CN1180846C - 含有双膦酸或其盐的,用于皮下给药的凝胶体状药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于皮下、肠胃外给药的药物制剂和该制剂的生产，该制剂含有双膦酸或其盐作为活性物质。通过使用本发明的制剂，使得以相对高的浓度局部注射双膦酸而不发生不相容性成为可能。

Description

含有双膦酸或其盐的，用于皮下给药的凝胶体状药物组合物
本发明涉及用于皮下、肠胃外给药的药物制剂和该制剂的产品，所述的制剂含有双膦酸或其盐作为活性物质。通过使用本发明的制剂，使得以相对高的浓度局部注射双膦酸而不发生不相容性成为可能。
多年来，在各种骨代谢紊乱的治疗中，双膦酸酯及其盐被用作非常有效的药物。因此，多种双膦酸盐被用于治疗高钙血症，恶性骨生长紊乱(转移性骨疾病)，和骨质疏松，而其它的一些仍处在临床开发之中。例如，氯屈磷酸盐，伊拜膦酸盐，替鲁膦酸盐，依替膦酸盐，阿仑膦酸钠，利塞膦酸盐，zoledroriate等。考虑到最广泛的因素，尤其是内科适应症，双膦酸盐使用的剂量范围很广。因此，优选制造可以使用和利用的、静脉灌注和注射的肠胃外制剂。
可是，经皮下、肠胃外施用临床相关剂量的双膦酸或它们的盐存在问题。当将治疗相关浓度的双膦酸盐溶液皮下注入后，发生炎症，疼痛和坏死，而如果是在例如静脉注入的情况下却可以有很好的耐受。当然，在很多方面，皮下给药非常有吸引力，因为大多数患者觉得这种给药方式比静脉给药更加舒适。皮下给药可以通过医助或患者自己进行操作。
皮下给药与静脉给药比较，在骨质疏松指征和骨质疏松预防的领域，它们之间的药代动力学差异并不明显，而这些领域是感兴趣的中心所在，由于双膦酸盐在结合到骨骼以后显示其活性，它们在骨骼上积聚很长时间，因此它们在被注射或被口服后在血液中的停留时间只是次要的。
因此，迄今为止，对于发展皮下使用的双膦酸盐制剂，只有少数并不完全令人满意的建议。
在DE 42 44 422 Al中描述了难溶的1，1-二膦酸的锌盐和镁盐，目的是为了通过从局部沉淀的溶解，缓慢地释放活性物质的治疗相关量。
可是，由于多种原因，该原理不很适合于获得显著提高地相容性。由于难溶盐形成了微粒系统，因此即使改变了溶解动力学，但是却不能得到好的相容性。已经证实，这不但给给药带来许多不利，而且会导致额外的困难。从技术角度来说，该体系不但在生产，定量和倾析，而且在储存，质量控制和质量保证上都非常困难。微粒系统主要是物理上不稳定的悬液，正因为如此，在短期储存中，系统经历了与质量相关的变化。如上所述，这种微粒系统的给药并不容易。因此，由相分离和沉淀引起的定量问题，可能会在给药后立刻出现。同样，微粒悬液引起的注射针堵塞问题还没有被认真地考虑到。
从毒理的角度考虑，难溶微粒的皮下给药也不是最理想的，外来微粒的出现诱导产生特异和非特异的防御机制，这些机制可以导致不同反应，特别是对局部细胞的变化。可能会出现吞噬细胞聚集，也可能出现伴随外来微粒的降解和包围的其它细胞。总之，微粒系统会导致通常不希望的反应发生，这些反应降低了相容性。
另一方面，在DE 42 44 423 A1中描述了用于药物生产的伊拜膦酸盐的水溶性钙盐。这消除了难溶盐的不利因素，而且，基于比通常的碱或铵盐的溶解度低，它们应该比这些没有显示悬液不利因素的盐具有更好的组织相容性。
然而，该设计方法并不是完全结论性的，而且在实践中并没有在相容性上产生所期望的医学上的改善。当分子分散溶液(在物理化学意义上的“真溶液”)存在时，溶解的活性物质的浓度(例如1mg/ml)单独决定了相容性，不决定饱和溶解度。当例如双膦酸的Na+和Ca2+钙盐，特别是伊拜膦酸盐的饱和溶解度明显不同时，在相同溶解浓度下，它们各自的生理学刺激效应相同。
已经证实，水溶性钙盐的可获得的相容极限或活性物质的浓度太低以至于实践中无法使用，所述的可接受的相容极限和活性物质浓度在皮下给药后耐受性很好。特别是，从患者和医务工作者的角度考虑，他们特别期望的和对他们有特别有吸引力的每三个月一次或几次的治疗间隔因此而无法实现。
本发明的目的在于提供适于皮下给药的药物制剂，该制剂含有双膦酸或其生理学上相容的盐，使用该制剂可以使下面的结果成为可能：将双膦酸以局部高浓度、治疗学上相关浓度相容地给药，以使医学上显著的治疗法长时间间隔(≥4周)给药成为可能。
通过使用一种水性的药学制剂来解决本发明的问题，该制剂含有活性物质或活性物质混合物和至少一种在组织中抑制活性物质扩散的化合物。由于活性物质在制剂中以溶解的形式存在，活性物质和扩散抑制化合物的选择使这种药物制剂不含有固体微粒组分。如果需要，制剂中可以出现其他常用的药物载体和/或助剂，但是这些载体和助剂不能形成粒子。在本发明的优选实施方案中，含有一种凝胶状的，水性的药学制剂用于皮下给药，该制剂含有双膦酸或其生理学上可接受的盐，其特征在于该药物制剂含有至少一种抑制组织中活性物质扩散的化合物，活性物质在制剂中以溶解的形式存在并且制剂的粘度≥220mPa*s。
扩散抑制物质的加入，防止了在与活性物质及其平衡离子(例如钠离子，钙离子等)特异性和非特异性相互作用的基础上，双膦酸或其盐在皮下注射后在组织中引起的不相容症状，例如刺激。
扩散抑制物质在本发明中是指优选形成水凝胶的物质和其它非粒子基质，优选天然和合成的聚合物。
根据本发明，药物常用的和生理学上可接受的聚合物和凝胶形成物有，例如纤维素衍生物，藻酸衍生物，葡聚糖，透明质酸，皮肤素(dermatan)和硫酸乙酰肝素，明胶，胶原，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚(甲)丙烯酸，聚(甲)丙烯酸酯和/或其衍生物。衍生物是化学改性的实体，是通过胺酰化，烷化，羧甲基化，加入脂肪酸单元和加入聚乙二醇单元(通常称作pegylation)得到的。为了得到必要的凝胶形成性质，聚合物还可以额外地通过，例如，戊二醛被交联。如果是酸性化合物(藻酸，聚甲基丙烯酸脂)，衍生物也是它们的盐(例如铵-，钡-，镁-，钙盐)。这些化合物在本领域被人熟知，而且在，例如，Ash，M.andI.：Handbook of Pharmaceutical Additives.Cower，1995，887f.；915-918；Fiedler，H.P.：Lexikon der Hilfsstoffe.ecv，1998；Kibbe，A.H.：Handbook ofPharmaceutical Excipients.3rd ed.，Pharmaceutical Press，2000.中被描述。优选地，天然聚合物选自纤维素衍生物，藻酸衍生物，葡聚糖，明胶，胶原，透明质酸和/或皮肤素和硫酸乙酰肝素。纤维素衍生物是本发明的优选的扩散抑制物质。对于纤维素衍生物，优选可溶的烷基或羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素(HMC)，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基羟乙基纤维素(MHEC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素(CMC)，甲基纤维素(MC)及其混合物。
术语“烷基”，单独或化合，是指含有的碳原子数最大值为7，优选最大值为4的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，2-甲基丙基(异丁基)，1-甲基乙基(异丙基)，正丁基和1，1-二甲基乙基(叔-丁基)，优选甲基和乙基。
更优选的天然聚合物是羧甲基纤维素钠，另一种优选的天然聚合物是藻酸盐。
在本发明的另一个优选实施方案中，合成聚合物选自聚(甲)丙烯酸，聚(甲)丙烯酸盐，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。
本发明所使用的凝胶形成物的浓度要保证：伴随着粘度的产生，一方面得到必要的分散抑制，另一方面允许必要的注射能力。凝胶形成物所使用的浓度为0.01-15％(w/w)。
在本发明的特别优选实施方案中，使用浓度为1-7％(w/w)的羧甲基纤维素钠(Na CMC)，特别优选4-6％(w/w)。在另一个优选实施方案中，使用浓度为1-5％(w/w)的藻酸盐，特别优选2-3％(w/w)。
在本发明中，通过凝胶形成物生产的变稠制剂的粘度优选≥220mPa*s，更优选350-1800mPa*s，其中的制剂必须是通过合适的注射针可注射的制剂。
在本发明的更特别优选实施方案中，钙离子被加入到制剂中(终浓度为1-20mM，优选5-15mM)，优选以氯化钙的形式加入。
作为活性物质的双膦酸或其生理学上可接受的盐在例如：美国专利4,666,895，美国专利4,719,203，EP-A-252,504，EP-A-252,505，美国专利No.4,777,163，美国专利No.5,002,937，和美国专利No.4,971,958.中被描述。
制备双膦酸的方法可以在，例如美国专利No.3,962,432；美国专利No.4,054,598；美国专利No.4,267,108；美国专利No.25 4,327,039；美国专利No.4,407,761；美国专利No.4,621,077；美国专利No.4,624,947；美国专利No.4,746,654；美国专利No.4,922,077；美国专利No.4,970,335；美国专利No.5,019,651；美国专利No.4,761,406；美国专利No.4,876,248；1.Org.Chem.32，4111(1967)和EP-A-252,504.中找到。双膦酸的药学上可接受的盐也可以在本发明中使用。双膦酸的碱盐的实例包括铵盐，碱金属盐如钾和钠(包括一，二-，三-钠)盐(优选)，碱土金属盐如钙盐和镁盐，有机碱的盐如二环己胺盐，N-甲基-D葡萄糖胺，和氨基酸的盐如精氨酸，赖氨酸等等。优选无毒的，生理上可接受的盐。这些盐可以使用本领域的已知方法来制备，例如，在EuropeanPatent Pub.No.252,504或在美国专利No.4,922,077描述。
在本发明的优选实施方案中，本发明的术语“双膦酸酯”对应下面通式的化合物：
其中，A和X独立选自氢，羟基，卤素，氨基，SH，苯基，烷基，一或二烷基氨基，一或二烷基氨基烷基(mono-or di alkylaminoalkyl)，烷氧基，硫烷基，苯硫基，和芳基，或者选自苯基，嘧啶，furanyl，吡咯烷基，咪唑基，和苯甲基的杂芳基半分子(heteroaryl moiety)，其中芳基和杂芳基半分子任选地用烷基取代。
在前面的化学式中，A可以包括X而且X可以包括A，这样两个半分子可以形成相同的环状结构部分。
前面的化学式还要包括A和/或X取代基的碳环，芳香结构和芳香杂环结构，例如萘基，喹啉基，异喹啉基，adamantyl，和氯苯硫基(chlorophenylthio)。
在优选的结构中，A选自氢，羟基，和卤素，X选自烷基，卤素，苯硫基，硫烷基，和二烷基氨基烷基。
在更优选的结构中，A选自氢，羟基，和Cl，X选自烷基，Cl，氯苯硫基，和二烷基氨基烷基。
在最优选的结构中，A是羟基，X是(N-甲基-N-戊基)氨基-乙基，即：伊拜膦酸盐。
可以被用作本发明中活性物质的双膦酸酯，即双膦酸及其药学上可接受的盐的实例包括：
a)4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸(阿仑膦酸钠)，
b)N-甲基-4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸，
c)4-(N，N-二甲基氨基)-1-羟基亚丁基-1，1-二-膦酸，
d)3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸(帕米膦酸钠)，
e)3-(N-甲基N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸(伊拜膦酸)，
f)[3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸，一钠盐，一水合物](伊拜膦酸盐)，
g)1-羟基-3-(N-甲基N-戊基氨基)亚丙基-1，1-双膦酸，
h)1-羟基-2-[3-吡啶基]亚乙基-1，1-双膦酸(利塞膦酸盐)，
i)4-(羟基亚甲基-1，1-双膦酸)哌啶，
j)环庚基氨基亚甲基-1，1-双膦酸(cimadronate)，
k)1，1-二氯亚甲基-1，1-双膦酸和二钠盐(氯屈膦酸)，
l)1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基-1，1-双膦酸(EB-1053)，
m)1-羟基乙烷-1，1-双膦酸(依替膦酸)，
n)6-氨基-1-羟基亚己基-1，1-双膦酸(neridronate)，
o)3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸(olpadronate)，
p)[2-(2-吡啶基)亚乙基-1，1-双膦酸(piridronate)，
q)(4-氯苯基)硫代甲烷-1，1-双膦酸(替鲁膦酸盐)，
r)1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基-1，1-双膦酸(zolendronate).
s)[(环庚基氨基)-亚甲基]-双膦酸(icadronate)，和/或
t)[1-羟基-2咪唑并-(1，2-a)嘧啶-3-基亚乙基]-双膦酸及其药学上可接受的盐。
本发明中使用的活性物质是氨基双膦酸，例如伊拜膦酸盐，氯屈膦酸盐，依替膦酸盐，利塞膦酸盐，zoledronate，替鲁膦酸盐，帕米膦酸盐，cimadronate(YM 175)和/或阿仑膦酸钠或其钠盐或钙盐。
活性物质优选以其可溶盐的形式使用，包括铵盐，碱和碱土盐如钠，钾，钙和镁盐，有机碱的盐如二环己胺盐，或氨基酸的盐如精氨酸，赖氨酸。特别优选使用钠盐或钙盐。
在本发明的更优选实施方案中，双膦酸盐是3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸(伊拜膦酸盐)或者其药学上可接受的盐，或更优选3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸，一钠盐，一水合物。
本发明的优选实施方案，所制备的药物可以包括活性物质，钙盐和选自羧甲基纤维素和藻酸盐的扩散抑制化合物。
在本发明的优选实施方案中，上述的制剂可以在1ml水中含有200-300μg的活性物质或活性物质混合物，0.5mg的钙盐和15mg的纤维素衍生物或藻酸盐。本发明的另一个优选实施方案可以在1ml水里含有1mg的活性物质或活性物质混合物，1mg钙盐和50mg纤维素衍生物或藻酸盐。
本发明的另一部分涉及用于皮下给药的水性药物制剂的生产方法，该制剂含有上述的双膦酸或其生理学上可接受的盐作为活性物质，其特征在于将活性物质溶于水中，随后将一种抑制在组织中扩散的化合物加入到溶液中，或者将活性物质与扩散抑制化合物混合后一起溶解在水中，或者将活性物质加到扩散抑制化合物水溶液中。任选地加入钙盐。
本发明还涉及上述制剂作为治疗骨质疏松药物制剂的用途。
依照常规步骤来实现该药物制剂的生产。例如，生产任选加入钙化合物的活性物质水溶液，而后用扩散抑制物质处理使之不存在固体粒子，或者将活性物质和扩散抑制化合物(任选地加入钙盐)一同混和、溶解。在另一种方法里，扩散抑制物质的水溶液首先被生产出来，随后加入活性物质，任选地加入钙化合物。
通过使用这样制造的药物制剂，可以使以无痛和医疗上安全的方法皮下使用双膦酸及其盐成为可能。
因此，例如，通过本发明的制剂，1mg的活性物质不但可以以3个月间隔给药或以合适的可分量每4周给药，而且可以以相当少的量每2天，3天等天数给药。在特别优选的实施方案中，可以用15mg的扩散抑制物质如羧甲基纤维素钠或藻酸盐，与任选地加入钙离子(7-12mM)的200-300μg活性物质或活性物质混合物相混和，每4周皮下给药。在另一种特别优选实施方案中，用50mg的扩散抑制物质如羧甲基纤维素钠或藻酸盐，与任选地加入7mM钙离子的1mg活性物质或活性物质混合物相混和，间隔3个月皮下给药。药物制剂也可以间断地给药。这样，间隔4周进行3倍给药，然后暂停3个月。
相应地，通过本发明的制剂，使给予高浓度的剂量成为可能，该高浓度的剂量在皮下给药后耐受性很好。
此外，可以依照本发明来提供该制剂，这就使得通过一种多次剂量给药系统(通常称作：pen)，在一个阶段内(例如4-6周)以规定的间隔和剂量提供该制剂成为可能。这样，按动按钮，合适的剂量就会以某种方式每周一次地注射，这种方式特别简单而且对患者特别方便。借此，可以实现注射体积在25μg-1ml之间的注射剂。
依照本发明，同样使得以相对高浓度的双膦酸进行局部注射成为可能，而且还不需要顾及因使用高浓度的溶液和微粒体系所导致的不利因素。
现在将本发明在如下的实施例中详述。
实施例
实施例1：含有羧甲基纤维素钠(CMC)水凝胶的双膦酸的制备
制备方法1
将在可关闭玻璃容器中称量的20mg或100mg活性物质和5.00克NaCMC，用双蒸水添加到100.0克。用力摇晃30秒钟，使可关闭玻璃容器内的固体物质分散。随后使用大磁心的磁力搅拌器或使用螺旋桨搅拌器搅拌混合物，最初快速搅拌，例如300转每分钟。大约10分钟以后，将转速降低到10-20转每分钟以避免空气混入该膨胀中的制剂。温度可以增加到80℃以加速膨胀过程。搅拌可关闭容器中的制剂直到透明的凝胶均匀流动，而且看起来没有结块。通常，3天后能达到这种状态。
制备方法2
用双蒸水将20mg或100mg的活性物质添加到95.0克，将溶解的5.00克Na CMC放在可关闭玻璃容器中称量并用活性物质溶液处理。用力摇晃30秒钟，使可关闭玻璃容器内的固体物质分散。随后使用大磁心的磁力搅拌器或使用螺旋桨搅拌器搅拌混合物，最初快速搅拌，例如300转每分钟，大约10分钟以后，将转速降低到10-20转每分钟以避免空气混入该膨胀中的制剂。温度可以增加到80℃以加速膨胀过程。搅拌可关闭容器中的制剂直到透明的凝胶均匀流动，而且看起来没有结块。通常，3天后能达到这种状态。
制备方法3
将在可关闭玻璃容器中称量的20mg或100mg活性物质与5.00克NaCMC和100mg氯化钙，用双蒸水添加到100.0克。用力摇晃30秒钟，使可关闭玻璃容器内的固体物质分散。随后使用大磁心的磁力搅拌器或使用螺旋桨搅拌器搅拌混合物，最初快速搅拌，例如300转每分钟。大约10分钟以后，将转速降低到10-20转每分钟以避免空气混入该膨胀中的制剂。温度可以增加到80℃以加速膨胀过程。搅拌可关闭容器中的制剂直到透明的凝胶均匀流动，而且看起来没有结块。通常，3天后能达到这种状态。
制备方法4
用双蒸水将20mg或100mg的活性物质和100mg的氯化钙添加到95.0克并溶解。称量5.00克Na CMC并将其放在可关闭玻璃容器中，并用活性物质溶液处理。用力摇晃30秒钟，使可关闭玻璃容器内的固体物质分散。随后使用大磁心的磁力搅拌器或使用螺旋桨搅拌器搅拌混合物，最初快速搅拌，例如300转每分钟，大约10分钟以后，将转速降低到10-20转每分钟以避免空气混入该膨胀中的制剂。温度可以增加到80℃以加速膨胀过程。搅拌可关闭容器中的制剂直到透明的凝胶均匀流动，而且看起来没有结块。通常，3天后能达到这种状态。
制备方法5
用双蒸水将20mg或100mg的活性物质添加到95.0克并将其溶解。将该溶液倒入大直径的玻璃容器例如直径为15-30cm的皮氏培养皿。将5.00克Na CMC撒在静置液体表面成为一个薄层。遮盖容器以避免蒸发。该容器必须在没有振动的状况下储存，直到Na CMC的膨胀完成。大约三天后，当凝胶均匀地膨胀时，可以将它转移到另一个容器中并且密封。
制备方法6
用双蒸水将20mg或100mg的活性物质和100mg的氯化钙添加到95.0克并将其溶解。将该溶液倒入大直径的玻璃容器例如直径微15-30cm的皮氏培养皿。将5.00克Na CMC撒在静置液体表面使其成为一个薄层。遮盖容器以避免蒸发。该容器必须在没有振动的状况下储存，直到Na CMC的膨胀完成。大约三天后，当凝胶均匀地膨胀时，可以将它转移到另一个容器中并且密封。
实施例2：含有藻酸盐水凝胶的双膦酸的制备
制备方法1
将在可关闭玻璃容器中称量的20mg或100mg活性物质与2.50克藻酸盐和100mg氯化钙，用双蒸水添加到100.0克。用力摇晃30秒钟，使可关闭玻璃容器内的固体物质分散。随后使用大磁心的磁力搅拌器或使用螺旋桨搅拌器搅拌混合物，最初快速搅拌，例如300转每分钟。大约10分钟以后，将转速降低到10-20转每分钟以避免空气混入该膨胀中的制剂。温度可以增加到80℃以加速膨胀过程。搅拌可关闭容器中的制剂直到透明的凝胶均匀流动，而且看起来没有结块。通常，3天后能达到这种状态。
制备方法2
将在可关闭玻璃容器中称量的2.50克藻酸盐，用双蒸水添加到80.0克。用力摇晃30秒钟，使可关闭玻璃容器内的固体物质分散。随后使用大磁心的磁力搅拌器或使用桨式搅拌机搅拌混合物，最初快速搅拌，例如300转每分钟。大约10分钟以后，将转速降低到10-20转每分钟持续搅拌过夜。
第二天，滴加20克活性物质溶液(见下面)，再搅拌并且再持续搅拌一天。此后，为了使空气消失，将明胶再静置24小时。
活性物质溶液制备：用双蒸水将40mg或200mg活性物质和200mg氯化钙添加到40.0克并且将其溶解。
实施例3：对0.2mg/ml伊拜膦酸盐的水性缓冲溶液的皮下相容性测试
溶液的制备和供应
将1600ml的水(注射用水)置于玻璃烧杯中，边搅拌边溶解562.5mg的伊拜膦酸盐(水合物，一钠盐，对应500mg的伊拜膦酸盐)。加入并溶解21.5mg的NaCl，用醋酸钠将pH值调节到6.0。此后，用水将混合物定容到终体积2500ml。
将溶液用0.2μm的膜过滤，装入安瓿瓶。随后在121℃/20分钟的条件下蒸汽灭菌填充后的安瓿瓶。
相容性测试：
使用4只雄性兔和4只雌性兔来测试局部皮下相容性。在每只动物身体左侧的皮下总共给予3次注射(每次0.5ml/动物)，这3次注射要在超过7天的时间内完成。在分离的切片中，比较注射部位，进行组织病理学评估。
临床上，在注射中和注射后，动物表现出疼痛反应。
肉眼可见所有的注射部位肿胀、变红。
组织病理学上，样品(每种情况下，2-3个来自注射区域不同水平的组织切片)在独立的观察期间，显示出明显的刺激体征：
记录，显著皮下坏死(结合组织/肌肉组织)
显著地高度炎性水肿点/病灶出血和血管炎。
在隆起的不同程度中，病灶发炎细胞浸润。
对上述制剂的评价：当前的结果是皮下不相容。
实施例4：对不含伊拜膦酸盐的CMC凝胶(安慰剂)的皮下相容性测试
溶液的制备和供应
将100ml的水(注射用水)置于玻璃烧杯中。
此后，逐份加入12.5克的羧甲基纤维素钠，用水将体积定容在250ml。用浆式搅拌器缓慢搅拌24小时，而后再静置24小时以使空气消失。
然后将胶体装入已灭过菌的、带有烧瓶和橡皮塞的玻璃注射器中，每一支注射器装入0.55克的量(用锥形漏斗填充)。用橡皮顶帽密封每个注射器的锥形漏斗。
将密封的注射器垂直放置(即：锥形漏斗向上)，在高压灭菌锅中通过蒸汽洗涤以灭菌。使用放置在注射器产品溶液中的Pt100导热体来控制灭菌时间(121-123℃，20分钟，1巴标准压力)。
随后，将注射器在室温、层流下，无菌室中干燥12小时，用无菌箔密封储存直到使用。
相容性测试：
使用4只雄性兔和4只雌性兔来测试局部皮下相容性。在每只动物身体左侧的皮下总共给予3次注射(每次0.5ml/动物)，这3次注射要在7天的时间内完成。在分离的切片中，比较注射部位，进行组织病理学评估。
临床上，在注射中和注射后，动物没有表现出不相容体征。
所有的注射部位肉眼看不清。
组织病理学上，样品(每种情况下，2-3个来自注射区域不同水平的组织切片)显示出下列变化：
由于注射技术导致孤立的变化(例如伴有轻度重吸收细胞浸润的小血肿)
测试制剂重吸收(例如：小巨噬细胞位点)的轻度变化(期望的)。
不依赖于观察期间，没有刺激体征。
对上述制剂的评价：当前的结果是皮下相容。
实施例5：对0.2mg伊拜膦酸盐/g凝胶的CMC凝胶的皮下相容性测试
用于动物实验的胶的制备和供应
将100ml的水(注射用水)置于玻璃烧杯中，边搅拌边加入56.25mg的伊拜膦酸盐(水合物，一钠盐，对应50mg的伊拜膦酸盐)。
此后，逐份加入12.5克的羧甲基纤维素钠，用水将体积定容在250ml。用浆式搅拌器缓慢搅拌24小时，而后再静置24小时以使空气消失。
然后将胶体装入已灭过菌的、带有烧瓶和橡皮塞的玻璃注射器中，每一支注射器装入0.55克的量(用锥形漏斗填充)。用橡皮顶帽密封每个注射器的锥形漏斗。
将密封的注射器垂直放置(即：锥形漏斗向上)，在高压灭菌锅中通过蒸汽洗涤以灭菌。使用放置在注射器产品溶液中的Pt100导热体来控制灭菌时间(121-123℃，20分钟，1巴标准压力)。
随后，将注射器在室温、层流下，无菌室中干燥12小时，用无菌箔密封储存直到使用。
相容性测试：
使用2只雄性兔和2只雌性兔来测试局部皮下相容性。在每只动物身体左侧的皮下总共给予3次注射(每次0.5ml/动物)，这3次注射在7天的时间内完成。在分离的切片中，比较注射部位，进行组织病理学评估。
临床上，在注射中和注射后，动物没有表现出不相容体征。
所有的注射部位肉眼看不清。
组织病理学上，样品(每种情况下，2-3个来自注射区域不同水平的组织切片)显示出下列变化：
由于注射技术导致孤立的变化(例如伴有轻度重吸收细胞浸润的小血肿)
测试制剂重吸收(例如：小巨噬细胞位点)的轻度变化(期望的)。
不依赖于观察期间的，轻微和孤立的刺激体征(例如：轻度病灶出血或组织坏死)。
对上述制剂的评价：当前的结果是皮下相容。
实施例6：对加入了钙离子的CMC凝胶的皮下相容性测试
用于动物实验的胶的制备和供应
将100ml的水(注射用水)置于玻璃烧杯中，边搅拌边加入并溶解331.25mg的CaCl2 2H2O。此后，逐份加入12.5克的羧甲基纤维素钠，用水将体积定容在250ml。用浆式搅拌器缓慢搅拌24小时，而后再静置24小时以使空气消失。
然后将胶体装入已灭过菌的、带有烧瓶和橡皮塞的玻璃注射器中，每一支注射器装入0.55克的量(用锥形漏斗填充)。用橡皮顶帽密封每个注射器的锥形漏斗。
将密封的注射器垂直放置(即：锥形漏斗向上)，在高压灭菌锅中通过蒸汽洗涤以灭菌。使用放置在注射器产品溶液中的Pt100导热体来控制灭菌时间(121-123℃，20分钟，1巴标准压力)。
随后，将注射器在室温、层流下，无菌室中干燥12小时，用无菌箔密封储存直到使用。
相容性测试：
使用4只雄性兔和4只雌性兔来测试局部皮下相容性。在每只动物身体左侧的皮下总共给予3次注射(每次0.5ml/动物)，这3次注射在7天的时间内完成。在分离的切片中，比较注射部位，进行组织病理学评估。
临床上，在注射中和注射后，动物没有表现出不相容体征。
所有的注射部位肉眼看不清。
组织病理学上，样品(每种情况下，2-3个来自注射区域不同水平的组织切片)显示出下列变化：
由于注射技术导致孤立的变化(例如伴有轻度重吸收细胞浸润的小血肿)
测试制剂重吸收(例如：小巨噬细胞位点)的轻度变化(期望的)
没有刺激体征，不依赖于观察期间。
对上述制剂的评价：当前的结果是皮下相容。
实施例7：对加入了钙离子和0.2mg伊拜膦酸盐/g凝胶的CMC凝胶的
皮下相容性测试
溶液的制备和供应
将100ml的水(注射用水)置于玻璃烧杯中，边搅拌边加入并溶解56.25mg的伊拜膦酸盐(水合物，一钠盐，对应50mg的伊拜膦酸盐)和331.25mg的CaCl2 2H2O。此后，逐份加入12.5克的羧甲基纤维素钠，用水将体积定容在250ml。用浆式搅拌器缓慢搅拌24小时，而后再静置24小时以使空气消失。
然后将胶体装入已灭过菌的、带有烧瓶和橡皮塞的玻璃注射器中，每一支注射器装入0.55克的量(用锥形漏斗填充)。用橡皮顶帽密封每个注射器的锥形漏斗。
将密封的注射器垂直放置(即：锥形漏斗向上)，在高压灭菌锅中通过蒸汽洗涤以灭菌。使用放置在注射器产品溶液中的Pt100导热体来控制灭菌时间(121-123℃，20分钟，1巴标准压力)。
随后，将注射器在室温、层流下，无菌室中干燥12小时，用无菌箔密封储存直到使用。
相容性测试：
使用2只雄性兔和2只雌性兔来测试局部皮下相容性。在每只动物身体右侧的皮下总共给予3次注射(每次0.5ml/动物)，这3次注射在7天的时间内完成。在分离的切片中，比较注射部位，进行组织病理学评估。
临床上，在注射中和注射后，动物没有表现出不相容体征。
所有的注射部位肉眼看不清。
组织病理学上，样品(每种情况下，2-3个来自注射区域不同水平的组织切片)显示出下列变化：
由于注射技术导致孤立的变化(例如伴有轻度重吸收细胞浸润的小血肿)
测试制剂重吸收(例如：小巨噬细胞位点)的轻度变化(期望的)
没有刺激体征，不依赖于观察期间。
对上述制剂的评价：当前的结果是皮下相容。

Claims (21)

1、用于皮下给药的凝胶状、水性的药物制剂，该制剂包含双膦酸或其生理学上可接受的盐，其特征在于该制剂含有至少一种能够抑制活性物质在组织中扩散的化合物，其中所述的扩散抑制化合物的浓度为0.01-15％(w/w)，该化合物是选自纤维素衍生物、藻酸衍生物、葡聚糖、明胶、胶原、透明质酸和/或皮肤素和硫酸乙酰肝素的天然聚合物，或者选自聚(甲)丙烯酸、聚(甲)丙烯酸盐、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的合成的聚合物，所述的活性物质以溶解的形式存在于制剂中，而且该制剂的粘度为350-1800mPa*s。
2、权利要求1的制剂，其特征在于所述的天然聚合物是纤维素衍生物。
3、权利要求2的制剂，其特征在于所述的纤维素衍生物是可溶的烷基-或羟烷基纤维素衍生物。
4、权利要求2或3的制剂，其特征在于纤维素衍生物选自羟甲基纤维素(HMC)，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基羟乙基纤维素(MHEC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素(CMC)，甲基纤维素(MC)及其混合物。
5、权利要求1的制剂，其特征在于所述的天然聚合物是羧甲基纤维素钠。
6、权利要求1的制剂，其特征在于所述的天然聚合物是藻酸盐。
7、权利要求1-6中任何一项所述的制剂，其特征在于所述的扩散抑制化合物是浓度为1-7％(w/w)的羧甲基纤维素钠(Na CMC)。
8、权利要求7的制剂，其特征在于所述的扩散抑制化合物是浓度为4-6％(w/w)的羧甲基纤维素钠(Na CMC)。
9、权利要求7的制剂，其特征在于所述的扩散抑制化合物是浓度为1-5％(w/w)的藻酸盐。
10、权利要求7的制剂，其特征在于所述的扩散抑制化合物是浓度为2-3％(w/w)的藻酸盐。
11、权利要求1-10中任何一项所述的制剂，该制剂含有1-20mM的钙离子。
12、权利要求11的制剂，该制剂含有1-20mM CaCl2。
13、权利要求1-12中任何一项的制剂，其特征在于活性物质是伊拜膦酸盐，氯屈膦酸盐，依替膦酸盐，利塞膦酸盐，zoledronate，替鲁膦酸盐，帕米膦酸盐，cimadronate(YM 175)和/或阿仑膦酸盐或其钠盐或钙盐。
14、权利要求1-12中任何一项的制剂，其特征在于活性物质是3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸(伊拜膦酸)或者其药学上可接受的盐。
15、权利要求14的制剂，其特征在于活性物质是3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸，一钠盐，一水合物。
16、权利要求1-15中任何一项的制剂，其特征在于该制剂含有活性物质，钙盐和选自羧甲基纤维素和藻酸盐的扩散抑制化合物。
17、权利要求1-16中任何一项的制剂，特征在于该制剂在1毫升水中，含有200-300μg的活性物质或活性物质混合物，0.5mg的钙盐和15mg的纤维素衍生物或藻酸盐。
18、权利要求1-16中任何一项的制剂，特征在于该制剂在1毫升水中，含有1mg的活性物质或活性物质混合物，1mg的钙盐和50mg的纤维素衍生物或藻酸盐。
19、用于皮下注射的水性药物制剂的生产方法，该制剂含有权利要求1-18中任何一项所述的双膦酸或其生理学上可接受的盐作为活性物质，所述的生产方法的特征在于将活性物质溶于水中，随后向溶液中加入抑制在组织中扩散的化合物或者将活性物质与扩散抑制化合物混合并一起溶解在水中或者将活性物质添加到扩散抑制化合物的水溶液中，其中所述的扩散抑制化合物存在的浓度为0.01-15％(w/w)。
20、权利要求19的方法，其特征在于添加了钙盐。
21、权利要求1-18任何一项所述的制剂在制备治疗骨质疏松的药物中的用途。
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