ES2254410T3 - Composicion farmaceutica como gel para administracion subcutanea que comprende acidos bisfosfonicos o sus sales. - Google Patents
Composicion farmaceutica como gel para administracion subcutanea que comprende acidos bisfosfonicos o sus sales.Info
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Abstract
Composición farmacéutica acuosa del tipo de gel para administración subcutánea que comprende ácidos bisfosfónicos o sus sales farmacéuticamente aceptables caracterizada porque la composición farmacéutica tiene por lo menos un compuesto que inhibe la difusión de la sustancia activa en el tejido, que es un polímero natural y que se elige del grupo constituido por derivados de celulosa, derivados de ácido algínico, derivados de ácido algínico dextrano, gelatinas, colágeno, ácidos hialuroicos y dermatan y heparan sulfatos, estando presente la sustancia activa en forma disuelta en la preparación y teniendo la preparación una viscosidad 220 mPa*s.
Description
Composición farmacéutica como gel para
administración subcutánea que comprende ácidos bisfosfónicos o sus
sales.
La invención se refiere a una preparación
farmacéutica para administración parenteral, subcutánea, que
contiene ácidos bisfosfónicos o sus sales como sustancia activa, y
también se refiere a la producción de esta preparación. Por medio de
la preparación de acuerdo con la invención, es posible administrar
en forma local concentraciones relativamente elevadas de
bisfosfonatos sin que se produzcan incompatibilidades.
Los bisfosfonatos y sus sales han sido utilizados
durante muchos años como medicamentos sumamente eficaces para el
tratamiento de varios desórdenes del metabolismo óseo. Por lo tanto,
se usa una variedad de bisfosfonatos en el tratamiento de
hipercalcemia, desórdenes malignos en el desarrollo de los huesos
(enfermedad metastática ósea) así como también osteoporosis,
mientras que otros bisfosfonatos están en desarrollo clínico.
Clodronato, ibandronato, tiludronato, etidronato, alendronato,
risedronato, zolendronato, entre otros pueden mencionarse como
ejemplos. Los bisfosfonatos se usan en un amplio rango de
dosificación teniendo en cuenta la más amplia variedad de factores,
especialmente la indicación médica. Por lo tanto son preferiblemente
obtenidas y utilizadas preparaciones parenterales para infusión en
inyección intravenosa.
La administración subcutánea, parenteral de
cantidades clínicamente relevantes de ácidos bisfosfónicos o sus
sales es sin embargo problemática. Se producen inflamaciones,
dolores y necrosis cuando se administran soluciones de bisfosfonato
por vía subcutánea en concentraciones terapéuticamente relevantes,
las cuales son sin embargo bien toleradas en el caso de
administración intravenosa. Naturalmente la administración
subcutánea es especialmente atractiva en muchos aspectos debido a
que este modo de administración es considerado por la mayoría de
pacientes mucho más placentero que la administración intravenosa.
Puede ser llevado a cabo por auxiliares médicos o por los mismos
pacientes.
Las diferencias fármaco-cinéticas
que pueden ocurrir en el caso de administración subcutánea frente a
la administración intravenosa no son significativas para el campo de
indicación de osteoporosis y profilaxis de osteoporosis que
constituyen el centro de interés, debido a que los bisfosfonatos
exhiben su actividad después de adherirse a los huesos, se acumulan
en estos por un largo período de tiempo y por lo tanto sus tiempos
de permanencia en la sangre después de la inyección o también
después de la administración oral son únicamente de importancia
secundaria.
Por lo tanto, se han dado a conocer hasta el
presente unas pocas propuestas que no son completamente
satisfactorias en el desarrollo de preparaciones de bisfofonato
utilizables por vía subcutánea.
La WO 94 02492 describe derivados de ácido
difosfónico que contienen grupo amidina acíclico. El empleo de
polietilenglicoles como estabilizador para solución de ácidos
bisfosfónicos o sus sales se describen en
US-A-5.662.918.
Formulaciones para suspensión acuosa de sales de
calcio insolubles tal como sales de calcio insolubles cristalinas y
amorfas de ácido
(4-amino-1-hidroxibutiliden)-1,1-bisfosfónico
se describen en EP-A-0.449.405. la
WO 00.61111 A describe el empleo de polímeros sintéticos tal como
ácidos poliacrílicos y copolímeros en formulaciones de una
suspensión acuosa en combinación con ácidos bisfosfónicos.
Las sales de zinc y magnesio difícilmente
solubles de los ácidos 1,1-bisfosfónicos han sido
descritas en la DE 42 44 422 A1, con el objeto de liberar cantidades
terapéutica-mente relevantes de sustancias activas
lentamente por disolución a partir de un depósito local.
Sin embargo, por varias razones este principio no
es muy apropiado para lograr una compatibilidad
significativa-mente mejorada. Por lo tanto, incluso
si se altera la cinética de disolución, no se obtiene como resultado
una buena compatibilidad debido a que se forma un sistema de
partículas a debido a la sal difícilmente soluble. Se ha establecido
que esto no solamente tiene numerosas desventajas con la
administración, sino que conduce también a dificultades adicionales.
Desde el punto de vista tecnológico no sólo es muy difícil la
producción, dosificación y decantación, sino que también lo es el
almacenamiento, el control de calidad y la garantía de calidad de
dichos sistemas. Los sistemas en partículas son principalmente
suspensiones que son físicamente inestables y que por tales razones
en el caso de almacenamiento a corto término han sufrido ya cambios
que incluyen sobre la calidad. Tal como se mencionó
precedentemente, la administración de dichos sistemas en partículas
no es simple. Por consiguiente, pueden ocurrir problemas de
dosificación, que son causados por la separación de fases o por la
sedimentación, inmediatamente después de la administración. La
obstrucción de las agujas de inyección debido a las partículas en
suspensión constituye asimismo un problema que debe ser seriamente
tenido en cuenta.
La administración subcutánea de partículas
difícilmente solubles no es tampoco óptima desde el punto de vista
toxicológico. La presencia de partículas extrañas induce a
mecanismos de defensas específicos y no específicos que conducen a
diversas reacciones, especialmente a cambios celulares locales. Los
fagocitos se acumulan, otras células acompañan la degradación, y
puede ocurrir un problema de encapsulación de partículas extrañas.
Resumiendo, los sistemas en partículas conducen a reacciones
generalmente indeseables que disminuyen la compati-
bilidad.
bilidad.
Por otra parte, las sales de calcio de
ibandronato solubles en agua para la producción de medicamentos han
sido descritas en la DE 42 44 423 A1. Éstas eliminan las desventajas
de las sales difícilmente solubles y, en base a la solubilidad
inferior a la usual en las sales alcalinas o de amonio, deberían
tener mejor compatibilidad de tejidos que éstas sin exhibir las
desventajas de las suspensiones.
Esta estrategia de formulación no es sin embargo
completamente concluyente y en la práctica no conduce a la mejora de
compatibilidad deseada y médicamente relevante. Debido a que está
presente una solución molecular dispersada ("solución
verdadera" en el sentido físico-químico), la sola
concentración de sustancia activa disuelta (por ejemplo 1 mg/ml)
determina la compatibilidad, y no por otra parte la solubilidad de
saturación. Aunque las solubilidades de saturación de por ejemplo
las sales de bisfonatos de Na^{+} y Ca^{2+}, especialmente
ibandronato, difieren significativamente, sus efectos irritantes
individuales y fisiológicos son por otra parte los mismos en el caso
de la misma concentración disuelta.
Se ha establecido que los límites de
compatibilidad obtenibles o las concentraciones de sustancia activa
de las sales de Ca^{2+}, que son bien toleradas después de
administración subcutánea, son tan bajas que no pueden utilizarse en
la práctica. En particular no puede utilizarse un intervalo de
tratamiento de únicamente una o unas pocas inyecciones cada tres
meses, lo cual es especialmente deseable y atractivo desde el punto
de vista de los pacientes y el personal médico.
El propósito subyacente de la invención radica
por consiguiente en la provisión de preparaciones farmacéuticas
apropiadas para la administración subcutánea, que contienen ácidos
bisfosfónicos o sus sales fisiológicamente compatibles, y con las
cuales es posible administrar localmente concentraciones elevadas
terapéuticamente relevantes de bisfosfonatos en forma compatible de
manera que son posibles regímenes de tratamiento médicamente
significativos con administraciones de largos intervalos de tiempo
(\geq 4 semanas).
El problema de la invención se resuelve mediante
una preparación farmacéutica acuosa que contiene la sustancia
activa o una mezcla de sustancia activa y por lo menos un compuesto
que inhibe la difusión de la sustancia activa en el tejido, estando
presente la sustancia activa en forma disuelta en la preparación y
estando seleccionada la sustancia activa y el compuesto inhibidor
de difusión de manera que la preparación farmacéutica no contenga
componentes sólidos en partículas. Si se desea, pueden estar
presentes en la preparación otros portadores farmacéuticos usuales
y/o coadyuvantes, los cuales sin embargo no forman partículas. En
una realización preferida, la presente invención comprende una
preparación farmacéutica acuosa del tipo de gel para la
administración subcutánea que contiene ácidos bisfosfónicos o sus
sales fisiológicamente aceptables, caracterizada porque dicha
preparación farmacéutica contiene por lo menos un compuesto que
inhibe la difusión de la sustancia activa en el tejido, estando
presente la sustancia activa en forma disuelta en la preparación y
teniendo dicha preparación una viscosidad \geq 220 mPa*s.
La adición de la sustancia inhibidora de difusión
evita en base a las interacciones específicas y no específicas con
la sustancia activa y sus contraiones (tales como por ejemplo
Na^{+}, Ca^{2+}, etc.) que los ácidos bisfosfónicos o sus
sales, causen síntomas de incompatibilidad, por ejemplo irritación
de los tejidos después de administración sub-
cutánea.
cutánea.
Sustancias inhibidoras de difusión son, dentro
del significado de la invención, sustancias formadoras de hidrogel
y otras matrices que no son en partículas, preferiblemente polímeros
naturales y sintéticos.
De acuerdo con la invención se consideran
polímeros farmacéuticamente usuales o fisiológicamente aceptables
naturales y formadores de gel, elegidos entre derivados de celulosa,
derivados de ácido algínico, dextranos, ácidos hialurónicos,
dermatan y sulfatos de heparan, gelatinas, colágenos,
polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, ácidos
poli(met)acrílicos, poli(met)acrilatos
y/o sus derivados. Los derivados son entidades químicamente
modificadas obtenidas por amidación, alquilación, carboximetilación,
adición de unidades de ácidos grasos o adición de unidades de
polietilenglicol (también denominadas pegilación). Para obtener las
propiedades necesarias para la formación de gel, los polímeros
pueden estar adicionalmente entrecruzados mediante por ejemplo
glutaraldehído. En el caso de compuestos (ácido algínico,
polimetacrilatos), son derivadas también sus sales (tales como la
sal de amonio, de bario, de magnesio y de calcio). Estos compuestos
se conocen en el arte y han sido descritos por ejemplo en
Ash,
M. Y I.: Handbook of Pharmaceutical Additives. Gower, 1995, 887f.; 915-918; Fieldler, H.P.: Lexikon der Hilfsstoffe. Ecv, 1998; Kibbe, A.H.: Handbook of Pharmaceutical Excipients. 3a ed., Pharmaceutical Press, 2000. El polímero natural se selecciona del grupo que consiste en derivados de celulosa, derivados de ácido algínico, dextranos, gelatinas, colágenos, ácido hialurónico y/o dermatan y sulfato de heparan. Los derivados de celulosa son las sustancias inhibidoras de difusión preferidas en el significado de la invención. En el caso de derivados de celulosa, preferiblemente entran dentro de las consideraciones los derivados solubles de alquilo- o hidroxialquilcelulosa tales como por ejemplo hidroximetilcelulosa (HMC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilhidroxietilcelulosa (MHEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetil-celulosa (CMC), metilcelulosa (MC) o mezclas de los mismos.
M. Y I.: Handbook of Pharmaceutical Additives. Gower, 1995, 887f.; 915-918; Fieldler, H.P.: Lexikon der Hilfsstoffe. Ecv, 1998; Kibbe, A.H.: Handbook of Pharmaceutical Excipients. 3a ed., Pharmaceutical Press, 2000. El polímero natural se selecciona del grupo que consiste en derivados de celulosa, derivados de ácido algínico, dextranos, gelatinas, colágenos, ácido hialurónico y/o dermatan y sulfato de heparan. Los derivados de celulosa son las sustancias inhibidoras de difusión preferidas en el significado de la invención. En el caso de derivados de celulosa, preferiblemente entran dentro de las consideraciones los derivados solubles de alquilo- o hidroxialquilcelulosa tales como por ejemplo hidroximetilcelulosa (HMC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilhidroxietilcelulosa (MHEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetil-celulosa (CMC), metilcelulosa (MC) o mezclas de los mismos.
El término "alquilo", solo o en combinación,
se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada
que contiene un máximo de 7, preferiblemente un máximo de 4 átomos
de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
2-metilpropilo(iso-butilo),
1-metiletil(iso-propilo),
n-butilo, y
1,1-dimetilo(t-butilo),
preferiblemente metilo y etilo.
Un polímero natural más preferido es la
carboxi-metilcelulosa de sodio. Otro polímero
natural preferido es alginato.
De acuerdo con la invención, los formadores de
gel se usan en concentraciones que garantizan que, con las
viscosidades producidas, se logra por una parte la inhibición de
difusión requerida y por otra parte se permite la inyectabilidad
requerida. El formador de gel se usa en concentraciones de
0,01-15% (p/p).
En una realización especialmente preferida de la
invención, se usa carboximetilcelulosa de sodio (CMC de Na) en una
concentración de 1-7% (p/p), particularmente de
4-6%. En otra realización preferida se usa alginato
en concentraciones de 1-5% (p/p), especialmente
2-3% (p/p).
De acuerdo con la invención las viscosidades
preferidas de las preparaciones espesadas producidas mediante el
formador de gel están dentro de un rango de \geq 220 mPa*s,
particularmente 350 a 1.800 mPa*s, mediante lo cual pueden
administrarse las preparaciones mediante agujas de inyección
adecuadas.
En una realización adicional particularmente
preferida se agregan a dicha preparación iones de calcio
(concentración final de 1.20 mM, preferiblemente
5-15 mM), agregándose los mismos preferiblemente en
forma de cloruro de calcio. Los ácidos bisfosfónicos o sus sales
fisiológicamente aceptables como sus sustancias farmacéuticas
activas han sido descritas por ejemplo en las Patentes
Norteamericanas nº 4.666.895, Patente Norteamericana nº 4.719.203,
Patente Europea-A-252.504,
EP-A-252.505, Patente Norteamericana
nº 4.777.163, Patente Norteamericana nº 5.002.937 y Patente
Norteamericana nº 4.971.958.
Los métodos para la preparación de ácidos
bisfosfónicos pueden hallarse por ejemplo en la Patente
Norteamericana nº 3.962.432, Patente Norteamericana nº 4.054.598,
Patente Norteamericana nº 4.2673108, Patente Norteamericana nº
4.327.039, Patente Norteamericana nº 4.407.761, Patente
Norteamericana nº 4.621.077, Patente Norteamericana nº 4.624.947,
Patente Norteamericana nº 4.746.654, Patente Norteamericana nº
4.922.077, Patente Norteamericana nº 4.970.335, Patente
Norteamericana nº 5.019.651, Patente Norteamericana nº 4.761.406,
Patente Norteamericana nº 4.876.248, J. Org. Chem 32.4111 (1967) y
EP-A-252.504. Las sales
farmacéuticamente aceptables de los ácidos
bis-fosfónicos pueden también ser empleados en esta
invención. Ejemplos de sales básicas de ácidos bisfosfónicos
incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como
sales de potasio y sodio, incluyen también mono, di- y
tri-sodio (que son las preferidas), sales de metales
alcalinos-térreos tales como sales de calcio y
magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales de
diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etc. Las sales
no tóxicas fisiológicamente aceptables son las sales preferidas.
Las sales pueden prepararse mediante métodos conocidos en el arte
tales como los descritos en la publicación de Patente Europea nº
252.504 o en Patente Norteamericana nº 4.922.077.
En una realización preferida de la presente
invención, el término "bisfosfonato" de la presente invención
corresponde a compuestos que tienen la fórmula general
donde A y X están
independientemente seleccionados del grupo que consiste en
hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, SH, fenilo, alquilo, mono- o
dialquilamino, mono- o di-alquilamino, alquilo,
alcoxi, tioalquilo, tiofenilo y arilo o porciones arilo o
heteroarilo seleccionadas del grupo que consisten en fenilo,
piridilo, furanilo, pirrolidinilo, imidazolilo y bencilo, donde la
porción arilo o heteroarilo está opcionalmente substituida con
alquilo.
En la fórmula química precedente A puede incluir
X, y X incluye a de modo que las dos porciones pueden formar parte
de la misma estructura cíclica.
La fórmula química precedente está destinada
también a abarcar estructuras carbocíclicas aromáticas y
hetero-aromáticas para los sustituyentes A y/o X,
por ejemplo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo, adamantilo y
cloro-feniltio.
Las estructuras preferidas son aquellas en las
cuales A está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno,
hidroxi y halógeno y X está seleccionado del grupo que consiste en
alquilo, halógeno, tiofenilo, tioalquilo y
dialquilaminoalquilo.
Son estructuras más preferidas aquellas en las
cuales A está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno,
hidroxi y Cl y X está seleccionado del grupo que consiste en alquilo
Cl, clorofeniltio y dialquilaminoalquilo.
Más preferido es cuando A es hidroxi y X es
(N-metil-N-pentil)amino-etilo,
es decir ibandronato.
Ejemplos de bisfosfonatos, es decir ácidos
bis-fosfónicos y sus sales farmacéuticamente
aceptables que pueden emplearse como ingredientes activos en la
presente invención incluyen:
- a)
- Ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico (alendronato),
- b)
- Ácido N-metil-4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico,
- c)
- Ácido 4-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico,
- d)
- Ácido 3-amino-1-hidroxipropilideno-1,1-bisfosfónico (pamidronato),
- e)
- Ácido 3-(N-metil-N-pentil)-amino-1-hidroxipropano-1,1-bisfosfónico (ácido ibandrónico),
- f)
- Ácido [3-(N-metil-N-pentil)-amino-1-hidroxipropano-1,1-bisfosfónico, sal sódica, monohidrato](ibandro- nato),
- g)
- Ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propilideno-1,1-bisfosfónico,
- h)
- Ácido 1-hidroxi-2-[3-piridinilo]etilideno-1,1-bisfosfónico (risedronato),
- i)
- 4-(ácido hidroximetileno-1,1-ácido bisfosfónico)piperidina,
- j)
- Ácido cicloheptilaminoetileno-1,1-bisfosfónico (cimandronato),
- k)
- Ácido 1,1-diclorometileno-1,1-difosfónico y la sal disódica (clodronato),
- l)
- Ácido 1-hidroxi-3-(1-pirrolidinilo)-propilideno-1,1-bisfosfónico (EB-1053),
- m)
- Ácido 1-hidroxietano-1,1-difosfónico (ácido etidrónico),
- n)
- Ácido 3-(dimetilamino)-1-hidroxipropilideno-1,1-bisfosfónico (neridronato),
- o)
- Ácido 3-(dimetilamino)-1-hidroxipropilideno-1,1-bisfosfónico (olpadronato),
- p)
- Ácido [2-(2-piridinil)etilideno]-1,1-bisfosfónico (piridronato),
- q)
- Ácido (4-clorofenilo)tiometano-1,1-difosfónico (tiludronato),
- r)
- Ácido 1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etilideno-1,1-bis-fosfónico (zolendronato),
- s)
- Ácido [(cicloheptilamino)-metileno]-bisfosfónico (icadronato), y/o
- t)
- Ácido [1-hidroxi-2-imidazo-(1,2-a)piridin-3-iletilideno]-bisfosfónico y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sustancias activas que se usan de acuerdo con
la invención son aminobisfosfonatos, tal como por ejemplo
ibandronato, clodronato, etidronato, risedronato, zolendronato,
tiludronato, pamidronato, cimandronato (YM175) y/o alendronato o
sus sales de calcio o sodio.
Las sustancias activas se usan preferiblemente en
forma de sus sales solubles a las cuales pertenecen las sales de
amonio, las sales de metales alcalino y alcalino térreos tales como
sales de sodio, potasio, calcio y magnesio con sales orgánicas
tales como sales de diciclohexilamina o sales con aminoácidos tales
como por ejemplo arginina o lisina. Es especialmente preferido usar
las sales de sodio o calcio.
En una realización más preferida de la presente
invención, el bisfosfonato es ácido
3-(N-metil-N-pentil)-amino-1-hidroxipropano-1,1-bisfosfónico
(ácido ibandrónico) o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos o incluso más preferiblemente monohidrato, sal sódica de
ácido
3-(N-metil-N-pentil-amino-1-hidroxipropano-1,1-bisfosfónico.
En una realización preferida de la presente
invención la preparación puede comprender una sustancia activa, una
sal de calcio y un compuesto de inhibición de la difusión
seleccionado del grupo que consiste en carboximetilcelulosa y
alginato.
En una realización preferida de la presente
invención, una preparación tal como la descrita precedentemente
puede contener 200-300 \mug de sustancia activa o
mezcla de sustancias activas, 0,5 mg de sal de calcio y 15 mg de un
derivado de celulosa o de alginato en 1 ml de agua. Otra realización
preferida de la presente invención puede comprender 1 mg de la
sustancia activa o una mezcla de sustancia activa, 1 mg de la sal de
calcio y 50 mg de un derivado de celulosa o alginato en 1 ml de
agua.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento para la producción de una preparación
farmacéutica acuosa para administración subcutánea que contiene
ácidos bisfosfónicos o sus sales fisiológicamente aceptables como
sustancia activa tal como se describió anteriormente, caracterizado
porque se disuelve la sustancia activa en agua y se agrega
subsiguientemente a la solución un compuesto que inhibe la difusión
en el tejido o la mezcla de la sustancia activa del compuesto
inhibidor de difusión y disolverlos conjuntamente en agua o agregar
la sustancia activa a las soluciones acuosas de los compuestos
inhibidores de difusión. Opcionalmente se agrega una sal de
calcio.
La invención se refiere también al uso de una
preparación tal como la descrita precedentemente para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
se lleva a cabo de acuerdo con procedimientos convencionales. Por
ejemplo, se producen soluciones acuosas de la sustancia activa
opcionalmente con adición de un compuesto de calcio y luego se las
trata con la sustancia inhibidora de difusión de manera que no
queden partículas sólidas presentes, o la sustancia activa y el
compuesto inhibidor de difusión opcionalmente con adición de un
compuesto de calcio, se mezclan y se disuelven conjuntamente. En una
variante de procedimiento adicional, se producen primero soluciones
acuosas de las sustancias inhibidoras de difusión, y se agregan
subsiguientemente a las mismas las sustancias activas,
opcionalmente con adición de un compuesto de calcio.
Mediante las preparaciones farmacéuticas
producidas de este modo es posible utilizar ácidos bisfosfónicos o
sus sales por vía subcutánea de una manera libre de dolor y
medicinalmente segura. Por lo tanto, por ejemplo mediante la
preparación de acuerdo con la invención, puede administrarse 1 mg de
una sustancia activa no sólo a intervalos de tres meses o en
alícuotas apropiadas cada cuatro semanas, sino también en cantidades
substancialmente más pequeñas cada segundo, tercer, etc. días. En
una realización particularmente preferida, 200-300
\mug de sustancia activa o de mezcla de sustancia activa
opcionalmente con adición de iones de calcio (7-12
mM) pueden mezclarse con 15 mg de una sustancia inhibidora de
difusión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio o alginato, y
pueden administrarse subcutáneamente cada cuatro semanas. En otra
realización particularmente preferida, se mezcla 1 mg de sustancia
activa o de mezcla de sustancia activa, opcionalmente con adición de
7 mM de iones calcio con 50 mg de una sustancia inhibidora de
difusión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio o alginato y
puede administrarse subcutáneamente a intervalo de tres meses. La
preparación farmacéutica también puede administrarse en forma
intermitente. Por lo tanto, una administración de triple a
intervalos de cuatro semanas puede seguir a una pausa de tres
meses. Por consiguiente, mediante la preparación de acuerdo con la
invención son posibles dosis altamente concentradas las cuales son
muy bien toleradas por administración subcutánea.
Además, es posible proporcionar la preparación de
acuerdo con la invención, de modo que pueda ser administrada usando
un sistema de administración de multidosis (denominado pen) por un
período de por ejemplo 4 a 6 semanas a los intervalos y dosis
prescritas. Por lo tanto, presionando el botón se inyecta la dosis
apropiada una vez por semanas en una manera que es especialmente
simple y conveniente para los pacientes. Mediante esto pueden
realizarse volúmenes de inyección de entre 25 \mug y 1 ml por
inyección.
De acuerdo con la invención también es posible
administrar localmente concentraciones relativamente elevadas de
bisfosfonatos sin necesidad de hacer concesiones por las desventajas
resultantes en el uso de sistemas de partículas o soluciones
altamente concentradas.
La invención se ilustra en forma más detallada en
los ejemplos siguientes.
Método de Preparación
1
Se pesan 20 mg o 100 mg de la sustancia activa
dentro de un recipiente de vidrio que puede ser cerrado
conjuntamente con 5,00 g de CMC de Na y se completan hasta 100,0 g
de agua bidestilada. Los componentes sólidos se dispersan en el
recipiente cerrado agitándolo vigorosamente durante 30 segundos.
Subsiguientemente, se agita la mezcla, inicialmente en forma
rápida, por ejemplo a razón de 300 revoluciones por minuto o usando
un agitador magnético con un gran núcleo magnético usando un
agitador propulsor. Después de aproximadamente 10 minutos se
disminuye la cantidad de revoluciones hasta aproximadamente 10 a 20
por minuto para evitar la inclusión de aire en la preparación en
vías de dilatación. La temperatura puede aumentarse hasta
aproximadamente 80ºC con el fin de acelerar el procedimiento de
dilatación. La preparación se agita en un recipiente cerrado hasta
que el gel transparente es homogéneo al fluir y aparece libre de
aglomeraciones. En general este estado se alcanza después de tres
días.
Método de preparación
2
Se preparan 20 mg o 100 mg de la sustancia activa
con 95,5 g de agua bidestilada y se disuelven. Se pesan 0,05 g de
CMC de Na dentro de un recipiente de vidrio que puede ser cerrado y
se tratan con la sustancia en solución. Los componentes sólidos se
dispersan en el recipiente cerrado agitándolo vigorosamente durante
30 segundos. Subsiguientemente, se agita la mezcla, inicialmente en
forma rápida, por ejemplo a razón de 300 revoluciones por minuto
usando un agitador magnético con un gran núcleo magnético o usando
un agitador propulsor. Después de aproximadamente 10 minutos se
disminuye la cantidad de revoluciones hasta aproximadamente 10 a 20
por minuto para evitar la inclusión de aire en la preparación en
vías de dilatación. La temperatura puede aumentarse hasta
aproximadamente 80ºC con el fin de acelerar el procedimiento de
dilatación. La preparación se agita en un recipiente cerrado hasta
que el gel transparente es homogéneo al fluir y aparece libre de
aglomeraciones. En general este estado se alcanza después de tres
días.
Método de preparación
3
Se pesan 20 mg o 100 mg de la sustancia activa
dentro de un recipiente de vidrio que puede ser cerrado
conjuntamente con 5,00 g de CMC de Na y 100 mg de cloruro de calcio
y se completan hasta 100,0 g de agua bidestilada. Los componentes
sólidos se dispersan en el recipiente cerrado agitándolo
vigorosamente durante 30 segundos. Subsiguientemente, se agita la
mezcla, inicialmente en forma rápida, por ejemplo a razón de 300
revoluciones por minuto usando un agitador magnético con un gran
núcleo magnético usando un agitador propulsor. Después de
aproximadamente 10 minutos se disminuye la cantidad de revoluciones
hasta aproximadamente 10 a 20 por minuto para evitar la inclusión
de aire en la preparación en vías de dilatación. La temperatura
puede aumentarse hasta aproximadamente 80ºC con el fin de acelerar
el procedimiento de dilatación. La preparación se agita en un
recipiente cerrado hasta que el gel transparente es homogéneo al
fluir y aparece libre de aglomeraciones. En general este estado se
alcanza después de tres días.
Método de preparación
4
20 mg o 100 mg de la sustancia activa y 100 mg de
cloruro de calcio se llevan hasta 95,5 g con agua bidestilada y se
disuelven. Se pesan 5,00 g de CMC de Na dentro de un recipiente de
vidrio que puede ser cerrado y se tratan con la sustancia en
solución. Los componentes sólidos se dispersan en el recipiente
cerrado agitándolo vigorosamente durante 30 segundos.
Subsiguientemente, se agita la mezcla, inicialmente en forma rápida,
por ejemplo a razón de 300 revoluciones por minuto usando un
agitador magnético con un gran núcleo magnético o usando un
agitador propulsor. Después de aproximadamente 10 minutos se
disminuye la cantidad de revoluciones hasta aproximadamente 10 a 20
por minuto para evitar la inclusión de aire en la preparación en
vías de dilatación. La temperatura puede aumentarse hasta
aproximadamente 80ºC con el fin de acelerar el procedimiento de
dilatación. La preparación se agita en un recipiente cerrado hasta
que el gel transparente es homogéneo al fluir y aparece libre de
aglomeraciones. En general este estado se alcanza después de tres
días.
Método de preparación
5
Se preparan 20 mg o 100 mg de la sustancia activa
completando hasta 95,5 g de agua bidestilada y se disuelven. Esta
solución se vierte dentro de un recipiente de vidrio de gran
diámetro por ejemplo en una placa petri con un diámetro de 15 a 20
cm. Se rocían 0,05 g de CMC de Na en una capa delgada sobre la
superficie del líquido en reposo. El recipiente se cubre para
evitar la evaporación. El recipiente debe almacenarse sin
vibraciones hasta que termina la dilatación del CMC de Na. Después
de aproximadamente 3 días cuando el gel se ha dilatado en forma
homogénea puede ser transferido a otro recipiente y sellado.
Método de preparación
6
20 mg o 100 mg de sustancia activa y 100 mg de
cloruro de calcio se completan en 95,0 g con agua bidestilada y se
disuelven. La solución se vierte en un recipiente de vidrio de gran
diámetro, por ejemplo en una placa Petri de diámetro de 15 a 30 cm.
Se rocían 5,00 g de CMC de Na en una capa delgada en la superficie
del líquido en reposo. El recipiente se cubre para evitar la
evaporación. El recipiente debe almacenarse sin vibraciones hasta
que termina la dilatación de CMC de Na. Después de aproximadamente 3
días cuando el gel se ha dilatado en forma homogénea puede ser
transferido a otro recipiente y se cierra.
Método de preparación
1
Se pesan 20 mg o 100 mg de sustancia activa en un
recipiente de vidrio que puede cerrarse conjuntamente con 2,50 g de
alginato y 100 mg de cloruro de calcio y se completa hasta 100,0 g
con agua bidestilada. Los componentes sólidos se dispersan en el
recipiente cerrado con sacudimiento vigoroso durante 30 segundos.
Subsiguientemente se agita la mezcla, inicialmente en forma rápida,
por ejemplo a 300 revoluciones por minuto, usando un agitador
magnético con un gran núcleo magnético o usando un agitador
propulsor. Después de aproximadamente 10 minutos se disminuye la
cantidad de revoluciones hasta aproximadamente 10 a 20 por minuto a
fin de evitar la inclusión de aire en la preparación en vías de
dilatación. La temperatura puede incrementarse hasta 80ºC a fin de
acelerar el procedimiento de dilatación. La preparación se agita en
el recipiente cerrado hasta que el gel transparente es homogéneo al
fluir y aparece libre de aglomeraciones. En general este estado se
alcanza después de tres días.
Método de preparación
2
Se pesan 2,50 g de alginato en un recipiente de
vidrio que puede cerrarse y se completan hasta 80,0 g con agua
bidestilada. Se dispersa la sustancia sólida en el recipiente
cerrado por sacudimiento vigoroso durante 30 segundos y
subsiguientemente se agita, inicialmente rápidamente, por ejemplo a
300 revoluciones por minuto, usando un agitador magnético con un
gran núcleo magnético o usando un agitador de paleta. Después de
aproximadamente 10 minutos se disminuyen la cantidad de
revoluciones hasta aproximadamente 10 a 20 por minuto y se continua
la agitación durante la noche.
Al día siguiente se agregan por goteo 20 g de la
solución de sustancia activa (ver a continuación) con agitación
adicional y se prosigue la agitación durante un día más. A
continuación se deja reposar el gel durante 24 horas más para que
desaparezca el aire.
Preparación de la solución de sustancia activa:
40 mg o 200 mg de la sustancia activa y 200 mg del cloruro de
calcio se completan con 40,0 g de agua destilada y se disuelven.
Se colocan 1.600 ml de agua (agua para inyección)
en un receptáculo de vidrio y se disuelven en el mismo 562,5 mg de
ibandronato (hidrato, sal monosódica, que corresponde a 500 mg de
ibandronato) con agitación. Se agregan 21,5 mg de Na Cl y se
disuelven y se ajusta el pH hasta un valor de 6,0 mediante adición
de acetato de sodio. A continuación la mezcla se lleva hasta un
volumen final de 2.500 ml con agua.
La solución se filtra a través de una membrana de
0,2 \mum y se introduce en ampollas. Las ampollas llenas son
suficientemente esterilizadas con vapor a 121ºC/20 minutos.
La compatibilidad local subcutánea se sometió a
ensayo usando 4 conejos macho y 4 hembras. Se administró a cada
animal un total de 3 inyecciones (en cada caso 0,5 ml/animal)
-dividido en 7 días- bajo la piel del lado izquierdo. En las
secciones aisladas se controlaron los sitios donde se efectuó la
inyección para una evaluación histopatológica.
Clínicamente los animales no mostraron reacciones
de dolor durante y después de las inyecciones.
Macroscópicamente todos los sitios donde se
efectuaron las inyecciones se hincharon y enrojecieron.
Histopatológicamente las muestras (en cada caso 2
a 3 secciones de tejido de diferentes niveles de la región de
inyección) mostraron claros signos de irritación, independientemente
del período de observación:
Transcriptos, predominantemente necrosis
subcutánea (adhesión del tejido/tejido muscular);
predominantemente un sitio con edema con
inflamaciones de grado elevado/hemorragias focales y vasculitis;
infiltración de células inflamatorias focales en
varios grados de prominencia.
Evaluación de la formulación antes mencionada.
Subcutáneamente incompatible teniendo en cuenta los resultados
presentes.
100 ml de agua (agua para inyección) se colocó en
un receptáculo de vidrio.
A continuación se introdujeron en porciones 12,5
g de carboximetilcelulosa de Na y el volumen se completó hasta 50
ml con agua. La masa se agita lentamente con un agitador de paleta
durante 24 horas y a continuación se deja en reposo durante 24
horas más para que desaparezca el aire.
Luego el gel se introduce dentro de jeringas de
vidrio esterilizadas que tienen un fracaso y un émbolo de goma,
siendo la cantidad introducida en cada jeringa 0,55 g (efectuándose
el llenado a través del cono). El cono de cada jeringa fue sellado
en la punta con una tapa de goma.
Las jeringas llenas se dispusieron en forma
vertical (es decir con el cono hacia arriba) y se esterilizaron
depurándolas con vapor en un autoclave. Se colocó un conductor de
calor Pt100 en la solución de una jeringa que se utilizó para
controlar el tiempo de esterilización (121-123ºC, 20
min., con una presión nanométrica de un bar).
Las jeringas se secaron subsiguientemente en un
ambiente esterilizado durante 12 horas a temperatura ambiente bajo
flujo laminar y se almacenaron selladas con una lámina esterilizada
hasta el momento de su uso.
La compatibilidad local subcutánea se sometió a
ensayo usando 4 conejos macho y 4 hembras. Se administró a cada
animal un total de 3 inyecciones (en cada caso 0,5 ml/animal)
-dividido en 7 días- bajo la piel del lado izquierdo. En las
secciones aisladas se controlaron los sitios donde se efectuó la
inyección para una evaluación histopatológica.
Clínicamente los animales no mostraron ningún
signo de incompatibilidad durante y después de las inyecciones.
Macroscópicamente todos los sitios donde se
efectuaron las inyecciones no fueron importantes.
Histopatológicamente las muestras (en cada caso 2
a 3 secciones de tejido de diferentes niveles de la región de
inyección) mostraron los cambios siguientes:
Alteraciones aisladas debidas a las técnicas de
inyección, por ejemplo pequeños hematomas con infiltración de
células resortivas de bajo grado.
Alteraciones de bajo grado (esperables) en el
sentido de una resorción de la formulación de ensayo (por ejemplo
pequeños sitios macrófagos).
Ningún signo de irritación dependiente del
período de irritación.
La evaluación de la composición antes mencionada:
subcutáneamente compatible teniendo en cuenta los presentes
resultados:
100 ml de agua (agua para inyección) se colocó en
un receptáculo de vidrio y se disolvieron en el mismo mientras se
agitaba 56,25 mg de ibandronato (hidrato, sal sódica,
correspondiente a 50 mg de ibandronato).
A continuación se introdujeron en porciones 12,5
g de carboximetilcelulosa de Na en porciones y el volumen se
completó hasta 250 ml con agua. La masa se agitó lentamente con un
agitador de paletas durante 24 horas y a continuación se dejó en
reposo durante 24 horas más para que desaparezca el aire.
Luego el gel se introduce dentro de jeringas de
vidrio esterilizadas que tienen un frasco y un émbolo de goma,
siendo la cantidad introducida en cada jeringa de 0,55 g
(efectuándose el llenado a través del cono). El cono de cada
jeringa fue sellado en la punta con una tapa de goma.
Las jeringas llenas se dispusieron en forma
vertical (es decir con el cono hacia arriba) y se esterilizaron
depurándolas con vapor en un autoclave. Se colocó un conductor de
calor Pt100 en la solución de una jeringa que se utilizó para
controlar el tiempo de esterilización (121-123ºC, 20
min., con una presión nanométrica de un bar).
Las jeringas se secaron subsiguientemente en un
ambiente esterilizado durante 12 horas a temperatura ambiente bajo
flujo laminar y se almacenaron selladas con una lámina esterilizada
hasta el momento de su uso.
La compatibilidad local subcutánea se sometió a
ensayo usando 2 conejos macho y 2 hembras. Se administró a cada
animal un total de 3 inyecciones (en cada caso 0,5 ml/animal)
-dividido en 7 días- bajo la piel del lado derecho. En las
secciones aisladas se controlaron los sitios donde se efectuó la
inyección para una evaluación histopato-
lógica.
lógica.
Clínicamente los animales no mostraron ningún
signo de incompatibilidad durante y después de las inyecciones.
Macroscópicamente todos los sitios donde se
efectuaron las inyecciones no fueron importantes.
Histopatológicamente las muestras (en cada caso 2
a 3 secciones de tejido de diferentes niveles de la región de
inyección) mostraron los cambios siguientes:
Alteraciones aisladas debidas a las técnicas de
inyección (por ejemplo pequeños hematomas con infiltración de
células resortivas de bajo grado.
Alteraciones de bajo grado (esperables) en el
sentido de una resorción de la formulación de ensayo (por ejemplo
pequeños sitios macrófagos).
Únicamente leves y aislados signos de irritación
independiente del período de observación (por ejemplo hemorragias
focales de bajo grado o necrosis tisulares).
La evaluación de la composición antes mencionada:
subcutáneamente compatible condicionalmente teniendo en cuenta los
presentes resultados.
100 ml de agua (agua para inyección) se colocó en
un receptáculo de vidrio y se disolvieron 331,25 mg de
CaCl_{2}H_{2}O en el mismo mientras se agitaba. A continuación
se introdujeron 12,5 g de carboximetilcelulosa de Na en porciones y
el volumen se completó hasta 250 ml con agua. La partida se agitó
lentamente con un agitador de cuchilla durante 24 horas y a
continuación se dejó en reposo durante 24 horas más para que
desaparezca el aire.
Luego el gel se introdujo dentro de jeringas de
vidrio esterilizadas que tienen un frasco y un émbolo de goma,
siendo la cantidad introducida en cada jeringa de 0,55 g
(efectuándose el llenado a través del cono). El cono de cada
jeringa fue sellado en la punta con una tapa de goma.
Las jeringas llenas se dispusieron en forma
vertical (es decir con el cono hacia arriba) y se esterilizaron
depurándolas con vapor en un autoclave. Se colocó un conductor de
calor Pt100 en la solución de una jeringa que se utilizó para
controlar el tiempo de esterilización (121-123ºC, 20
min., con una presión nanométrica de un bar).
Las jeringas se secaron subsiguientemente en un
ambiente esterilizado durante 12 horas a temperatura ambiente bajo
flujo laminar y se almacenaron selladas con una lámina esterilizada
hasta el momento de su uso.
La compatibilidad local subcutánea se sometió a
ensayo usando 4 conejos macho y 4 hembras. Se administró a cada
animal un total de 3 inyecciones (en cada caso 0,5 ml/animal)
-dividido en 7 días- bajo la piel del lado izquierdo. En las
secciones aisladas se controlaron los sitios donde se efectuó la
inyección para una evaluación histopatológica.
Clínicamente los animales no mostraron ningún
signo de incompatibilidad durante y después de las inyecciones.
Macroscópicamente todos los sitios donde se
efectuaron las inyecciones no fueron importantes.
Histopatológicamente las muestras (en cada caso 2
a 3 secciones de tejido de diferentes niveles de la región de
inyección) mostraron los cambios siguientes:
Alteraciones aisladas debidas a las técnicas de
inyección por ejemplo pequeños hematomas con infiltración de
células resortivas de bajo grado.
Alteraciones de bajo grado (esperables) en el
sentido de una resorción de la formulación de ensayo (por ejemplo
pequeños sitios macrófagos).
No se observó ningún signo de irritación
independiente del período de observación.
La evaluación de la composición antes mencionada:
subcutáneamente compatible condicionalmente teniendo en cuenta los
presentes resultados.
100 ml de agua (agua para inyección) se colocó en
un receptáculo de vidrio y se disolvieron en el mismo 56,25 mg de
ibandronato (hidrato, sal sódica correspondiente a 50 mg de
ibandronato) así como también 331,25 mg de CaCl_{2}H_{2}O, bajo
agitación. A continuación se introdujeron 12,5 g de
carboximetilcelulosa de Na en porciones y el volumen se completó
hasta 250 ml con agua. La partida se agitó lentamente con un
agitador de cuchilla durante 24 horas y a continuación se dejó en
reposo durante 24 horas más para que desaparezca el aire.
Luego el gel se introdujo dentro de jeringas de
vidrio esterilizadas que tenían un frasco y un pistón de goma,
siendo la cantidad introducida en cada jeringa de 0,55 g
(efectuándose el llenado a través del cono). El cono de cada
jeringa fue sellado en la punta con una tapa de goma.
Las jeringas llenas se dispusieron en forma
vertical (es decir con el cono hacia arriba) y se esterilizaron
depurándolas con vapor en un autoclave. Se colocó un conductor de
calor Pt100 en la solución de una jeringa que se utilizó para
controlar el tiempo de esterilización (121-123ºC, 20
min., con una presión nanométrica de un bar).
Las jeringas se secaron subsiguientemente en un
ambiente esterilizado durante 12 horas a temperatura ambiente bajo
flujo laminar y se almacenaron selladas con una lámina esterilizada
hasta el momento de su uso.
La compatibilidad local subcutánea se sometió a
ensayo usando 2 conejos macho y 2 hembras. Se administró a cada
animal un total de 3 inyecciones (en cada caso 0,5 ml/animal)
-dividido en 7 días- bajo la piel de lado derecho. En las secciones
aisladas se controlaron los sitios donde se efectuó la inyección
para una evaluación histopatológica.
Clínicamente los animales no mostraron ningún
signo de incompatibilidad durante y después de las inyecciones.
Macroscópicamente todos los sitios donde se
efectuaron las inyecciones no fueron importantes.
Histopatológicamente las muestras (en cada caso 2
a 3 secciones de tejido de diferentes niveles de la región de
inyección) mostraron los cambios siguientes:
Alteraciones aisladas debidas a las técnicas de
inyección (por ejemplo pequeños hematomas con infiltración de
células resortivas de bajo grado.
Alteraciones de bajo grado (esperables) en el
sentido de una resorción de la formulación de ensayo (por ejemplo
pequeños sitios macrófagos).
No se observó ningún signo de irritación
independiente del período de observación.
La evaluación de la composición antes mencionada:
subcutáneamente compatibles condicionalmente teniendo en cuenta los
presentes resultados.
Claims (23)
1. Composición farmacéutica acuosa del tipo de
gel para administración subcutánea que comprende ácidos
bisfosfónicos o sus sales farmacéuticamente aceptables
caracterizada porque la composición farmacéutica tiene por
lo menos un compuesto que inhibe la difusión de la sustancia activa
en el tejido, que es un polímero natural y que se elige del grupo
constituido por derivados de celulosa, derivados de ácido algínico,
derivados de ácido algínico dextrano, gelatinas, colágeno, ácidos
hialuroicos y dermatan y heparan sulfatos, estando presente la
sustancia activa en forma disuelta en la preparación y teniendo la
preparación una viscosidad \geq 220 mPa*s.
2. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1
caracterizada porque el polímero natural es un derivado de
celulosa.
3. Preparación de acuerdo con la reivindicación
4, caracterizado porque el derivado de celulosa es un
derivado de alquilo o hidroxialquilcelulosa soluble.
4. Preparaciones de acuerdo con las
reivindicaciones 2 ó 3 caracterizado porque el derivado de
celulosa está seleccionado del grupo que consiste en
hidroximetilcelulosa (HMC), hidroximetilcelulosa (HEC),
hidroxipropilcelulosa (HPC), metilhidroxietilcelulosa (MHEC),
hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC),
carboximetilcelulosa (CMC), metilcelulosa (MC) y sus mezclas.
5. Preparación de acuerdo con la reivindicación,
caracterizada porque el polímero natural es
carboxi-metilcelulosa de sodio.
6. Preparación de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque el polímero natural es alginato.
7. Preparación de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto
inhibidor de difusión está presente en una concentración de
0,01-15% (p/p).
8. Preparación de acuerdo con la reivindicación
7, caracterizado porque el compuesto inhibidor de difusión
es carboximetilcelulosa de sodio (CMC de Na) usado en una
concentración de 1-7% (p/p).
9. Preparación de acuerdo con la reivindicación
8, caracterizado porque el compuesto inhibidor de difusión
es carboximetilcelulosa de sodio (CMC de Na) usado en una
concentración de 4-6% (p/p).
10. Preparación de acuerdo con la reivindicación
8, caracterizado porque el compuesto inhibidor de difusión
es alginato usado en una concentración de 1-5%
(p/p).
11. Preparación de acuerdo con la reivindicación
8, caracterizado porque el compuesto inhibidor de difusión
es alginato usado en una concentración de 2-3%
(p/p).
12. Preparación de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la viscosidad
es de desde 380 a 1.800 mPa*s.
13. Preparación de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 12 que comprende 1-20 mM de
iones calcio.
14. Preparación de acuerdo con la reivindicación
16, que comprende 1-20 mM de C_{a} Cl_{2}.
15. Preparación de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 caracterizada porque la sustancia
activa es ibandronato, clodronato, etidronato, risedronato,
zoledronato, tiludronato, pamidronato, cimadronato (YM175) y/o
alendronato o sus sales de sodio o calcio.
16. Preparación de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la sustancia
activa es ácido
3-(N-metil-N-pentil)
amino-1-hidroxipropano-1,1-bisfosfónico
(ácido ibandrónico) o sus sales farma-céuticamente
aceptables.
17. Preparación de acuerdo con la reivindicación
16, caracterizada porque la sustancia activa es ácido
3-(N-metil-N-pentil)
amino-1-hidroxipropano-1,1-bisfosfónico,
sal sódica, monohidrato.
18. Preparación de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 caracterizada porque la preparación
comprende una sustancia activa, una sal de calcio, y un compuesto
inhibidor de difusión seleccionado del grupo que consiste en
carboximetilcelulosa y alginato.
19. Preparación de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18 caracterizado porque comprende
200-300 \mug de sustancia activa o de mezcla de
sustancia activa, 0,5 mg de una sal de calcio y 15 mg de un
derivado de celulosa o un alginato en 1 ml de agua.
20. Preparación de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18 caracterizada porque comprende 1 mg
de sustancia activa o de mezcla de sustancia activa, 1 mg de una sal
de calcio y 50 mg de un derivado de celulosa o alginato en 1 ml de
agua.
21. Procedimiento para la producción de una
preparación farmacéutica acuosa para administración subcutánea que
contiene ácidos bisfosfónicos o sus sales fisiológicamente
aceptables como sustancia activa de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque comprende
disolver la sustancia activa en agua y agregar subsiguientemente a
la solución un compuesto que inhibe la difusión en el tejido o
mezclar la sustancia activa o el compuesto inhibidor de difusión y
disolverlos conjuntamente en agua o agregar la sustancia activa a
soluciones acuosas de los compuestos inhibidores de difusión.
22. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21 caracterizado porque se agrega la sal de
calcio.
23. Uso de una preparación de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 20 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de osteoporosis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10021917 | 2000-05-05 | ||
| DE10021917 | 2000-05-05 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2254410T3 true ES2254410T3 (es) | 2006-06-16 |
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ID=7640900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01929595T Expired - Lifetime ES2254410T3 (es) | 2000-05-05 | 2001-04-23 | Composicion farmaceutica como gel para administracion subcutanea que comprende acidos bisfosfonicos o sus sales. |
Country Status (16)
| Country | Link |
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