蝥酸钠和盐酸维生素B6水针的药品单位剂量设计不合理的情况，即药物制剂学上设计不科学的现象，在临床中当需要用到斑蝥酸钠0.5mg和盐酸维生素B₆12.5mg时，将节约4倍的包装材料，成倍节约运输费用，对社会财富也是一个极大的贡献！而且护士使用方便，不致于在临床输液过程中，需要多次折开安瓿，增加输液中微粒的数量，大大增加引起危及患者的生命的输液反应几率。

本发明克服复方斑蝥酸钠水针的不足，有利于药物运输和保存，避免水针在冬天易结冻，影响药物的质量，提高药物的稳定性，延长药物的储存期，提高药物的质量，同时降低药物的副作用，以便更安全，更有效地用于治疗肿瘤病毒性肝炎的治疗。同时成倍减少对资源的浪费，将带来良好的社会效益和经济效益。

本发明药物可用于肝癌、肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌、大肠癌、直肠癌等肿瘤以及肝炎的治疗，静脉滴注，一般为一日1次，一般情况下，活性组分斑蝥酸钠及维生素B6的日剂量分别为0.1-1mg和2.5-50mg，以0.9％氯化钠或5～10％葡萄糖注射液适量稀释后滴注。

                      具体实施方式

以下通过实施例的方式进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠1000mg、维生素B6盐酸盐25g、琥珀酸钠2g、精氨酸25g，2-羟丙基β-环糊精5g、亚硫酸氢钠0.12g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用葡萄糖酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝4.5，加0.1g针用活性炭，搅拌20min，10μm钛材滤棒过滤脱炭，pH值及含量测定合格后，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、再用0.2um-0.22um微孔滤膜过滤；除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.1mg、维生素B6盐酸盐的单位剂量为2.5mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥18小时，将温度升18℃，真空干燥5小时，加塞、压盖即得，控制其水份的重量百分比在0.05-1.8％。

实施例2：在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠1000mg、维生素B6盐酸盐25g、甘草酸二钠5g、赖氨酸50g，2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺25g、L-半胱氨酸盐酸盐0.12g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用葡萄糖醛酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝4，5μm钛材滤棒过滤，加注射用水，待pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.05mg、维生素B6盐酸盐的单位剂量为1.25mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至10℃，真空干燥10小时，加塞、压盖即得，控制其水份的重量百分比在0.01-1.8％以内。

实施例3：在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠1000mg、维生素B6盐酸盐25g、葡萄糖10g、甘草酸二钠10g、精氨酸15g，2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺20g、焦亚硫酸钠0.12g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用盐酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝4.5左右，10μm钛材滤棒过滤脱炭，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.5mg、维生素B6盐酸盐的单位剂量为12.5mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至10℃，真空干燥10小时，控制其水份的重量百分比在0.01-1.8％，加塞、压盖即得。

实施例4：在洁净条件下，分别取斑蝥酸钾1000mg、维生素B6盐酸盐25g、甘草酸二钠10g、赖氨酸6g，甘露醇800g、2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺10g、EDTA二钠0.1g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝5，搅拌溶解，按配制量加2g针用活性炭，搅拌20min，10μm钛材滤棒过滤，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.5mg、维生素B6盐酸盐的单位剂量为12.5mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为5Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至10℃，真空干燥8小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-1.8％，加塞、压盖即得。

实施例5：在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠1000mg、维生素B6盐酸盐25g、3-羟丙基β-环糊精(3-HP-β-CYD)5g、山梨醇2g、烟酰胺10g、亚硫酸钠0.1g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝4.5左右，10μm钛材滤棒过滤，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.5mg、维生素B6盐酸盐的单位剂量为12.5mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻4个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至15℃，真空干燥8小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-1.8％，加塞、压盖即得。

实施例6：在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠1000mg、维生素B6盐酸盐25g、亚硫酸氢钠0.02g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和甘草酸三钠调节酸度为pH＝4.5左右，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.1mg、维生素B6盐酸盐的单位剂量为2.5mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥28小时，将温度升至不高于20℃，真空干燥8小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-2％，加塞、压盖即得。

实施例7：在洁净条件下，分别取斑蝥酸钾2000mg、维生素B6盐酸盐25g、2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺10g、亚硫酸氢钠0.1g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和甘草酸三钠调节酸度为pH＝4左右，10μm钛材滤棒过滤，加注射用水至全量，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为1mg、维生素B6盐酸盐的单位剂量为12.5mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥25小时，将温度升至8℃，真空干燥6小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-3％，加塞、压盖即得。

实施例8：在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠2000mg、维生素B6盐酸盐25g、甘氨酸40、、甘露醇1000g、甘草酸三钠20g、2-羟丙基β-环糊精10g、烟酰胺40g、亚硫酸氢钠0.12g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝5左右，10μm钛材滤棒过滤，加注射用水至全量，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为4mg、维生素B6盐酸盐的单位剂量为50mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥25小时，将温度升至8℃，真空干燥6小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-1.8％，加塞、压盖即得。

实施例9：在洁净条件下，在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠1000mg、维生素B6盐酸盐25g、甘草酸二钠50g、2-羟丙基β-环糊精6g、泛酸钙30g、亚硫酸氢钠0.1g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝5左右，10μm钛材滤棒过滤，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于2000个西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.5mg，维生素B6盐酸盐的单位剂量为12.5mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻3个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为12Pa，低温真空干燥28小时，将温度升至8℃，真空干燥6小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-3％，加塞、压盖即得。

实施例10：在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠500mg、维生素B6盐酸盐6.25g、甘露醇400g、蛋氨酸5g、甘草酸二钠50g、葡萄糖酸5g、2-羟丙基β-环糊精10g、烟酰胺200g、亚硫酸氢钠6g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝6.5左右，10μm钛材滤棒过滤，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.5mg、维生素B6盐酸盐的单位剂量为12.5mg，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻3个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥29小时，将温度升至8℃，真空干燥12小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-1.8％，加塞、压盖即得。

实施例11：在洁净条件下，在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠100mg、维生素B6盐酸盐2.5g、右旋糖酐3g、磷酸氢二钠2g、磷酸二氢钠2g、泛酸钙10g、甘草酸三钠1g、2-羟丙基β-环糊精1g、亚硫酸氢钠0.1g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用枸橼酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝6左右，5μm钛材滤棒过滤，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为0.2mg、维生素B6盐酸盐的单位剂量为5mg，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻0.5小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为2Pa，低温真空干燥12小时，将温度升至8℃，真空干燥12小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-2％，加胶塞，压盖即得。

实施例12：在洁净条件下，分别取斑蝥酸钠2000mg、维生素B6盐酸盐50g、甘氨酸15g、甘露醇200g、牛磺酸50g、甘草酸二铵50g、2-羟丙基β-环糊精10g、烟酰胺50g、亚硫酸氢钠0.12g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝4.5左右，10μm钛材滤棒过滤，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸钠单位剂量为4mg、维生素B6盐酸盐的单位剂量为100mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥25小时，将温度升至8℃，真空干燥6小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-3％，加塞、压盖即得。

可以理解，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围和精神。

Claims (10)

1、一种单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，其特征在于：其中含有斑蝥酸或斑蝥酸药学上可接受的盐0.05～6mg，维生素B6或其药学上可接受的盐1.25-150mg，并至少含有一种药学上可接受的载体，如赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂，并且以在容器中以单位剂量形式提供。

2、根据权利要求1所述的单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，其特征在于：斑蝥酸盐为钠、钾盐、镁盐，氨盐、有机胺盐或其药学上可接受的盐。

3、根据权利要求2所述的单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，其特征在于：斑蝥酸盐为斑蝥酸钠、钾盐。

4、根据权利要求1所述的单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，其特征在于：维生素B6或其盐为维生素B6、维生素B6盐酸盐、维生素B6硫酸盐或其药学上可接受的盐。

5、根据权利要求4所述的单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，其特征在于：维生素B6的盐为维生素B6盐酸盐。

6、根据权利要求1所述的单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，其特征在于：赋形剂为右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、糖类物质、氯化镁、氯化钠、硫酸钠、琥珀酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、乳糖酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸镁、肌醇、植酸、植酸盐、咪唑、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、甘草酸、甘草酸盐、甘草次酸、甘草次酸盐、注射用水、水解明胶、可溶性淀粉、可溶性纤维素类物质、环糊精或环糊精衍生物。

7、根根据权利要求1所述的单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，其特征在于：其PH调节剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸、乳酸药用盐、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸盐、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、苏打石灰、氧化钙、注射用水、磷酸盐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸盐、酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸铵、固体二氧化碳、液体二氧化碳、芳香胺醑、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及其盐，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸，双(羟基甲基)乙酸、三羟基丁酸，羟基乙酸、二羟基戊酸、二羟基丁酸、二羟基异戊酸、二羟基异丁酸、2，3-二羟基戊二酸、二羟基己二酸、烟酸、浓氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸内酯，草酸盐、植酸(肌醇六磷酸)、苯甲酸、甘油酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或它们的盐，甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸盐。

8、根据权利要求1所述的单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，其特征在于：其抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、植酸及盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐；谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠，二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸以及它们的盐。

9、根据权利要求1所述的单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，其特征在于：其水份的重量百分比在0.01-8％。

10、一种单位剂量形式的复方斑蝥酸粉针制剂，其制备方法为：

a.在洁净条件下，取斑蝥酸或斑蝥酸药学上可接受的盐和维生素B6或维生素B6药学上可接受的盐于温度为10-60℃适量注射用水中，搅拌溶解；取药用辅料：赋形剂、抗氧剂、稳定剂，于温度为10-60℃的适量注射用水中，搅拌溶解；

b.按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10-120min，5-30μm滤器过滤脱炭，加注射用水，搅匀，用pH调节剂调节pH值到3-6.8之间，当含量测定合格后，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、再用0.2um-0.22um微孔滤膜过滤除菌，按剂量灌装；或5-30μm滤棒或板框过滤，两次超滤除菌、去热源，按剂量灌装；

c.将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻0.5-9个小时，使温度达到-15-68℃，使机内真空度为0.01-200Pa，低温真空干燥10-60小时，将温度升至不高于60℃，真空干燥1-18小时，加塞、压盖即得。