JP2003532689A - ビスホスホン酸またはそれらの塩を含む、皮下投与のためのゲル様医薬組成物 - Google Patents
ビスホスホン酸またはそれらの塩を含む、皮下投与のためのゲル様医薬組成物Info
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Abstract
Description
の非経口投与のための医薬製剤および、この製剤の製造に関する。本発明による
製剤によって、比較的高濃度のビスホスホナートを、禁忌を生じることなく、局
所的に投与することができる。
非常に効果的な医薬として、長い間使用されている。そのため、様々なビスホス
ホナートが、高カルシウム血症、悪性骨成長障害(転移性骨疾患)および、骨粗
鬆症の治療に用いられる一方で、他のものが、臨床的に開発中である。例えば、
クロドロナート、イバンドロナート、チルドロナート、エチドロナート、アレン
ドロナート、リセドロナート、ゾレドロナートを、とりわけ挙げることができる
。ビスホスホナートは、最も多様な因子、特に医学的適応症を考慮して、幅広い
用量範囲で用いられる。そのため、静脈内注入および注射用の非経口製剤が、好
ましくも入手可能にされ、利用されている。
口投与することには、問題がある。ビスホスホナート溶液を、たとえば静脈内投
与の場合には充分許容される、治療に妥当な濃度で皮下に投与すると、炎症、疼
痛および壊死が生じる。いうまでもなく、皮下投与は、この投与様式が、患者の
大多数によって、静脈内投与よりはるかに快適であると認識されているため、多
くの点で特に魅力的である。医療介助者または患者自身が、それを実施すること
ができる。
心の的である骨粗鬆症という適応症、および骨粗鬆症の予防の分野では重大では
ないが、それは、ビスホスホナートが骨と結合した後に活性を示し、そこに非常
に長期間、蓄積され、そのため、注射後または経口投与後の血中の滞留時間は、
二次的な重要性のみを有するにすぎないからである。
ート製剤の開発のための提案が、知られている。
放することを目的として記載されている。
充分には適さない。例えば溶解動態を変更しても、難溶性の塩によって微粒子系
が形成されることから、結果として良好な適合性が得られない。これは、投与の
際に多くの短所を有するばかりでなく、追加的な問題点を導くことが定説となっ
ている。技術的観点からは、製造、投薬およびデカンテーションのみならず、そ
のような系の貯蔵、品質管理、および品質の保証も非常に困難である。微粒子系
は、主として懸濁液であって、物理的に不安定であり、そのために、短期貯蔵の
場合でも、品質に関する変化を既に受けている。上記のとおり、そのような微粒
子系の投与は簡単ではない。例えば、相分離または沈降によって引き起こされる
投薬上の問題が、投与により直ちに発生しかねない。懸濁粒子による注射針の閉
塞も、同様に、真剣に考慮しなければならない問題である。
は、特異的および非特異的な防御機構を誘導し、多様な反応、特に局所的な細胞
性変化を招く。食細胞が蓄積し、その他の細胞は分解を伴い、外来粒子の被包も
生じることがある。要するに、微粒子系は、一般的に望ましくない反応を導き、
それが適合性を低下させるのである。
44 423 A1に記載されている。これらは、難溶性の塩の不都合を排除し、通常の
アルカリまたはアンモニウム塩より低い溶解度に基づいて、懸濁液の短所を示す
ことなしに、これらより優れた組織適合性を有するはずであった。
性について所望の医学的に適切な改良をもたらさない。分子分散溶液(物理化学
的な意味での「真の溶液」)が存在すれば、溶解した有効物質の濃度(たとえば
1mg/ml)のみが適合性を決定し、他方、飽和溶解度はそれを決定しない。例え
ばビスホスホナート、特にイバンドロナートのNa+塩およびCa2+塩の飽和溶
解度は、有意に異なっても、その一方でそれらの個々の生理学的刺激性効果は、
同じ溶解濃度の場合は同じである。
たは有効物質濃度は、あまりにも低いために、実際には使用できないことが定説
となっている。特に、3ヶ月ごとに1回のみまたは数回の注射という投与間隔は
、患者および医療担当者の観点からは特に望ましく、かつ魅力的であるが、この
ために実現することができない。
またはそれらの生理学的に適合する塩を含有する医薬製剤を提供することにあり
、それによって、局所的に高い、処置上、適切な濃度のビスホスホナートを、長
い間隔(4週間以上)での投与による、医学的に意義ある投与方式が可能である
ような、適合性のある投与をすることができる。
拡散を阻害する化合物を少なくとも1種類含有する水性医薬製剤であって、有効
物質が、製剤中に溶解した形態で存在し、該有効物質および拡散阻害化合物が、
該製剤が固体の粒状成分を全く含有しないように選ばれることによって解決され
る。所望であれば、他の通常の製剤担体および/またはアジュバント(ただし、
粒子を形成してはならない)を、該製剤中に存在させる。好適な実施態様では、
本発明は、ビスホスホン酸または生理学的に許容され得るそれらの塩を含有する
、皮下投与のためのゲル様水性医薬製剤であって、医薬製剤中に、有効物質の組
織内での拡散を阻害する、少なくとも1種類の化合物を含有し、該製剤中、有効
物質は溶解した形態で存在し、該製剤は220mPa・s以上の粘度を有することを
特徴とする医薬製剤を含む。
)との特異的および非特異的相互作用に基づいて、ビスホスホン酸またはそれら
の塩が、皮下投与後の組織内で、たとえば刺激のような、禁忌の徴候を生じるの
を防ぐ。
その他の非粒状基質であり、好ましくは天然および/または合成のポリマーであ
る。
ーおよびゲル形成体には、たとえばセルロース誘導体、アルギン酸誘導体、デキ
ストラン、ヒアルロン酸、デルマタンおよびヘパラン硫酸、ゼラチン、コラーゲ
ン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ(メタ)アクリル酸、
ポリ(メタ)アクリラート、および/またはそれらの誘導体が考慮される。誘導
体は、アミド化、アルキル化、カルボキシメチル化、脂肪酸単位の付加、または
ポリエチレングリコール単位の付加(いわゆる「PEG化」)によって得られる
、化学的に改質された物質である。必要なゲル形成特性を得るには、ポリマーを
、たとえばグルタルアルデヒドによって、架橋結合させてもよい。酸性化合物(
アルギン酸、ポリメタクリラート)の場合、誘導体は、それらの塩(たとえばア
ンモニウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩)でもある。これら
の化合物は、当技術に公知であり、たとえばAsh, M. & I.: Handbook of Pharma
ceutical Additives. Gower, 1995, 887f; 915-918;Fiedler, H.P.: Lexikon d
er Hilfsstoffe. ecv, 1998;Kibbe, A.H.: Handbook of Pharmaceutical Excip
ients, 3rd ed., Pharmaceutical Press, 2000に記載されている。好ましくは、
天然のポリマーは、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、デキストラン、ゼラ
チン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ならびに/またはデルマタンおよびヘパラン
硫酸よりなる群から選ばれる。セルロース誘導体は、本発明の意味では、好適な
拡散阻害物質である。セルロース誘導体の場合、好ましくは、可溶性のアルキル
−またはヒドロキシアルキル−セルロース誘導体、たとえば、ヒドロキシメチル
セルロース(HMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプ
ロピルセルロース(HPC)、メチルヒドロキシエチルセルロース(MHEC)
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロ
ース(CMC)、メチルセルロース(MC)、またはそれらの混合物が考慮に入
れられる。
個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル
、n−プロピル、2−メチルプロピル(イソブチル)、1−メチルエチル(イソ
プロピル)、n−ブチル、および1,1−ジメチルエチル(tert−ブチル)、好
ましくはメチルおよびエチルを意味する。
他の好適な天然のポリマーは、アルギナートである。
、ポリ(メタ)アクリラート、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコー
ルよりなる群から選ばれる。
散阻害が達成され、他方では必要な注射可能性が許されることを保証する濃度で
用いられる。ゲル形成体は、0.01〜15重量%の濃度で用いられる。
NaCMC)を、1〜7重量%、特に4〜6重量%の濃度で用いる。他の好適実
施態様では、アルギナートを、1〜5重量%、特に2〜3重量%の濃度で用いら
れる。
度は、220mPa・s以上、特に380〜1,800mPa・sの範囲内にあって、その
ため、製剤は、適切な注射針を用いて投与しなければならない。
1〜20mM、好ましくは5〜15mM)を加えるが、これらを、好ましくは塩化カ
ルシウムの形態で加える。
の塩は、たとえば、米国特許第4,666,895号明細書、米国特許第4,719,203号明細
書、EP-A-252,504、EP-A−252,505、米国特許第4,777,163号、米国特許第5,002,
937号および米国特許第4,971,958号明細書に記載されている。
54,598号;第4,267,108号;第4,327,039号;第4,407,761号;第4,621,077号;第
4,624,947号;第4,746,654号;第4,922,077号;第4,970,335号;第5,019,651号
;第4,761,406号;第4,876,248号明細書、J. Org. Chem. 32, 4111 (1967)およ
びEP-A−252,504に見出し得る。ビスホスホン酸の医薬上許容され得る塩を、本
発明に用いてもよい。ビスホスホン酸の塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アル
カリ金属塩、たとえばカリウムおよびナトリウム(一、二および三ナトリウムを
包含する)塩(これらが好ましい)、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム
およびマグネシウム塩、有機塩基との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、
N−メチル−D−グルカミン塩、ならびにアミノ酸、たとえばアルギニン、リシ
ン等の塩を包含する。非毒性の、生理学的に許容され得る塩が好ましい。塩は、
当技術に公知の方法、たとえばヨーロッパ特許第252,504号公報または米国特許
第4,922,077号明細書に記載された方法によって製造してよい。
:
H、フェニル、アルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−
アルキルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルキル、チオフェニル、ならびに
フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリルおよびベンジルよ
りなる群から選ばれるアリールまたはヘテロアリール部分よりなる群から選ばれ
、該アリールまたはヘテロアリール部分は、場合によりアルキルで置換されてい
る] で示される化合物に相当する。
部分は、同じ環状構造の一部を形成することができる。
、芳香族および複素芳香族、たとえばナフチル、キノリル、イソキノリル、アダ
マンチルおよびクロロフェニルチオの構造を包含するものとする。
れ、Xが、アルキル、ハロゲン、チオフェニル、チオアルキルおよびジアルキル
アミノアルキルよりなる群から選ばれる構造である。
れ、Xが、アルキル、Cl、クロロフェニルチオおよびジアルキルアミノアルキ
ルよりなる群から選ばれる構造である。
ル)アミノエチルであるとき、すなわちイバンドロナートである。
スホン酸、および医薬上許容され得るそれらの塩は、 (a)4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸(ア
レンドロナート)、 (b)N−メチル−4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸、 (c)4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシブチリデン−1,1
−ビスホスホン酸、 (d)3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(
パミドロナート)、 (e)3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−
1,1−ビスホスホン酸(イバンドロン酸)、 (f)[3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン
−1,1− ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物](イバンドロナート)、 (g)1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸、 (h)1−ヒドロキシ−2−[3−ピリジニル]エチレンリデン−1,1−ビ
スホスホン酸(リセドロナート)、 (i)4−(ヒドロキシメチレン−1,1−ビスホスホン酸)ピペリジン、 (j)シクロヘプチルアミノメチレン−1,1−ビスホスホン酸(シマドロナ
ート)、 (k)1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸、および二ナトリウ
ム塩(クロドロナート)、 (l)1−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)プロピリデン−1,1−ビ
スホスホン酸(EB−1053)、 (m)1−ヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸(エチドロン酸)、 (n)6−アミノ−1−ヒドロキシヘキシリデン−1,1−ビスホスホン酸(
ネリドロナート)、 (o)3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビス
ホスホン酸(オルパドロナート)、 (p)[2−(2−ピリジニル)エチリデン]−1,1−ビスホスホン酸(ピ
リドロナート)、 (q)(4−クロロフェニル)チオメタン−1,1−ジホスホン酸(チルドロ
ナート)、 (r)1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチリデン−
1,1−ビスホスホン酸(ゾレドロナート)、 (s)[(シクロヘプチルアミノ)メチレン]ビスホスホン酸(イカドロナー
ト)、および/または (t)[1−ヒドロキシ−2−イミダゾ−(1,2−a)ピリジン−3−イル
エチリデン]ビスホスホン酸、ならびに 医薬上許容され得るそれらの塩を包含する。
バンドロナート、クロドロナート、エチドロナート、リセドロナート、ゾレドロ
ナート、チルドロナート、パミドロナート、シマドロナート(YM175)およ
び/もしくはアレンドロナート、またはそれらのナトリウムもしくはカリウム塩
である。
ンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、たとえばジシク
ロヘキシルアミン塩、またはたとえばアルギニンもしくはリシンのようなアミノ
酸との塩が属する。ナトリウムまたはカルシウム塩を用いるのが、特に好ましい
。
−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ビスホスホン酸(
イバンドロン酸)、もしくは医薬上許容され得るその塩、すなわちより好ましく
は3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1
− ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物である。
ルボキシメチルセルロースおよびアルギナートよりなる群から選ばれる拡散阻害
化合物とを含んでよい。
物200〜300μgと、カルシウム塩0.5mgと、セルロース誘導体またはア
ルギナート15mgとを水1ml中に含んでよい。本発明の他の好適実施態様は、有
効物質または有効物質の混合物1mgと、カルシウム塩1mgと、セルロース誘導体
またはアルギナート50mgとを水1ml中に含んでよい。
塩を有効物質として含有する、上記の皮下投与のための水性医薬製剤を製造する
方法であって、有効物質を水に溶解し、次いで組織内での拡散を阻害する化合物
を溶液に加えることか、あるいは有効物質と拡散阻害化合物を混合し、それらを
一緒に水に溶解することか、あるいは有効物質を拡散阻害化合物の水溶液に加え
ることを特徴とする方法に関する。場合により、カルシウムを加える。
関する。
カルシウム化合物を加えた有効物質の水溶液を調製し、次いで固体の粒子が存在
しなくなるよう、拡散阻害物質で処理するか、あるいは有効物質と拡散阻害物質
を、場合によりカルシウム化合物を加えて混合し、一緒に溶解する。さらなる手
順上の変法では、拡散阻害物質の水溶液を最初に調製し、次いで、場合によりカ
ルシウム化合物を加えた有効物質を加える。
無疼痛の、かつ医学的に安全な方式で、皮下に利用することが可能になる。
隔でか、または適切なアリコート中で4週間ごとに投与することができるばかり
でなく、実質的に、より少ない量で、2日、3日等ごとに投与することもできる
。特に好適な実施態様では、有効物質または有効物質の混合物200〜300μ
gを、場合により、カルシウムイオン(7〜12mM)を加えて、拡散阻害物質、
たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、またはアルギナート15mgと
混合し、4週間ごとに皮下に投与することができる。他の特に好適な実施態様で
は、有効物質または有効物質混合物1mgを、場合により、7mMのカルシウムイオ
ンを加えて、拡散阻害物質、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、
またはアルギナート50mgと混合し、3ヶ月の間隔で皮下に投与することができ
る。この医薬製剤は、間欠的に投与することもできる。そのため、4週間の間隔
での3倍の投与の後、3ヶ月の休止期間を置くことができる。
可能になるが、それは、皮下投与の後、充分に許容されるものである。
週間にわたる、多用量投与システム(いわゆるペン)を用いて与えられるように
、提供することができる。それによって、ボタンを押せば、適切な用量が、毎週
1回、患者には特に簡単で便利である方式で注入される。これにより、注入1回
あたり25μg〜1mlの注入量を実現することができる。
または微粒子系の使用を招くという短所を甘受することなく、局所的に投与する
ことも可能になる。
ヒドロゲルの製造 調製法1 有効物質20mgまたは100mgを、閉鎖できるガラス容器に、NaCMC5.
00gとともに秤り入れ、二回蒸留した水で100.0gとした。30秒間、活溌
に振盪することによって、閉鎖された容器内に固体成分を分散させた。次いで、
混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を用いるか、またはプロペラ式撹
拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rpmで撹拌した。約10分後、回
転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製剤中への空気の包入を回避した
。温度を約80℃に上昇させて、膨潤の手順を速めることができる。製剤は、透
明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まないように見えるまで、閉鎖された容
器内で撹拌した。通常、この状態は3日後に達成される。
せた。閉鎖できるガラス容器にNaCMC5.00gを秤り入れ、この物質の溶
液で処理した。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された容器内に固
体成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を
用いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rp
mで撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製剤
中への空気の包入を回避した。温度を約80℃に上昇させて、膨潤の手順を速め
ることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まないよう
に見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は、3日後に達成
される。
00gと塩化カルシウム100mgを一緒に秤り入れ、二回蒸留した水で100.
0gとした。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された容器内に固体
成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を用
いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rpm
で撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製剤
中への空気の包入を回避した。温度を約80℃に上昇させて、膨潤の手順を速め
ることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まないよう
に見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は、3日後に達成
される。
水で95.0gとして、溶解した。閉鎖できるガラス容器内に、NaCMC5.
00gを秤り入れ、この物質の溶液で処理した。30秒間、活溌に振盪すること
によって、固体成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する
磁気撹拌器を用いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たと
えば300rpmで撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、
膨潤する製剤中への空気の包入を回避した。温度を約80℃に上昇させて、膨潤
の手順を速めることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を
含まないように見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は、
3日後に達成される。
た。この溶液を、大きい直径のガラス容器、たとえば15〜30cmの直径を有す
るペトリ皿に注いだ。NaCMC5.00gを、静止した液体表面の薄い層に撒
布した。容器を覆って、蒸発を防止した。容器は、NaCMCの膨潤が終了する
まで、振動なしに保管しなければならない。約3日後に、ゲルが均質に膨潤した
とき、これをもう一つの容器に移し、密閉することができた。
水で95.0gとして、溶解した。溶液を、大きい直径のガラス容器、たとえば
15〜30cmの直径を有するペトリ皿に注いだ。NaCMC5.00gを、静止
した液体表面の薄い層に撒布した。容器を覆って、蒸発を防止した。容器は、N
aCMCの膨潤が終了するまで、振動なしに保管しなければならない。約3日後
に、ゲルが均質に膨潤したとき、これをもう一つの容器に移し、密閉することが
できた。
.50gと塩化カルシウム100mgとともに秤り入れ、二回蒸留した水で100
.0gにさせた。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された容器内に
固体成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器
を用いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300
rpmで撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製
剤中への空気の包入を回避した。温度を、約80℃に上昇させて、膨潤の手順を
速めることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まない
ように見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は、3日後に
達成される。
た水で80.0gとした。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された
容器内に固体物質を分散させ、次いで、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を用
いるか、またはブレード式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rpm
で撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落とし、撹拌を終夜継続
した。
、滴加し、そして撹拌をさらに1日間継続した。その後、ゲルを、さらに24時
間放置して、空気を消失させた。
0mgを、二回蒸留した水で40.0gとして、溶解した。
験 溶液の調製および充填: 水(注射用の水)1,600mlを、ガラスビーカーに入れ、イバンドロナート
(水和物、一ナトリウム塩、イバンドロン酸500mgに相当)562.5mgを、
撹拌しつつ、溶解した。NaCl2 1.5mgを加え、溶解し、酢酸ナトリウム
の添加によって、pHを6.0の値に調整した。その後、混合物を、水で2,50
0mlの最終体積とした。
したアンプルを、121℃/20分間で蒸気滅菌した。
、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間に
わたって分けて、身体左側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組
織病理学的評価のために制御した。
らの2〜3枚の組織切片)は、観察期間とは無関係に、刺激の明確な徴候を示し
た: 要約すると、主として皮下の壊死(結合組織/筋組織); 主として高度の炎症性浮腫部位/病巣性出血および血管炎; 高度の隆起内の病巣性炎症性細胞浸潤。
試験 動物実験用のプラセボの調製および充填 水(注射用の水)100mlを、ガラスビーカーに入れた。
入し、体積を、水で250mlとした。バッチを、ブレード式撹拌器で24時間緩
やかに撹拌し、その後、さらに24時間放置して、空気を消失させた。
製注射筒に各注射筒の充填量を0.55gにして、充填した(コーンから充填)
。各注射筒のコーンを、ゴム製の先端キャップで密閉した。
レーブ内で蒸気洗浄することによって滅菌した。一つの注射筒の製品溶液に入れ
たPt100伝熱体を用いて、滅菌時間を制御した(121〜123℃、20分
、1バールのゲージ圧)。
まで滅菌ホイルで密閉保管した。
、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間に
わたって分けて、身体左側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組
織病理学的評価のために制御した。
らの2〜3枚の組織切片)は、下記の変化を示した: 注射の手法による、独立した変化(たとえば、軽度の吸収性細胞浸潤物を有す
る、小さい血腫); 試験処方の吸収の意味での(予測すべき)軽度の変化(たとえば、小さいマク
ロファージ部位); 観察期間とは無関係に、刺激の徴候は皆無であった。
いての試験 動物実験用のゲルの調製および充填 水(注射用の水)100mlを、ガラスビーカーに入れ、イバンドロナート56
.25mg(水和物、一ナトリウム塩、イバンドロン酸50mgに相当)を、撹拌し
つつ溶解させた。
入し、体積を、水で250mlとした。バッチを、ブレード式撹拌器で24時間緩
やかに撹拌し、その後、さらに24時間放置して、空気を消失させた。
製注射筒に、各注射筒の充填量を0.55gにして充填した(コーンから充填)
。各注射筒のコーンを、ゴム製の先端キャップで密閉した。
レーブ内で蒸気洗浄することによって滅菌した。一つの注射筒の製品溶液に入れ
たPt100伝熱体を用いて、滅菌時間を制御した(121〜123℃、20分
、1バールのゲージ圧)。
まで滅菌ホイルで密閉保管した。
、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間に
わたって分けて、身体右側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組
織病理学的評価のために制御した。
らの2〜3枚の組織切片)は、下記の変化を示した: 注射の手法による、独立した変化(たとえば、軽度の吸収性細胞浸潤物を有す
る、小さい血腫); 試験配合物の吸収の意味での(予測すべき)軽度の変化(たとえば、小さいマ
クロファージ部位); 観察期間とは無関係に、刺激のほんの僅かな、かつ隔離された徴候(たとえば
、軽度の病巣性出血または組織壊死)。
31.25mgを、撹拌しつつ、溶解させた。その後、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム12.5gを小分けにして導入し、体積を、水で250mlにした。
回分を、ブレード式撹拌器で24時間緩やかに撹拌し、その後、さらに24時間
放置して、空気を消失させた。
製注射筒に各注射筒の充填量を0.55gにして、充填した(コーンから充填)
。各注射筒のコーンを、ゴム製の先端キャップで密閉した。
レーブ内で蒸気洗浄することによって滅菌した。一つの注射筒の製品溶液に入れ
たPt100伝熱体を用いて、滅菌時間を制御した(121〜123℃、20分
、1バールのゲージ圧)。
まで滅菌ホイルで密閉保管した。
、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間に
わたって分けて、身体左側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組
織病理学的評価のために制御した。
らの2〜3枚の組織切片)は、下記の変化を示した: 注射の手法による、独立した変化(たとえば、軽度の吸収性細胞浸潤物を有す
る、小さい血腫); 試験処方の吸収の意味での(予測すべき)軽度の変化(たとえば、小さいマク
ロファージ部位); 観察期間とは無関係に、刺激の徴候は皆無であった。
ルの皮下適合性についての試験 動物実験用のゲルの調製および充填: 水(注射用の水)100mlを、ガラスビーカーに入れ、イバンドロナート56
.25mg(水和物、一ナトリウム塩、イバンドロン酸50mgに相当)および、C
aCl2・2H2O331.25mgを、撹拌しつつこれに溶解した。その後、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム12.5gを小分けにして導入し、体積を、
水で250mlとした。バッチを、ブレード式撹拌器で24時間緩慢に撹拌し、そ
の後、さらに24時間放置して、空気を消失させた。
射筒に各注射筒の充填量を0.55gにして、充填した(コーンから充填)。各
注射筒のコーンを、ゴム製の先端キャップで密閉した。
レーブ内で蒸気洗浄することによって滅菌した。一つの注射筒の製品溶液に入れ
たPt100伝熱体を用いて、滅菌時間を制御した(121〜123℃、20分
、1バールのゲージ圧)。
まで滅菌ホイルで密閉保管した。
、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間に
わたって分けて、身体右側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組
織病理学的評価のために制御した。
らの2〜3枚の組織切片)は、下記の変化を示した: 注射の手法による、独立した変化(たとえば、軽度の吸収性細胞浸潤物を有す
る、小さい血腫); 試験処方の吸収の意味での(予測すべき)軽度の変化(たとえば、小さいマク
ロファージ部位); 観察期間とは無関係に、刺激の徴候は皆無であった。
Claims (27)
- 【請求項1】 ビスホスホン酸、または生理学的に許容され得るそれらの塩
を含む、皮下投与のためのゲル様水性医薬製剤であって、有効物質の組織内での
拡散を阻害する化合物を少なくとも1種含有し、該有効物質は該品に溶解した形
態で存在し、そして該製剤は220mPa・s以上の粘度を有することを特徴とする
医薬製剤。 - 【請求項2】 組織内での拡散を阻害する化合物が、天然および/または合
成のポリマーであることを特徴とする請求項1記載の製剤。 - 【請求項3】 天然のポリマーが、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、
デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ならびに/またはデルマ
タンおよびヘパラン硫酸よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項2記
載の製剤。 - 【請求項4】 天然のポリマーが、セルロース誘導体であることを特徴とす
る、請求項3記載の製剤。 - 【請求項5】 セルロース誘導体が、可溶性アルキル−またはヒドロキシア
ルキル−セルロース誘導体であることを特徴とする、請求項4記載の製剤。 - 【請求項6】 セルロース誘導体が、ヒドロキシメチルセルロース(HMC
)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(
HPC)、メチルヒドロキシエチルセルロース(MHEC)、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、メ
チルセルロース(MC)、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれることを
特徴とする、請求項4または5記載の製剤。 - 【請求項7】 天然のポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウム
であることを特徴とする、請求項4〜6記載の製剤。 - 【請求項8】 天然のポリマーが、アルギナートであることを特徴とする、
請求項3記載の製剤。 - 【請求項9】 合成のポリマーが、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリ(メタ)
アクリラート、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールよりなる群か
ら選ばれることを特徴とする、請求項2記載の製剤。 - 【請求項10】 拡散阻害化合物が、0.01〜15重量%の濃度で存在す
ることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項記載の製剤。 - 【請求項11】 拡散阻害化合物が、1〜7重量%の濃度で用いられるカル
ボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)であることを特徴とする、請
求項10記載の製剤。 - 【請求項12】 拡散阻害化合物が、4〜6重量%の濃度で用いられるカル
ボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)であることを特徴とする、請
求項11記載の製剤。 - 【請求項13】 拡散阻害化合物が、1〜5重量%の濃度で用いられるアル
ギナートであることを特徴とする、請求項10記載の製剤。 - 【請求項14】 拡散阻害化合物が、2〜3重量%の濃度で用いられるアル
ギナートであることを特徴とする、請求項13記載の製剤。 - 【請求項15】 粘度が380〜1,800mPa・sであることを特徴とする
、請求項1〜14記載の製剤。 - 【請求項16】 1〜20mMのカルシウムイオンを含む、請求項1〜15記
載の製剤。 - 【請求項17】 1〜20mMのCaCl2を含む、請求項16記載の製剤。
- 【請求項18】 有効物質が、イバンドロナート、クロドロナート、エチド
ロナート、リセドロナート、ゾレドロナート、チルドロナート、パミドロナート
、シマドロナート(YM175)および/もしくはアレンドロナート、またはそ
れらのナトリウムもしくはカルシウム塩であることを特徴とする、請求項1〜1
7のいずれか1項記載の製剤。 - 【請求項19】 有効物質が、3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−
1−ヒドロキシプロパン−1,1−ビスホスホン酸(イバンドロン酸)、または
医薬上許容され得るその塩であることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか
1項記載の製剤。 - 【請求項20】 有効物質が、3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−
1−ヒドロキシプロパン−1,1− ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物で
あることを特徴とする、請求項19記載の製剤。 - 【請求項21】 活性物質と、カルシウム塩と、カルボキシメチルセルロー
スおよびアルギナートよりなる群から選ばれる拡散阻害化合物とを含むことを特
徴とする、請求項1〜20のいずれか1項記載の製剤。 - 【請求項22】 有効物質または有効物質混合物200〜300μgと、カ
ルシウム塩0.5mgと、セルロース誘導体またはアルギナート15mgとを水1ml
中に含むことを特徴とする、請求項1〜21のいずれか1項記載の製剤。 - 【請求項23】 有効物質または有効物質混合物1mgと、カルシウム塩1mg
と、セルロース誘導体またはアルギナート50mgとを水1ml中に含むことを特徴
とする、請求項1〜21のいずれか1項記載の製剤。 - 【請求項24】 ビスホスホン酸、または生理学的に許容され得るそれらの
塩を有効物質として含有する、請求項1〜23記載の皮下投与のための水性医薬
製剤を製造する方法であって、有効物質を水に溶解し、次いで組織内での拡散を
阻害する化合物を該溶液に加えるか、または有効物質および拡散阻害化合物を混
合し、それらを一緒に水に溶解するか、または有効物質を拡散阻害化合物の水溶
液に加えるかを特徴とする方法。 - 【請求項25】 カルシウム塩を加えることを特徴とする、請求項24記載
の方法。 - 【請求項26】 骨粗鬆症の処置用の医薬を製造するための、請求項1〜2
3記載の製剤の使用。 - 【請求項27】 上記に定義された限りでの発明。
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