CN1827109A - 一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的冻干粉针制剂及其制备工艺 - Google Patents
一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的冻干粉针制剂及其制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的冻干粉针制剂及其制备方法、用途。它是以兰洛地尔及其盐为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，可用于手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)的紧急治疗。以兰洛地尔及其盐为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备开发成供静脉注射的冻干粉针剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的冻干粉针制剂及其制备工艺，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸兰地洛尔的化学名称为
4-[(2S)-2-Hydroxy-3-[[2-[(4-morpholinylcarbonyl)amino]ethyl]amino]propoxy]benzenepropanoic acid[(4S)-2，2-dimethyl-1，3-dioxolan-4-y1]methyl ester。
其化学结构式为
盐酸兰地洛尔为新型的肾上腺素能β1-受体拮抗剂，其抗心律失常的作用机制主要是作用于心脏的β1受体，并抑制交感神经末梢及肾上腺髓质释放的去甲肾上腺素和肾上腺素所引起的心脏搏动数增加，用于手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)的紧急治疗。
在用异丙肾上腺素和电刺激交感神经使麻醉狗诱发心动过速的实验模型中，静脉内持续输注本品每分钟1～30μg/kg可抑制心动过速，并与剂量成正相关，停止注射后消除半衰期(t1/2)为11～18分钟。本品对氟烷、肾上腺素或乌头碱诱发心律失常的动物模型也显示抗心律失常作用。另外，对豚鼠离体的心房肌和所管平滑肌的研究显示，本品对交感神经β1受体、β2受体的作用浓度比是251倍。因此，本品对β1受体的选择性强。
国外报道，以非麻醉时患有各种心动过速性心律失常者和手术时发生心动过速性心律失常者为研究对象，进行临床研究。结果显示，对手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)需要紧急治疗的患者静脉内以125μg/(kg.min)持续注射本品1min，再以40μg/(kg.min)持续静脉滴，在给药后2～3min心搏次数明显减少，此治疗作用在注射停止后迅速消失。
本品由日本Ono(小野)制药工业株式会社开发，2002年9月在日本首次上市。国内未见相关任何专利。
发明内容
本发明的目的是提供了一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的冻干粉针制剂及其用途。本发明为一种以雷沙吉兰及其盐为活性成分的药用组合物，其特征在于，它是雷沙吉兰及其盐形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。
所述的一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的药用组合物，其特征在于，其特征是所述的兰洛地尔盐为盐酸兰洛地尔。其单位剂量范围在5-200mg。
所述的一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的药用组合物，其特征在于，其特征是所述的适宜的药用辅料包括药用载体、pH调节剂、抗氧剂(如果必要的话)、鳌合剂(如果必要的话)。
上述的一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的药用组合物，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、甘草酸及其盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。
所述的一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的药用组合物，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸氨、硼酸、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、D-酒石酸、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、三乙醇胺、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。
所述的一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的药用组合物，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐、咖啡酸及咖啡酸盐、阿魏酸及阿魏酸盐、叔丁基对轻基茵香醚、二叔丁基对苯酚、谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L一亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。
所述的一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的药用组合物，其特征在于，所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钠钙中的一种或几种。
所述的一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的冻干粉的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：称取处方量的盐酸兰洛地尔加注射用水溶解，制成盐酸兰洛地尔溶液，加入适量的药用载体，调节pH值2.0-8.0，按配制量加0.005％-5％针用活性炭，搅拌10-120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。
所述的一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的冻干粉的冻干工艺，其特征在于所述的冻干工艺为：药液置于冻干箱，冷冻3-6小时，使温度下降至-35--75℃；第一次升华6-18小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华2-8小时，温度上升至25-50℃，真空压盖后取出。
所述的一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的冻干粉针，可用于手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)的紧急治疗。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明的兰洛地尔及其盐冻干粉针制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1 盐酸兰洛地尔冻干粉针
处方：
组分 用量
盐酸兰洛地尔 50g
甘露醇 50g
0.5％碳酸氢钠溶液 适量
注射用水 加至2000ml
共制成 1000瓶
制备方法：
称取处方量的盐酸兰洛地尔加80％注射用水溶解，制成盐酸兰洛地尔溶液，加入处方量的甘露醇，调节pH值3.0-6.0，将药液加热至约60℃，按配制量加0.1％针用活性炭，搅拌30min，过滤脱炭后再采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml的西林瓶中(每瓶理论量2ml)，将药液置于冻干箱，冷冻4小时，使温度下降至-45℃左右；第一次升华12小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华4小时，温度上升至30℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。
实施例2：盐酸兰洛地尔冻干粉针
处方：
组分 用量
盐酸兰洛地尔 25g
右旋糖酐 50g
1％氢氧化钠溶液 适量
注射用水 加至1000ml
共制成 1000瓶
制备方法：
称取处方量的盐酸兰洛地尔加入到加热至约60℃80％注射用水溶解，再加入处方量的右旋糖酐，调节pH值3.0-6.0，按配制量加0.1％针用活性炭，保温搅拌30min，过滤，脱炭，再采用0.22μ.m微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于2.7ml的西林瓶中(每瓶理论量1ml)，将药液置于冻干箱，冷冻3小时，使温度下降至-45℃左右；第一次升华8小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华4小时，温度上升至30℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。
实施例3：盐酸兰洛地尔冻干粉针
处方：
组分 用量
盐酸兰洛地尔 50g
甘氨酸 25g
焦亚硫酸钠 2g
乙二胺四乙酸钠钙 1g
1％氢氧化钠溶液 适量
注射用水 加至2000ml
共制成 1000瓶
制备方法：
称取处方量的盐酸兰洛地尔加入到加热至约60℃80％注射用水溶解，再加入处方量的甘氨酸、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠钙，搅拌溶解后调节pH值3.0-6.0，按配制量加0.1％针用活性炭，保温搅拌30min，过滤，脱炭，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml的西林瓶中(每瓶理论量2ml)，将药液置于冻干箱，冷冻3小时，使温度下降至-45℃左右；第一次升华14-16小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华4-6小时，温度上升至30℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。
实施例4：盐酸兰洛地尔冻干粉针
处方：
组分 用量
盐酸兰洛地尔 25g
葡萄糖 25g
甘露醇 25g
维生素C 4g
乙二胺四乙酸钠钙 1g
柠檬酸二钠 适量
注射用水 加至2000ml
共制成 1000瓶
制备方法：
称取处方量的盐酸兰洛地尔加入到加热至约60℃80％注射用水溶解，再加入处方量的葡萄糖、甘露醇、维生素C、乙二胺四乙酸钠钙，搅拌溶解后用柠檬酸二钠调节pH值3.0-6.0，按配制量加0.2％针用活性炭，保温搅拌15min，过滤，脱炭，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于5ml的西林瓶中(每瓶理论量2ml)，将药液置于冻干箱，冷冻4小时，使温度下降至-45℃左右；第一次升华14-16小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华4-6小时，温度上升至40℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。
实施例5：盐酸兰洛地尔冻干粉针
处方：
组分 用量
盐酸兰洛地尔 100g
枸橼酸 140g
枸橼酸钠 60g
注射用水 加至4000ml
共制成 1000瓶
制备方法：
称取处方量的盐酸兰洛地尔加入到加热至约60℃80％注射用水溶解，再加入处方量的枸橼酸、枸橼酸钠，搅拌溶解后测定pH值为3.0-6.0，按配制量加0.1％针用活性炭，保温搅拌20-30min，过滤，脱炭，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装于7ml的西林瓶中(每瓶理论量4ml)，将药液置于冻干箱，冷冻6小时，使温度下降至-50℃左右；第一次升华16-18小时，温度上升至-6℃左右；第二次升华6小时，温度上升至35℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。
Claims (10)
1.一种兰洛地尔及其盐冻干粉针制剂，其特征是含有兰洛地尔或兰洛地尔盐以及其它适宜的药用辅料。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征是所述的兰洛地尔盐为盐酸兰洛地尔。其单位剂量范围在5-200mg。
3.根据权利要求1所述的冻干粉针制剂，其特征是所述的适宜的药用辅料包括药用载体、pH调节剂、抗氧剂(如果必要的话)、鳌合剂(如果必要的话)。
4.根据权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述药用载体可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明胶、海藻糖、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、甘草酸及其盐、环糊精及其衍生物中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述pH调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸氨、硼酸、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸椽酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、D-酒石酸、酒石酸氢钠、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、三乙醇胺、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。
6.根据权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述抗氧剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐、咖啡酸及咖啡酸盐、阿魏酸及阿魏酸盐、叔丁基对轻基茵香醚、二叔丁基对苯酚、谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的冻干粉针制剂，其特征在于，所述鳌合剂可以是乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钠钙中的一种或几种。
8.根据权利要求1或2所述的兰洛地尔及其盐冻干粉针制剂的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：称取处方量的盐酸兰洛地尔加注射用水溶解，制成盐酸兰洛地尔溶液，加入适量的药用载体，调节pH值2.0-8.0，按配制量加0.005％-5％针用活性炭，搅拌10-120min，过滤脱炭后在采用0.22μm微孔滤膜精滤，中间体检测合格后，无菌灌装，冷冻干燥，真空压盖后取出，压铝盖贴签即得成品。
9.根据权利要求1或2所述的一种兰洛地尔及其盐冻干粉针制剂的制备工艺，其特征在于，所述的冻干工艺为：药液置于冻干箱，冷冻3-6小时，使温度下降至-35--75℃；第一次升华6-18小时，温度上升至-5℃左右；第二次升华2-8小时，温度上升至25-50℃，真空压盖后取出。
10.权利要求1-9所述的一种以兰洛地尔及其盐为活性成分的冻干粉针，可用于手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)的紧急治疗。
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