CN1810238A - 精氨酸口服配方预防和治疗恶液质综合症 - Google Patents

Abstract

本发明是利用精氨酸口服配方预防和治疗恶液质综合症。恶液质综合症是许多疾病导致死亡和降低治疗效果的直接原因之一。目前的治疗方法均不能有效地改善其临床表现，且有明显的副作用。本发明利用精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺为主要成份，制成特定剂量和配伍的口服配方。可用于预防和治疗由感染、肿瘤、AIDS、糖尿病、炎症性肠道疾病(克隆病、溃疡性结肠炎)、类风湿性关节炎、结核等疾病引起的恶液质。

Description

精氨酸口服配方预防和治疗恶液质综合症

技术领域

本发明是关于以精氨酸为主要成份的口服配方，该配方能用来预防和治疗由多种疾病造成的恶液质综合症。

技术背景

恶液质是许多疾病病程中出现的一种严重的机体状态，是直接导致患者死亡的主要原因之一。常见于急慢性感染性疾病、肿瘤、AIDS、充血性心力衰竭、炎症性肠道疾病(克隆病、溃疡性结肠炎)、糖尿病、类风湿性关节炎、囊性纤维化病、结核、严重营养不良、外伤及术后等。也见于有些没有明显疾病诱因的老年人。与饥饿时仅有脂肪丢失、肌肉不受影响的表现不同，恶液质状态时脂肪和非脂肪组织均有同等程度的丢失，非脂肪组织当中尤其以骨骼肌丢失为主。例如对一组肺癌患者的检测发现，当患者体重较患病前下降30％时，其脂肪丢失已达到85％，肌肉则为75％。

体重明显降低是恶液质的一个典型特征，体重下降仅5％的癌症患者其平均生存时间较体重不变的患者明显缩短(P＜0.05)。体重降低也使患者对其他各类治疗如放疗、化疗等的敏感性减弱，并增加药物毒性和使患者对治疗的耐受性降低，从而影响治疗效果和患者的生活质量。体重降低可由食物摄入减少或机体能量消耗增加或两者共同作用造成。食物摄入减少的原因包括消化道机械性梗阻、恶心、便秘、衰弱、精神压抑、疼痛和各种药物的副作用等。机体产生的各种炎症因子，如肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-1和IL-6、胶质细胞神经营养因子及干扰素IFN-γ等，都有很强的抑制食欲的作用。TNF-α还能增加脂肪降解和活化蛋白质溶解酶。原发病灶也产生分解代谢因子，导致脂肪溶解和肌肉蛋白降解。如肿瘤细胞产生的脂质降解因子(lipid-mobilizing factor)通过调节脂肪细胞的cAMP而起降解作用；产生的蛋白溶解诱导因子(proteolysis inducing factor)通过活化Ubiquitin-蛋白酶通路而降解肌肉蛋白。恶液质患者休息状态下能量消耗(resting energy expenditure)也明显增加，骨骼肌肉中线粒体解偶联蛋白2、3的mRNA的含量增加5倍，使跨线粒体内膜传送的质子不参与ATP合成，导致能量低效利用和浪费。为了满足增加的能量消耗，脂肪和氨基酸均被用作糖原异生，血浆内氨基酸水平显著降低，肌肉被降解产生丙氨酸和谷氨酰胺用于维持能量平衡和其它组织的营养需求。恶液质时亮氨酸氧化成CO₂的量也明显增加。在健康状态下，肌肉蛋白生成约占身体总蛋白合成的53％，而在恶液质时则下降至8％。

恶液质状态下，一系列激素、体液因子分泌失调，如促进合成代谢的胰岛素血浆水平降低，胰高血糖素分泌增加，导致胰岛素失耐受；甲状腺素T3、T4和钙血浆水平降低；皮质激素、去甲肾上腺素、肾上腺素和前列腺素分泌增加。这些因素进一步加重了恶液质的代谢紊乱。

恶液质的治疗曾首先着眼于调节饮食或全胃肠道外营养，尽管给予患者正常代谢需要的总摄入量，但不能纠正机体消耗状态。而药物治疗仅能改善食欲，对非脂肪组织的保存没有作用。如皮质类固醇激素能够改进食欲，改善患者的自我感觉，但疗效仅限于几个星期，并且有降低患者免疫功能引发或加重现存感染的风险；甲地孕酮等孕激素衍生物能够显著改善食欲，产生水滞留和脂肪积聚，但对非脂肪组织没有影响，且引起柯兴氏病，缩短化疗患者的生存时间。

精氨酸是参与人体生理和代谢的多个过程的半必需氨基酸。它不被认为是必需氨基酸，是由于人体可以利用谷氨酸、谷氨酰胺和脯氨酸来合成。但精氨酸体内合成的速率不能满足正常或疾病状况下的生理需要，因此饮食摄取仍是决定精氨酸血浆水平的主要因素。

精氨酸口服后可以在肠道内迅速吸收。一半精氨酸很快被精氨酸酶转化为鸟氨酸，鸟氨酸可进一步被转化为谷氨酸酯和脯氨酸或被降解；另一半精氨酸在4种酶的作用下，分别参与以下转化：在一氧化氮(NO)合成酶的作用下生成NO；在精氨酸氨基乙酸转换酶的作用下生成肌酸；在精氨酸脱羧酶的作用下转化为Agmatine；在精氨酸-t RNA合成酶的作用下生成一种蛋白合成前体精氨酸-t RNA。另外精氨酸也是N-乙酰谷氨酸酯合成酶的变构活化剂，影响N-乙酰谷氨酸酯的合成。

已知精氨酸在适当的剂量下能够刺激胰岛素和生长激素等促合成代谢激素的释放。精氨酸生成的内源性信息因子NO(但不局限NO本身的功能)参与人体多个系统的功能调节，如：调节细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长；减轻超氧基损害，预防肿瘤的产生和发展；有助于抑制肿瘤对化疗的反应及延长患者生存时间；提高HIV/AIDS患者的免疫功能；能促进恶液质小鼠骨骼肌蛋白的合成；能抑制实验性肿瘤的转移和减轻贫血；能提高梗阻性黄疸大鼠的食欲和阻止体重的减轻。

亮氨酸和谷氨酰胺在恶液质治疗中起着特殊的作用。亮氨酸是骨骼肌用来合成蛋白的主要氨基酸之一，在消耗性疾病中显著降低。口服补充亮氨酸能显著阻止肿瘤动物骨骼肌体积的减小，使骨骼肌内肌凝蛋白的含量基本维持在正常水平(P＜0.001)；使蛋白生成速率翻倍。谷氨酰胺在恶液质状态下其血浆和骨骼肌中的水平显著降低，由精氨酸转化的谷氨酰胺量明显增加，补充谷氨酰胺能减缓蛋白降解和减轻患者肠道的水肿、降低通透性而有利于营养物质的吸收。

发明内容

恶液质是许多疾病在严重期或后期患者体内高分解低合成代谢的临床表现，以体重明显下降及肌肉群(尤其是骨骼肌群)明显萎缩为特征，伴有脂肪过度丢失及内脏器官不同程度的萎缩和衰竭。恶液质严重影响患者的生活质量、影响对其他治疗的反应，成为导致死亡的直接因素。目前的药物和激素治疗不能有效地预防和治疗恶液质，对骨骼肌的萎缩更是无能为力。激素治疗还有降低免疫力，出现柯兴氏综合症等多种副作用。因此探索新的治疗的方法是必需的。在恶液质状态时，精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺的血浆水平明显下降，远不能满足机体需要。精氨酸转化为谷氨酰胺的比率增大，用于合成蛋白质和生成NO的量减少，导致患者的食欲进一步丧失，恶液质程度进一步加重。因此，补充调整特定氨基酸的新疗法具有可靠的依据和可行性。

正常饮食中，蛋白质中精氨酸的含量为3.1-10.6％，一般每天摄入40～70克蛋白质，其中摄入精氨酸约1.2-7.4克。恶液质患者由于食欲减退，摄入量会更低，远不能满足机体的需要。在恶液质状态下，机体至少需要2倍于正常状态下精氨酸的摄入量，即2.5-15克/天以上。以每天摄入70克蛋白质为例，为了摄入以上剂量的精氨酸，患者需要摄入含精氨酸21％的蛋白质饮食，而这样的食物是不存在的。如果摄入蛋白质中精氨酸的含量为10.6％，患者则每天应多摄入80克蛋白质。事实上，上述两种变通方法均不可行。因此，本发明中的口服补充法是必需的。

本发明运用的具体技术方案如下：以精氨酸为主要成份，或单一或配以亮氨酸或谷氨酰胺的组合成份，制成不同的口服剂型，如片剂、胶囊或口服液等；也可以作成含有调味剂和乳化剂的粉剂，用液体冲服。精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺的用量均要高于日常饮食摄入量，每种氨基酸的成人剂量为每天10克至30克，儿童剂量为1克至15克。根据患者的年龄、性别、体重及每天正常饮食中蛋白质的摄入量而相应增减。当精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺配成组合物时，其比率为15∶13∶9，该比率可以变化达15％，例如，当精氨酸为6.4-8.6克时，亮氨酸为5.2-7.0克，谷氨酰胺为3.8-5.2克。本配方的每天剂量最好分次补入。

本配方中，也可以加入β-羟基-β-甲基丁酸盐，其摄入量为每天3克。

本配方中，也可以包括其它营养成份，如其它氨基酸、碳水化和物、酯质、电解质、维生素等。也可以含有防腐剂或稳定剂。

本发明中，“精氨酸”、“亮氨酸”及“谷氨酰胺”均指相应的自由基，实际配方中为相对应的盐，也包括具有精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺功能特征的精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺的衍生物和含有精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺的蛋白肽。

本发明中，“口服”指由“口服”及“管饲”方式摄入。

本发明的有益效果是：利用特定剂量和配伍的精氨酸口服配方，能有效改善患者食欲、减轻贫血，促进蛋白质生物合成，减缓体重下降，抑制肿瘤的生长和转移，增强机体免疫功能。尤其有极强的抑制骨骼肌蛋白降解的功能。完整的骨骼肌功能是恶液质患者延长生命、改善患者的自我感觉和提高生活质量的根本性决定因素。此配方的各类原料也没有明确的毒副作用，制成不同剂型可长期服用。对于目前尚无有效预防及治疗措施的恶液质患者给予此配方，将能显著延长患者的生存时间，增强患者对其他各类治疗如放疗和化疗等的敏感性。

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Claims (10)

1.精氨酸口服配方具有预防和治疗恶液质综合症的功效。恶液质综合症可由多种疾病引起，如各种肿瘤、急慢性感染、HIV/AIDS、心力衰竭、炎症性肠道疾病(克隆病、溃疡性结肠炎)、糖尿病、类风湿性关节炎、囊性纤维化病、结核、严重营养不良等。

2.权利1的精氨酸口服配方中，L-精氨酸每日口服剂量为1克～30克。

3.权利1的精氨酸口服配方中，可以含有L-亮氨酸。L-亮氨酸每日口服剂量为1克～30克。

4.权利1的精氨酸口服配方中，可以含有L-谷氨酰胺。L-谷氨酰胺每日口服剂量为1克～30克。

5.权利1的精氨酸口服配方中，当精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺配成组合物时，其比率为15∶13∶9，该比率可以变化达15％。

6.权利1的精氨酸口服配方中各成份，“精氨酸”、“亮氨酸”及“谷氨酰胺”均指相应的自由基，实际配方中为相对应的盐，也包括具有精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺功能特征的精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺的衍生物和含有精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺的肽。

7.权利1的精氨酸口服配方中，其余成份可以为其它氨基酸、碳水化合物、维生素、微量元素、调味剂和乳化剂。

8.权利1的精氨酸口服配方中，也可以加入β-羟基-β-甲基丁酸盐，其摄入量为每天3克。

9.权利1的精氨酸口服配方，其剂型可以是片剂、胶囊、口服液，或可用液体冲服的粉剂。

10.本发明中，“口服”指由“口服”及“管饲”方式摄入。根据患者的年龄、性别、体重及每天正常饮食中蛋白质的摄入量而相应增减。每天剂量最好分次补入。