JP3923800B2 - ビスホスホン酸またはそれらの塩を含む、皮下投与のためのゲル様医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、ビスホスホン酸またはそれらの塩を有効物質として含有する、皮下の非経口投与のための医薬製剤および、この製剤の製造に関する。本発明による製剤によって、比較的高濃度のビスホスホナートを、禁忌を生じることなく、局所的に投与することができる。
【0002】
ビスホスホナートおよびそれらの塩は、様々な骨代謝の疾患を治療するための非常に効果的な医薬として、長い間使用されている。そのため、様々なビスホスホナートが、高カルシウム血症、悪性骨成長障害(転移性骨疾患)および、骨粗鬆症の治療に用いられる一方で、他のものが、臨床的に開発中である。例えば、クロドロナート、イバンドロナート、チルドロナート、エチドロナート、アレンドロナート、リセドロナート、ゾレドロナートを、とりわけ挙げることができる。ビスホスホナートは、最も多様な因子、特に医学的適応症を考慮して、幅広い用量範囲で用いられる。そのため、静脈内注入および注射用の非経口製剤が、好ましくも入手可能にされ、利用されている。
【0003】
しかし、臨床的に妥当な量のビスホスホン酸またはそれらの塩を、皮下の非経口投与することには、問題がある。ビスホスホナート溶液を、たとえば静脈内投与の場合には充分許容される、治療に妥当な濃度で皮下に投与すると、炎症、疼痛および壊死が生じる。いうまでもなく、皮下投与は、この投与様式が、患者の大多数によって、静脈内投与よりはるかに快適であると認識されているため、多くの点で特に魅力的である。医療介助者または患者自身が、それを実施することができる。
【0004】
静脈内投与と対比した、皮下投与の場合に生じ得る薬物動態学上の相違は、関心の的である骨粗鬆症という適応症、および骨粗鬆症の予防の分野では重大ではないが、それは、ビスホスホナートが骨と結合した後に活性を示し、そこに非常に長期間、蓄積され、そのため、注射後または経口投与後の血中の滞留時間は、二次的な重要性のみを有するにすぎないからである。
【0005】
これまでに、ほんの少数の、完全に満足できない皮下に用い得るビスホスホナート製剤の開発のための提案が、知られている。
【0006】
難溶性の1,1−ビスホスホン酸の亜鉛塩およびマグネシウム塩が、DE 42 44 422 A1に、治療に妥当量の有効物質を局所的なデポー剤からの溶解によって徐放することを目的として記載されている。
【0007】
しかし、様々な理由で、この原理は、有意に改良された適合性を達成するのに充分には適さない。例えば溶解動態を変更しても、難溶性の塩によって微粒子系が形成されることから、結果として良好な適合性が得られない。これは、投与の際に多くの短所を有するばかりでなく、追加的な問題点を導くことが定説となっている。技術的観点からは、製造、投薬およびデカンテーションのみならず、そのような系の貯蔵、品質管理、および品質の保証も非常に困難である。微粒子系は、主として懸濁液であって、物理的に不安定であり、そのために、短期貯蔵の場合でも、品質に関する変化を既に受けている。上記のとおり、そのような微粒子系の投与は簡単ではない。例えば、相分離または沈降によって引き起こされる投薬上の問題が、投与により直ちに発生しかねない。懸濁粒子による注射針の閉塞も、同様に、真剣に考慮しなければならない問題である。
【0008】
難溶性粒子の皮下投与は、毒物学の観点からも最適ではない。外来粒子の存在は、特異的および非特異的な防御機構を誘導し、多様な反応、特に局所的な細胞性変化を招く。食細胞が蓄積し、その他の細胞は分解を伴い、外来粒子の被包も生じることがある。要するに、微粒子系は、一般的に望ましくない反応を導き、それが適合性を低下させるのである。
【0009】
一方、医薬の製造のためのイバンドロナートの水溶性カルシウム塩が、DE 42 44 423 A1に記載されている。これらは、難溶性の塩の不都合を排除し、通常のアルカリまたはアンモニウム塩より低い溶解度に基づいて、懸濁液の短所を示すことなしに、これらより優れた組織適合性を有するはずであった。
【0010】
しかし、この処方上の戦略は、完全に決定的なものではなく、実際には、適合性について所望の医学的に適切な改良をもたらさない。分子分散溶液(物理化学的な意味での「真の溶液」)が存在すれば、溶解した有効物質の濃度(たとえば1mg/ml)のみが適合性を決定し、他方、飽和溶解度はそれを決定しない。例えばビスホスホナート、特にイバンドロナートのNa+塩およびCa2+塩の飽和溶解度は、有意に異なっても、その一方でそれらの個々の生理学的刺激性効果は、同じ溶解濃度の場合は同じである。
【0011】
皮下投与後に充分許容される、水溶性Ca2+塩の達成可能な適合性の限界値または有効物質濃度は、あまりにも低いために、実際には使用できないことが定説となっている。特に、3ヶ月ごとに1回のみまたは数回の注射という投与間隔は、患者および医療担当者の観点からは特に望ましく、かつ魅力的であるが、このために実現することができない。
【0012】
上記により、本発明の根元的な目的は、皮下投与に適切な、ビスホスホン酸、またはそれらの生理学的に適合する塩を含有する医薬製剤を提供することにあり、それによって、局所的に高い、処置上、適切な濃度のビスホスホナートを、長い間隔(4週間以上)での投与による、医学的に意義ある投与方式が可能であるような、適合性のある投与をすることができる。
【0013】
本発明の問題は、有効物質または有効物質の混合物と、組織内での有効物質の拡散を阻害する化合物を少なくとも1種類含有する水性医薬製剤であって、有効物質が、製剤中に溶解した形態で存在し、該有効物質および拡散阻害化合物が、該製剤が固体の粒状成分を全く含有しないように選ばれることによって解決される。所望であれば、他の通常の製剤担体および/またはアジュバント(ただし、粒子を形成してはならない)を、該製剤中に存在させる。好適な実施態様では、本発明は、ビスホスホン酸または生理学的に許容され得るそれらの塩を含有する、皮下投与のためのゲル様水性医薬製剤であって、医薬製剤中に、有効物質の組織内での拡散を阻害する、少なくとも1種類の化合物を含有し、該製剤中、有効物質は溶解した形態で存在し、該製剤は220mPa・s以上の粘度を有することを特徴とする医薬製剤を含む。
【0014】
拡散阻害物質の添加は、有効物質とその対イオン(たとえばNa+、Ca2+等)との特異的および非特異的相互作用に基づいて、ビスホスホン酸またはそれらの塩が、皮下投与後の組織内で、たとえば刺激のような、禁忌の徴候を生じるのを防ぐ。
【0015】
拡散阻害物質は、本発明の意味においては、好ましくは、ヒドロゲル形成物質その他の非粒状基質であり、好ましくは天然および/または合成のポリマーである。
【0016】
本発明によれば、医薬に常用されるか、または生理学的に許容され得るポリマーおよびゲル形成体には、たとえばセルロース誘導体、アルギン酸誘導体、デキストラン、ヒアルロン酸、デルマタンおよびヘパラン硫酸、ゼラチン、コラーゲン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリ(メタ)アクリラート、および/またはそれらの誘導体が考慮される。誘導体は、アミド化、アルキル化、カルボキシメチル化、脂肪酸単位の付加、またはポリエチレングリコール単位の付加(いわゆる「PEG化」)によって得られる、化学的に改質された物質である。必要なゲル形成特性を得るには、ポリマーを、たとえばグルタルアルデヒドによって、架橋結合させてもよい。酸性化合物(アルギン酸、ポリメタクリラート)の場合、誘導体は、それらの塩(たとえばアンモニウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩)でもある。これらの化合物は、当技術に公知であり、たとえばAsh, M. & I.: Handbook of Pharmaceutical Additives. Gower, 1995, 887f; 915-918;Fiedler, H.P.: Lexikon der Hilfsstoffe. ecv, 1998;Kibbe, A.H.: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press, 2000に記載されている。好ましくは、天然のポリマーは、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ならびに/またはデルマタンおよびヘパラン硫酸よりなる群から選ばれる。セルロース誘導体は、本発明の意味では、好適な拡散阻害物質である。セルロース誘導体の場合、好ましくは、可溶性のアルキル−またはヒドロキシアルキル−セルロース誘導体、たとえば、ヒドロキシメチルセルロース(HMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルヒドロキシエチルセルロース(MHEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、メチルセルロース(MC)、またはそれらの混合物が考慮に入れられる。
【0017】
用語「アルキル」は、単独または組み合わせで、最大7個、好ましくは最大4個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、n−プロピル、2−メチルプロピル(イソブチル)、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、および1,1−ジメチルエチル(tert−ブチル)、好ましくはメチルおよびエチルを意味する。
【0018】
より好適な天然のポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウムである他の好適な天然のポリマーは、アルギナートである。
【0019】
本発明の他の好適な実施態様では、合成ポリマーは、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリ(メタ)アクリラート、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールよりなる群から選ばれる。
【0020】
本発明によれば、ゲル形成体は、生成される粘稠性により、一方では必要な拡散阻害が達成され、他方では必要な注射可能性が許されることを保証する濃度で用いられる。ゲル形成体は、0.01〜15重量%の濃度で用いられる。
【0021】
本発明の特に好適な実施態様では、カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)を、1〜7重量%、特に4〜6重量%の濃度で用いる。他の好適実施態様では、アルギナートを、1〜5重量%、特に2〜3重量%の濃度で用いられる。
【0022】
本発明によれば、ゲル形成体を用いて製造される、増粘された製剤の好適な粘度は、220mPa・s以上、特に380〜1,800mPa・sの範囲内にあって、そのため、製剤は、適切な注射針を用いて投与しなければならない。
【0023】
さらなる特に好適な実施態様では、製剤には、カルシウムイオン(最終濃度:1〜20mM、好ましくは5〜15mM)を加えるが、これらを、好ましくは塩化カルシウムの形態で加える。
【0024】
医薬有効物質としてのビスホスホン酸、または生理学的に許容され得るそれらの塩は、たとえば、米国特許第4,666,895号明細書、米国特許第4,719,203号明細書、EP-A-252,504、EP-A−252,505、米国特許第4,777,163号、米国特許第5,002,937号および米国特許第4,971,958号明細書に記載されている。
【0025】
ビスホスホン酸を調製する方法は、たとえば、米国特許第3,962,432号;第4,054,598号;第4,267,108号;第4,327,039号;第4,407,761号;第4,621,077号;第4,624,947号;第4,746,654号;第4,922,077号;第4,970,335号;第5,019,651号;第4,761,406号;第4,876,248号明細書、J. Org. Chem. 32, 4111 (1967)およびEP-A−252,504に見出し得る。ビスホスホン酸の医薬上許容され得る塩を、本発明に用いてもよい。ビスホスホン酸の塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばカリウムおよびナトリウム(一、二および三ナトリウムを包含する)塩(これらが好ましい)、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルカミン塩、ならびにアミノ酸、たとえばアルギニン、リシン等の塩を包含する。非毒性の、生理学的に許容され得る塩が好ましい。塩は、当技術に公知の方法、たとえばヨーロッパ特許第252,504号公報または米国特許第4,922,077号明細書に記載された方法によって製造してよい。
【0026】
本発明の好適な実施態様では、本発明の用語「ビスホスホナート」は、一般式:
【0027】
【化1】
【0028】
[式中、AおよびXは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、SH、フェニル、アルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルキル、チオフェニル、ならびにフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリルおよびベンジルよりなる群から選ばれるアリールまたはヘテロアリール部分よりなる群から選ばれ、該アリールまたはヘテロアリール部分は、場合によりアルキルで置換されている]
で示される化合物に相当する。
【0029】
前記の化学式中、AはXを、またXはAを包含することができるため、二つの部分は、同じ環状構造の一部を形成することができる。
【0030】
また、前記の化学式は、Aおよび/またはXという置換基については、炭素環、芳香族および複素芳香族、たとえばナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフェニルチオの構造を包含するものとする。
【0031】
好適な構造は、Aが、水素、ヒドロキシルおよびハロゲンよりなる群から選ばれ、Xが、アルキル、ハロゲン、チオフェニル、チオアルキルおよびジアルキルアミノアルキルよりなる群から選ばれる構造である。
【0032】
より好適な構造は、Aが、水素、ヒドロキシルおよびClよりなる群から選ばれ、Xが、アルキル、Cl、クロロフェニルチオおよびジアルキルアミノアルキルよりなる群から選ばれる構造である。
【0033】
最も好ましいのは、Aがヒドロキシルであり、Xが(N−メチル−N−ペンチル)アミノエチルであるとき、すなわちイバンドロナートである。
【0034】
本発明における活性成分として用いてよいビスホスホナート、すなわちビスホスホン酸、および医薬上許容され得るそれらの塩は、
(a)4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸(アレンドロナート)、
(b)N−メチル−4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸、
(c)4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸、
(d)3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(パミドロナート)、
(e)3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ビスホスホン酸(イバンドロン酸)、
(f)[3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1− ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物](イバンドロナート)、
(g)1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、
(h)1−ヒドロキシ−2−[3−ピリジニル]エチレンリデン−1,1−ビスホスホン酸(リセドロナート)、
(i)4−(ヒドロキシメチレン−1,1−ビスホスホン酸)ピペリジン、
(j)シクロヘプチルアミノメチレン−1,1−ビスホスホン酸(シマドロナート)、
(k)1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸、および二ナトリウム塩(クロドロナート)、
(l)1−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(EB−1053)、
(m)1−ヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸(エチドロン酸)、
(n)6−アミノ−1−ヒドロキシヘキシリデン−1,1−ビスホスホン酸(ネリドロナート)、
(o)3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(オルパドロナート)、
(p)[2−(2−ピリジニル)エチリデン]−1,1−ビスホスホン酸(ピリドロナート)、
(q)(4−クロロフェニル)チオメタン−1,1−ジホスホン酸(チルドロナート)、
(r)1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチリデン−1,1−ビスホスホン酸(ゾレドロナート)、
(s)[(シクロヘプチルアミノ)メチレン]ビスホスホン酸(イカドロナート)、および/または
(t)[1−ヒドロキシ−2−イミダゾ−(1,2−a)ピリジン−3−イルエチリデン]ビスホスホン酸、ならびに
医薬上許容され得るそれらの塩を包含する。
【0035】
本発明に従って用いられる有効物質は、アミノビスホスホナート、たとえばイバンドロナート、クロドロナート、エチドロナート、リセドロナート、ゾレドロナート、チルドロナート、パミドロナート、シマドロナート(YM175)および/もしくはアレンドロナート、またはそれらのナトリウムもしくはカリウム塩である。
【0036】
有効物質は、好ましくは、それらの可溶性塩の形態で用いるが、それには、アンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、またはたとえばアルギニンもしくはリシンのようなアミノ酸との塩が属する。ナトリウムまたはカルシウム塩を用いるのが、特に好ましい。
【0037】
本発明の、より好適な実施態様では、ビスホスホナートは、3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ビスホスホン酸(イバンドロン酸)、もしくは医薬上許容され得るその塩、すなわちより好ましくは3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1− ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物である。
【0038】
本発明の好適な実施態様では、この製剤は、活性成分と、カルシウム塩と、カルボキシメチルセルロースおよびアルギナートよりなる群から選ばれる拡散阻害化合物とを含んでよい。
【0039】
本発明の好適な実施態様では、上記の製剤は、有効物質または有効物質の混合物200〜300μgと、カルシウム塩0.5mgと、セルロース誘導体またはアルギナート15mgとを水1ml中に含んでよい。本発明の他の好適実施態様は、有効物質または有効物質の混合物1mgと、カルシウム塩1mgと、セルロース誘導体またはアルギナート50mgとを水1ml中に含んでよい。
【0040】
本発明の別の態様は、ビスホスホン酸または生理学的に許容され得るそれらの塩を有効物質として含有する、上記の皮下投与のための水性医薬製剤を製造する方法であって、有効物質を水に溶解し、次いで組織内での拡散を阻害する化合物を溶液に加えることか、あるいは有効物質と拡散阻害化合物を混合し、それらを一緒に水に溶解することか、あるいは有効物質を拡散阻害化合物の水溶液に加えることを特徴とする方法に関する。場合により、カルシウムを加える。
【0041】
本発明は、骨粗鬆症の処置用の医薬を製造するための、上記の製剤の使用にも関する。
【0042】
該医薬製剤の製造は、慣用の手順に従って実施される。たとえば、場合によりカルシウム化合物を加えた有効物質の水溶液を調製し、次いで固体の粒子が存在しなくなるよう、拡散阻害物質で処理するか、あるいは有効物質と拡散阻害物質を、場合によりカルシウム化合物を加えて混合し、一緒に溶解する。さらなる手順上の変法では、拡散阻害物質の水溶液を最初に調製し、次いで、場合によりカルシウム化合物を加えた有効物質を加える。
【0043】
こうして製造された医薬製剤を用いて、ビスホスホン酸またはそれらの塩を、無疼痛の、かつ医学的に安全な方式で、皮下に利用することが可能になる。
【0044】
こうして、たとえば本発明による製剤を用いて、有効物質1mgを、3ヶ月の間隔でか、または適切なアリコート中で4週間ごとに投与することができるばかりでなく、実質的に、より少ない量で、2日、3日等ごとに投与することもできる。特に好適な実施態様では、有効物質または有効物質の混合物200〜300μgを、場合により、カルシウムイオン(7〜12mM)を加えて、拡散阻害物質、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、またはアルギナート15mgと混合し、4週間ごとに皮下に投与することができる。他の特に好適な実施態様では、有効物質または有効物質混合物1mgを、場合により、7mMのカルシウムイオンを加えて、拡散阻害物質、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、またはアルギナート50mgと混合し、3ヶ月の間隔で皮下に投与することができる。この医薬製剤は、間欠的に投与することもできる。そのため、4週間の間隔での3倍の投与の後、3ヶ月の休止期間を置くことができる。
【0045】
上記により、本発明による製剤を用いることにより、非常に濃縮された用量が可能になるが、それは、皮下投与の後、充分に許容されるものである。
【0046】
さらに、本発明による製剤は、処方された間隔および用量で、たとえば4〜6週間にわたる、多用量投与システム(いわゆるペン)を用いて与えられるように、提供することができる。それによって、ボタンを押せば、適切な用量が、毎週1回、患者には特に簡単で便利である方式で注入される。これにより、注入1回あたり25μg〜1mlの注入量を実現することができる。
【0047】
本発明によれば、比較的高濃度のビスホスホナートを、非常に濃縮された溶液または微粒子系の使用を招くという短所を甘受することなく、局所的に投与することも可能になる。
【0048】
下記の実施例にて、本発明をより詳しく例示する。
【0049】
(実施例)
例1:ビスホスホナート含有カルボキシメチルセルロース(CMC)ナトリウムヒドロゲルの製造
調製法1
有効物質20mgまたは100mgを、閉鎖できるガラス容器に、NaCMC5.00gとともに秤り入れ、二回蒸留した水で100.0gとした。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された容器内に固体成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を用いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rpmで撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製剤中への空気の包入を回避した。温度を約80℃に上昇させて、膨潤の手順を速めることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まないように見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は3日後に達成される。
【0050】
調製法2
有効物質20mgまたは100mgを、二回蒸留した水で95.0gとし、溶解させた。閉鎖できるガラス容器にNaCMC5.00gを秤り入れ、この物質の溶液で処理した。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された容器内に固体成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を用いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rpmで撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製剤中への空気の包入を回避した。温度を約80℃に上昇させて、膨潤の手順を速めることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まないように見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は、3日後に達成される。
【0051】
調製法3
有効物質20mgまたは100mgを、閉鎖できるガラス容器に、NaCMC5.00gと塩化カルシウム100mgを一緒に秤り入れ、二回蒸留した水で100.0gとした。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された容器内に固体成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を用いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rpmで撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製剤中への空気の包入を回避した。温度を約80℃に上昇させて、膨潤の手順を速めることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まないように見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は、3日後に達成される。
【0052】
調製法4
有効物質20mgまたは100mgと、塩化カルシウム100mgを、二回蒸留した水で95.0gとして、溶解した。閉鎖できるガラス容器内に、NaCMC5.00gを秤り入れ、この物質の溶液で処理した。30秒間、活溌に振盪することによって、固体成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を用いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rpmで撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製剤中への空気の包入を回避した。温度を約80℃に上昇させて、膨潤の手順を速めることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まないように見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は、3日後に達成される。
【0053】
調製法5
有効物質20mgまたは100mgを二回蒸留した水で95.0gとして、溶解した。この溶液を、大きい直径のガラス容器、たとえば15〜30cmの直径を有するペトリ皿に注いだ。NaCMC5.00gを、静止した液体表面の薄い層に撒布した。容器を覆って、蒸発を防止した。容器は、NaCMCの膨潤が終了するまで、振動なしに保管しなければならない。約3日後に、ゲルが均質に膨潤したとき、これをもう一つの容器に移し、密閉することができた。
【0054】
調製法6
有効物質20mgまたは100mgと、塩化カルシウム100mgを、二回蒸留した水で95.0gとして、溶解した。溶液を、大きい直径のガラス容器、たとえば15〜30cmの直径を有するペトリ皿に注いだ。NaCMC5.00gを、静止した液体表面の薄い層に撒布した。容器を覆って、蒸発を防止した。容器は、NaCMCの膨潤が終了するまで、振動なしに保管しなければならない。約3日後に、ゲルが均質に膨潤したとき、これをもう一つの容器に移し、密閉することができた。
【0055】
例2:ビスホスホナート含有アルギナートヒドロゲルの製造
調製法1
有効物質20mgまたは100mgを、閉鎖できるガラス容器に、アルギナート2.50gと塩化カルシウム100mgとともに秤り入れ、二回蒸留した水で100.0gにさせた。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された容器内に固体成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を用いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rpmで撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製剤中への空気の包入を回避した。温度を、約80℃に上昇させて、膨潤の手順を速めることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まないように見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は、3日後に達成される。
【0056】
調製法2
アルギナート2.50gを、閉鎖できるガラス容器内に秤り入れ、二回蒸留した水で80.0gとした。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された容器内に固体物質を分散させ、次いで、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を用いるか、またはブレード式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rpmで撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落とし、撹拌を終夜継続した。
【0057】
翌日、さらに撹拌しながら、有効物質の溶液20g(下記を参照されたい)を、滴加し、そして撹拌をさらに1日間継続した。その後、ゲルを、さらに24時間放置して、空気を消失させた。
【0058】
有効物質の溶液の調製:有効物質40mgまたは200mgと、塩化カルシウム200mgを、二回蒸留した水で40.0gとして、溶解した。
【0059】
例3:0.2mg/mlのイバンドロナートの緩衝水溶液の皮下適合性についての試験
溶液の調製および充填:
水(注射用の水)1,600mlを、ガラスビーカーに入れ、イバンドロナート(水和物、一ナトリウム塩、イバンドロン酸500mgに相当)562.5mgを、撹拌しつつ、溶解した。NaCl2 1.5mgを加え、溶解し、酢酸ナトリウムの添加によって、pHを6.0の値に調整した。その後、混合物を、水で2,500mlの最終体積とした。
【0060】
溶液を、0.2μmの膜を通して濾過し、アンプルに充填した。次いで、充填したアンプルを、121℃/20分間で蒸気滅菌した。
【0061】
適合性試験:
雄4匹および雌4匹のウサギを用いて、局所皮下適合性を試験した。動物には、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間にわたって分けて、身体左側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組織病理学的評価のために制御した。
【0062】
臨床的には、動物は、注射の間および後に、疼痛反応を示した。
【0063】
巨視的には、注射部位は、すべて腫脹し、発赤した。
【0064】
組織病理学的には、サンプル(それぞれの場合に、異なるレベルの注射領域からの2〜3枚の組織切片)は、観察期間とは無関係に、刺激の明確な徴候を示した:
要約すると、主として皮下の壊死(結合組織/筋組織);
主として高度の炎症性浮腫部位/病巣性出血および血管炎;
高度の隆起内の病巣性炎症性細胞浸潤。
【0065】
上記の配合物の評価:これらの結果を考慮して、皮下に適合しない。
【0066】
例4:イバンドロナートなしのCMCゲル(プラセボ)の皮下適合性についての試験
動物実験用のプラセボの調製および充填
水(注射用の水)100mlを、ガラスビーカーに入れた。
【0067】
その後、カルボキシメチルセルロースナトリウム12.5gを小分けにして導入し、体積を、水で250mlとした。バッチを、ブレード式撹拌器で24時間緩やかに撹拌し、その後、さらに24時間放置して、空気を消失させた。
【0068】
次いで、ゲルを、フラスコおよびゴム製プランジャーを有する滅菌したガラス製注射筒に各注射筒の充填量を0.55gにして、充填した(コーンから充填)。各注射筒のコーンを、ゴム製の先端キャップで密閉した。
【0069】
充填された注射筒を、直立させ(すなわちコーンを上向きにして)、オートクレーブ内で蒸気洗浄することによって滅菌した。一つの注射筒の製品溶液に入れたPt100伝熱体を用いて、滅菌時間を制御した(121〜123℃、20分、1バールのゲージ圧)。
【0070】
次いで、注射筒を、無菌室内で、室温で12時間、層流下で乾燥し、使用するまで滅菌ホイルで密閉保管した。
【0071】
適合性試験:
雄4匹および雌4匹のウサギを用いて、局所皮下適合性を試験した。動物には、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間にわたって分けて、身体左側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組織病理学的評価のために制御した。
【0072】
臨床的には、動物は、注射の間および後に、禁忌の徴候を全く示さなかった。
【0073】
巨視的には、注射部位は、すべて目立たなかった。
【0074】
組織病理学的には、サンプル(それぞれの場合に、異なるレベルの注射領域からの2〜3枚の組織切片)は、下記の変化を示した:
注射の手法による、独立した変化(たとえば、軽度の吸収性細胞浸潤物を有する、小さい血腫);
試験処方の吸収の意味での(予測すべき)軽度の変化(たとえば、小さいマクロファージ部位);
観察期間とは無関係に、刺激の徴候は皆無であった。
【0075】
上記の組成物の評価:これらの結果を考慮して、皮下に適合する。
【0076】
例5:イバンドロナート0.2mg/ゲルgを有するCMCゲルの皮下適合性についての試験
動物実験用のゲルの調製および充填
水(注射用の水)100mlを、ガラスビーカーに入れ、イバンドロナート56.25mg(水和物、一ナトリウム塩、イバンドロン酸50mgに相当)を、撹拌しつつ溶解させた。
【0077】
その後、カルボキシメチルセルロースナトリウム12.5gを小分けにして導入し、体積を、水で250mlとした。バッチを、ブレード式撹拌器で24時間緩やかに撹拌し、その後、さらに24時間放置して、空気を消失させた。
【0078】
次いで、ゲルを、フラスコおよびゴム製プランジャーを有する滅菌したガラス製注射筒に、各注射筒の充填量を0.55gにして充填した(コーンから充填)。各注射筒のコーンを、ゴム製の先端キャップで密閉した。
【0079】
充填された注射筒を、直立させ(すなわちコーンを上向きにして)、オートクレーブ内で蒸気洗浄することによって滅菌した。一つの注射筒の製品溶液に入れたPt100伝熱体を用いて、滅菌時間を制御した(121〜123℃、20分、1バールのゲージ圧)。
【0080】
次いで、注射筒を、無菌室内で、室温で12時間、層流下で乾燥し、使用するまで滅菌ホイルで密閉保管した。
【0081】
適合性試験:
雄2匹および雌2匹のウサギを用いて、局所皮下適合性を試験した。動物には、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間にわたって分けて、身体右側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組織病理学的評価のために制御した。
【0082】
臨床的には、動物は、注射の間および後に、禁忌の徴候を全く示さなかった。
【0083】
巨視的には、注射部位は、すべて目立たなかった。
【0084】
組織病理学的には、サンプル(それぞれの場合に、異なるレベルの注射領域からの2〜3枚の組織切片)は、下記の変化を示した:
注射の手法による、独立した変化(たとえば、軽度の吸収性細胞浸潤物を有する、小さい血腫);
試験配合物の吸収の意味での(予測すべき)軽度の変化(たとえば、小さいマクロファージ部位);
観察期間とは無関係に、刺激のほんの僅かな、かつ隔離された徴候(たとえば、軽度の病巣性出血または組織壊死)。
【0085】
上記の組成物の評価:これらの結果を考慮して、条件付きで皮下に適合する。
【0086】
例6:カルシウムイオンを加えたCMCゲルの皮下適合性についての試験
動物実験用のゲルの調製および充填
水(注射用の水)100mlを、ガラスビーカーに入れ、CaCl2・2H2O331.25mgを、撹拌しつつ、溶解させた。その後、カルボキシメチルセルロースナトリウム12.5gを小分けにして導入し、体積を、水で250mlにした。回分を、ブレード式撹拌器で24時間緩やかに撹拌し、その後、さらに24時間放置して、空気を消失させた。
【0087】
次いで、ゲルを、フラスコおよびゴム製プランジャーを有する滅菌したガラス製注射筒に各注射筒の充填量を0.55gにして、充填した(コーンから充填)。各注射筒のコーンを、ゴム製の先端キャップで密閉した。
【0088】
充填された注射筒を、直立させ(すなわちコーンを上向きにして)、オートクレーブ内で蒸気洗浄することによって滅菌した。一つの注射筒の製品溶液に入れたPt100伝熱体を用いて、滅菌時間を制御した(121〜123℃、20分、1バールのゲージ圧)。
【0089】
次いで、注射筒を、無菌室内で、室温で12時間、層流下で乾燥し、使用するまで滅菌ホイルで密閉保管した。
【0090】
適合性試験:
雄4匹および雌4匹のウサギを用いて、局所皮下適合性を試験した。動物には、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間にわたって分けて、身体左側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組織病理学的評価のために制御した。
【0091】
臨床的には、動物は、注射の間および後に、禁忌の徴候を全く示さなかった。
【0092】
巨視的には、注射部位は、すべて目立たなかった。
【0093】
組織病理学的には、サンプル(それぞれの場合に、異なるレベルの注射領域からの2〜3枚の組織切片)は、下記の変化を示した:
注射の手法による、独立した変化(たとえば、軽度の吸収性細胞浸潤物を有する、小さい血腫);
試験処方の吸収の意味での(予測すべき)軽度の変化(たとえば、小さいマクロファージ部位);
観察期間とは無関係に、刺激の徴候は皆無であった。
【0094】
上記の組成物の評価:これらの結果を考慮して、皮下に適合する。
【0095】
例7:カルシウム、およびイバンドロナート0.2mg/ゲルgを有するCMCゲルの皮下適合性についての試験
動物実験用のゲルの調製および充填:
水(注射用の水)100mlを、ガラスビーカーに入れ、イバンドロナート56.25mg(水和物、一ナトリウム塩、イバンドロン酸50mgに相当)および、CaCl2・2H2O331.25mgを、撹拌しつつこれに溶解した。その後、カルボキシメチルセルロースナトリウム12.5gを小分けにして導入し、体積を、水で250mlとした。バッチを、ブレード式撹拌器で24時間緩慢に撹拌し、その後、さらに24時間放置して、空気を消失させた。
【0096】
次いで、ゲルを、フラスコおよびゴム製ピストンを有する滅菌したガラス製注射筒に各注射筒の充填量を0.55gにして、充填した(コーンから充填)。各注射筒のコーンを、ゴム製の先端キャップで密閉した。
【0097】
充填された注射筒を、直立させ(すなわちコーンを上向きにして)、オートクレーブ内で蒸気洗浄することによって滅菌した。一つの注射筒の製品溶液に入れたPt100伝熱体を用いて、滅菌時間を制御した(121〜123℃、20分、1バールのゲージ圧)。
【0098】
次いで、注射筒を、無菌室内で、室温で12時間、層流下で乾燥し、使用するまで滅菌ホイルで密閉保管した。
【0099】
適合性試験:
雄2匹および雌2匹のウサギを用いて、局所皮下適合性を試験した。動物には、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間にわたって分けて、身体右側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組織病理学的評価のために制御した。
【0100】
臨床的には、動物は、注射の間および後に、禁忌の徴候を全く示さなかった。
【0101】
巨視的には、注射部位は、すべて目立たなかった。
【0102】
組織病理学的には、サンプル(それぞれの場合に、異なるレベルの注射領域からの2〜3枚の組織切片)は、下記の変化を示した:
注射の手法による、独立した変化(たとえば、軽度の吸収性細胞浸潤物を有する、小さい血腫);
試験処方の吸収の意味での(予測すべき)軽度の変化(たとえば、小さいマクロファージ部位);
観察期間とは無関係に、刺激の徴候は皆無であった。
【0103】
上記の組成物の評価:これらの結果を考慮して、皮下に適合する。
Claims (24)
- ビスホスホン酸、または生理学的に許容され得るそれらの塩を含む、皮下投与のためのゲル様水性医薬製剤であって、
セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ならびにデルマタンおよびヘパラン硫酸よりなる群から選ばれる天然または合成のポリマーである、組織内での有効物質の拡散を阻害する化合物を少なくとも1種含有し、該有効物質は該製剤中に溶解した形態で存在し、そして該製剤は220〜1800 mPa ・ s の粘度を有することを特徴とする医薬製剤。 - 天然のポリマーが、セルロース誘導体であることを特徴とする、請求項1記載の製剤。
- セルロース誘導体が、可溶性アルキル−またはヒドロキシアルキル−セルロース誘導体であることを特徴とする、請求項2記載の製剤。
- セルロース誘導体が、ヒドロキシメチルセルロース(HMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルヒドロキシエチルセルロース(MHEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、メチルセルロース(MC)、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項2または3記載の製剤。
- 天然のポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項1記載の製剤。
- 天然のポリマーが、アルギナートであることを特徴とする、請求項1記載の製剤。
- 拡散阻害化合物が、0.01〜15重量%の濃度で存在することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項記載の製剤。
- 拡散阻害化合物が、1〜7重量%の濃度で用いられるカルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)であることを特徴とする、請求項7記載の製剤。
- 拡散阻害化合物が、4〜6重量%の濃度で用いられるカルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)であることを特徴とする、請求項8記載の製剤。
- 拡散阻害化合物が、1〜5重量%の濃度で用いられるアルギナートであることを特徴とする、請求項7記載の製剤。
- 拡散阻害化合物が、2〜3重量%の濃度で用いられるアルギナートであることを特徴とする、請求項9記載の製剤。
- 粘度が、380〜1,800mPa・sであることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項記載の製剤。
- 1〜20mMのカルシウムイオンを含む、請求項1〜12のいずれか1記載の製剤。
- 1〜20mMのCaCl2を含む、請求項13記載の製剤。
- 有効物質が、イバンドロナート、クロドロナート、エチドロナート、リセドロナート、ゾレドロナート、チルドロナート、パミドロナート、シマドロナート(YM175)および/もしくはアレンドロナート、またはそれらのナトリウムもしくはカルシウム塩であることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項記載の製剤。
- 有効物質が、3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ビスホスホン酸(イバンドロン酸)、または医薬上許容され得るその塩であることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項記載の製剤。
- 有効物質が、3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1− ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物であることを特徴とする、請求項16記載の製剤。
- 有効物質と、カルシウム塩と、カルボキシメチルセルロースおよびアルギナートよりなる群から選ばれる拡散阻害化合物とを含むことを特徴とする、請求項1〜17のいずれか1項記載の製剤。
- 有効物質または有効物質の混合物200〜300μgと、カルシウム塩0.5mgと、セルロース誘導体またはアルギナート15mgとを水1ml中に含むことを特徴とする、請求項1〜18のいずれか1項記載の製剤。
- 有効物質または有効物質の混合物1mgと、カルシウム塩1mgと、セルロース誘導体またはアルギナート50mgとを水1ml中に含むことを特徴とする、請求項1〜18のいずれか1項記載の製剤。
- ビスホスホン酸、または生理学的に許容され得るそれらの塩を有効物質として含有する、請求項1〜20のいずれか1記載の皮下投与のための水性医薬製剤を製造する方法であって、有効物質を水に溶解し、次いで組織内での拡散を阻害する化合物を該溶液に加えるか、あるいは有効物質と拡散阻害化合物を混合し、それらを一緒に水に溶解するか、あるいは有効物質を拡散阻害化合物の水溶液に加えるかを特徴とする方法。
- カルシウム塩を加えることを特徴とする、請求項21記載の方法。
- 骨粗鬆症の処置用の医薬を製造するための、請求項1〜20のいずれか1項記載の製剤の使用。
- 骨粗鬆症の処置用の請求項1〜20のいずれか1項記載の医薬製剤。
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