JP2003532689A - ビスホスホン酸またはそれらの塩を含む、皮下投与のためのゲル様医薬組成物 - Google Patents

ビスホスホン酸またはそれらの塩を含む、皮下投与のためのゲル様医薬組成物

Info

Publication number
JP2003532689A
JP2003532689A JP2001581870A JP2001581870A JP2003532689A JP 2003532689 A JP2003532689 A JP 2003532689A JP 2001581870 A JP2001581870 A JP 2001581870A JP 2001581870 A JP2001581870 A JP 2001581870A JP 2003532689 A JP2003532689 A JP 2003532689A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
active substance
formulation according
diffusion
cellulose
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001581870A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3923800B2 (ja
Inventor
バダー,ライナー
バスティアン,ペトラ
ゲップフェリッヒ,アヒム
レーデル,ヴォルフガング
ヴィンター,ゲルハルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2003532689A publication Critical patent/JP2003532689A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3923800B2 publication Critical patent/JP3923800B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66Phosphorus compounds
    • A61K31/662Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38Cellulose; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ビスホスホン酸またはそれらの塩を有効物質として含有する、皮下、すなわち非経口投与のための製剤製剤および、この製剤の製造にも関する。本発明による製剤によって、比較的高濃度のビスホスホン酸塩を、禁忌を生じることなく、局所的に投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 本発明は、ビスホスホン酸またはそれらの塩を有効物質として含有する、皮下
の非経口投与のための医薬製剤および、この製剤の製造に関する。本発明による
製剤によって、比較的高濃度のビスホスホナートを、禁忌を生じることなく、局
所的に投与することができる。
【0002】 ビスホスホナートおよびそれらの塩は、様々な骨代謝の疾患を治療するための
非常に効果的な医薬として、長い間使用されている。そのため、様々なビスホス
ホナートが、高カルシウム血症、悪性骨成長障害(転移性骨疾患)および、骨粗
鬆症の治療に用いられる一方で、他のものが、臨床的に開発中である。例えば、
クロドロナート、イバンドロナート、チルドロナート、エチドロナート、アレン
ドロナート、リセドロナート、ゾレドロナートを、とりわけ挙げることができる
。ビスホスホナートは、最も多様な因子、特に医学的適応症を考慮して、幅広い
用量範囲で用いられる。そのため、静脈内注入および注射用の非経口製剤が、好
ましくも入手可能にされ、利用されている。
【0003】 しかし、臨床的に妥当な量のビスホスホン酸またはそれらの塩を、皮下の非経
口投与することには、問題がある。ビスホスホナート溶液を、たとえば静脈内投
与の場合には充分許容される、治療に妥当な濃度で皮下に投与すると、炎症、疼
痛および壊死が生じる。いうまでもなく、皮下投与は、この投与様式が、患者の
大多数によって、静脈内投与よりはるかに快適であると認識されているため、多
くの点で特に魅力的である。医療介助者または患者自身が、それを実施すること
ができる。
【0004】 静脈内投与と対比した、皮下投与の場合に生じ得る薬物動態学上の相違は、関
心の的である骨粗鬆症という適応症、および骨粗鬆症の予防の分野では重大では
ないが、それは、ビスホスホナートが骨と結合した後に活性を示し、そこに非常
に長期間、蓄積され、そのため、注射後または経口投与後の血中の滞留時間は、
二次的な重要性のみを有するにすぎないからである。
【0005】 これまでに、ほんの少数の、完全に満足できない皮下に用い得るビスホスホナ
ート製剤の開発のための提案が、知られている。
【0006】 難溶性の1,1−ビスホスホン酸の亜鉛塩およびマグネシウム塩が、DE 42 44 422 A1に、治療に妥当量の有効物質を局所的なデポー剤からの溶解によって徐
放することを目的として記載されている。
【0007】 しかし、様々な理由で、この原理は、有意に改良された適合性を達成するのに
充分には適さない。例えば溶解動態を変更しても、難溶性の塩によって微粒子系
が形成されることから、結果として良好な適合性が得られない。これは、投与の
際に多くの短所を有するばかりでなく、追加的な問題点を導くことが定説となっ
ている。技術的観点からは、製造、投薬およびデカンテーションのみならず、そ
のような系の貯蔵、品質管理、および品質の保証も非常に困難である。微粒子系
は、主として懸濁液であって、物理的に不安定であり、そのために、短期貯蔵の
場合でも、品質に関する変化を既に受けている。上記のとおり、そのような微粒
子系の投与は簡単ではない。例えば、相分離または沈降によって引き起こされる
投薬上の問題が、投与により直ちに発生しかねない。懸濁粒子による注射針の閉
塞も、同様に、真剣に考慮しなければならない問題である。
【0008】 難溶性粒子の皮下投与は、毒物学の観点からも最適ではない。外来粒子の存在
は、特異的および非特異的な防御機構を誘導し、多様な反応、特に局所的な細胞
性変化を招く。食細胞が蓄積し、その他の細胞は分解を伴い、外来粒子の被包も
生じることがある。要するに、微粒子系は、一般的に望ましくない反応を導き、
それが適合性を低下させるのである。
【0009】 一方、医薬の製造のためのイバンドロナートの水溶性カルシウム塩が、DE 42
44 423 A1に記載されている。これらは、難溶性の塩の不都合を排除し、通常の
アルカリまたはアンモニウム塩より低い溶解度に基づいて、懸濁液の短所を示す
ことなしに、これらより優れた組織適合性を有するはずであった。
【0010】 しかし、この処方上の戦略は、完全に決定的なものではなく、実際には、適合
性について所望の医学的に適切な改良をもたらさない。分子分散溶液(物理化学
的な意味での「真の溶液」)が存在すれば、溶解した有効物質の濃度(たとえば
1mg/ml)のみが適合性を決定し、他方、飽和溶解度はそれを決定しない。例え
ばビスホスホナート、特にイバンドロナートのNa+塩およびCa2+塩の飽和溶
解度は、有意に異なっても、その一方でそれらの個々の生理学的刺激性効果は、
同じ溶解濃度の場合は同じである。
【0011】 皮下投与後に充分許容される、水溶性Ca2+塩の達成可能な適合性の限界値ま
たは有効物質濃度は、あまりにも低いために、実際には使用できないことが定説
となっている。特に、3ヶ月ごとに1回のみまたは数回の注射という投与間隔は
、患者および医療担当者の観点からは特に望ましく、かつ魅力的であるが、この
ために実現することができない。
【0012】 上記により、本発明の根元的な目的は、皮下投与に適切な、ビスホスホン酸、
またはそれらの生理学的に適合する塩を含有する医薬製剤を提供することにあり
、それによって、局所的に高い、処置上、適切な濃度のビスホスホナートを、長
い間隔(4週間以上)での投与による、医学的に意義ある投与方式が可能である
ような、適合性のある投与をすることができる。
【0013】 本発明の問題は、有効物質または有効物質の混合物と、組織内での有効物質の
拡散を阻害する化合物を少なくとも1種類含有する水性医薬製剤であって、有効
物質が、製剤中に溶解した形態で存在し、該有効物質および拡散阻害化合物が、
該製剤が固体の粒状成分を全く含有しないように選ばれることによって解決され
る。所望であれば、他の通常の製剤担体および/またはアジュバント(ただし、
粒子を形成してはならない)を、該製剤中に存在させる。好適な実施態様では、
本発明は、ビスホスホン酸または生理学的に許容され得るそれらの塩を含有する
、皮下投与のためのゲル様水性医薬製剤であって、医薬製剤中に、有効物質の組
織内での拡散を阻害する、少なくとも1種類の化合物を含有し、該製剤中、有効
物質は溶解した形態で存在し、該製剤は220mPa・s以上の粘度を有することを
特徴とする医薬製剤を含む。
【0014】 拡散阻害物質の添加は、有効物質とその対イオン(たとえばNa+、Ca2+
)との特異的および非特異的相互作用に基づいて、ビスホスホン酸またはそれら
の塩が、皮下投与後の組織内で、たとえば刺激のような、禁忌の徴候を生じるの
を防ぐ。
【0015】 拡散阻害物質は、本発明の意味においては、好ましくは、ヒドロゲル形成物質
その他の非粒状基質であり、好ましくは天然および/または合成のポリマーであ
る。
【0016】 本発明によれば、医薬に常用されるか、または生理学的に許容され得るポリマ
ーおよびゲル形成体には、たとえばセルロース誘導体、アルギン酸誘導体、デキ
ストラン、ヒアルロン酸、デルマタンおよびヘパラン硫酸、ゼラチン、コラーゲ
ン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ(メタ)アクリル酸、
ポリ(メタ)アクリラート、および/またはそれらの誘導体が考慮される。誘導
体は、アミド化、アルキル化、カルボキシメチル化、脂肪酸単位の付加、または
ポリエチレングリコール単位の付加(いわゆる「PEG化」)によって得られる
、化学的に改質された物質である。必要なゲル形成特性を得るには、ポリマーを
、たとえばグルタルアルデヒドによって、架橋結合させてもよい。酸性化合物(
アルギン酸、ポリメタクリラート)の場合、誘導体は、それらの塩(たとえばア
ンモニウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩)でもある。これら
の化合物は、当技術に公知であり、たとえばAsh, M. & I.: Handbook of Pharma
ceutical Additives. Gower, 1995, 887f; 915-918;Fiedler, H.P.: Lexikon d
er Hilfsstoffe. ecv, 1998;Kibbe, A.H.: Handbook of Pharmaceutical Excip
ients, 3rd ed., Pharmaceutical Press, 2000に記載されている。好ましくは、
天然のポリマーは、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、デキストラン、ゼラ
チン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ならびに/またはデルマタンおよびヘパラン
硫酸よりなる群から選ばれる。セルロース誘導体は、本発明の意味では、好適な
拡散阻害物質である。セルロース誘導体の場合、好ましくは、可溶性のアルキル
−またはヒドロキシアルキル−セルロース誘導体、たとえば、ヒドロキシメチル
セルロース(HMC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプ
ロピルセルロース(HPC)、メチルヒドロキシエチルセルロース(MHEC)
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロ
ース(CMC)、メチルセルロース(MC)、またはそれらの混合物が考慮に入
れられる。
【0017】 用語「アルキル」は、単独または組み合わせで、最大7個、好ましくは最大4
個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル
、n−プロピル、2−メチルプロピル(イソブチル)、1−メチルエチル(イソ
プロピル)、n−ブチル、および1,1−ジメチルエチル(tert−ブチル)、好
ましくはメチルおよびエチルを意味する。
【0018】 より好適な天然のポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウムである
他の好適な天然のポリマーは、アルギナートである。
【0019】 本発明の他の好適な実施態様では、合成ポリマーは、ポリ(メタ)アクリル酸
、ポリ(メタ)アクリラート、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコー
ルよりなる群から選ばれる。
【0020】 本発明によれば、ゲル形成体は、生成される粘稠性により、一方では必要な拡
散阻害が達成され、他方では必要な注射可能性が許されることを保証する濃度で
用いられる。ゲル形成体は、0.01〜15重量%の濃度で用いられる。
【0021】 本発明の特に好適な実施態様では、カルボキシメチルセルロースナトリウム(
NaCMC)を、1〜7重量%、特に4〜6重量%の濃度で用いる。他の好適実
施態様では、アルギナートを、1〜5重量%、特に2〜3重量%の濃度で用いら
れる。
【0022】 本発明によれば、ゲル形成体を用いて製造される、増粘された製剤の好適な粘
度は、220mPa・s以上、特に380〜1,800mPa・sの範囲内にあって、その
ため、製剤は、適切な注射針を用いて投与しなければならない。
【0023】 さらなる特に好適な実施態様では、製剤には、カルシウムイオン(最終濃度:
1〜20mM、好ましくは5〜15mM)を加えるが、これらを、好ましくは塩化カ
ルシウムの形態で加える。
【0024】 医薬有効物質としてのビスホスホン酸、または生理学的に許容され得るそれら
の塩は、たとえば、米国特許第4,666,895号明細書、米国特許第4,719,203号明細
書、EP-A-252,504、EP-A−252,505、米国特許第4,777,163号、米国特許第5,002,
937号および米国特許第4,971,958号明細書に記載されている。
【0025】 ビスホスホン酸を調製する方法は、たとえば、米国特許第3,962,432号;第4,0
54,598号;第4,267,108号;第4,327,039号;第4,407,761号;第4,621,077号;第
4,624,947号;第4,746,654号;第4,922,077号;第4,970,335号;第5,019,651号
;第4,761,406号;第4,876,248号明細書、J. Org. Chem. 32, 4111 (1967)およ
びEP-A−252,504に見出し得る。ビスホスホン酸の医薬上許容され得る塩を、本
発明に用いてもよい。ビスホスホン酸の塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アル
カリ金属塩、たとえばカリウムおよびナトリウム(一、二および三ナトリウムを
包含する)塩(これらが好ましい)、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム
およびマグネシウム塩、有機塩基との塩、たとえばジシクロヘキシルアミン塩、
N−メチル−D−グルカミン塩、ならびにアミノ酸、たとえばアルギニン、リシ
ン等の塩を包含する。非毒性の、生理学的に許容され得る塩が好ましい。塩は、
当技術に公知の方法、たとえばヨーロッパ特許第252,504号公報または米国特許
第4,922,077号明細書に記載された方法によって製造してよい。
【0026】 本発明の好適な実施態様では、本発明の用語「ビスホスホナート」は、一般式
【0027】
【化1】
【0028】 [式中、AおよびXは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、S
H、フェニル、アルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−
アルキルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルキル、チオフェニル、ならびに
フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリルおよびベンジルよ
りなる群から選ばれるアリールまたはヘテロアリール部分よりなる群から選ばれ
、該アリールまたはヘテロアリール部分は、場合によりアルキルで置換されてい
る] で示される化合物に相当する。
【0029】 前記の化学式中、AはXを、またXはAを包含することができるため、二つの
部分は、同じ環状構造の一部を形成することができる。
【0030】 また、前記の化学式は、Aおよび/またはXという置換基については、炭素環
、芳香族および複素芳香族、たとえばナフチル、キノリル、イソキノリル、アダ
マンチルおよびクロロフェニルチオの構造を包含するものとする。
【0031】 好適な構造は、Aが、水素、ヒドロキシルおよびハロゲンよりなる群から選ば
れ、Xが、アルキル、ハロゲン、チオフェニル、チオアルキルおよびジアルキル
アミノアルキルよりなる群から選ばれる構造である。
【0032】 より好適な構造は、Aが、水素、ヒドロキシルおよびClよりなる群から選ば
れ、Xが、アルキル、Cl、クロロフェニルチオおよびジアルキルアミノアルキ
ルよりなる群から選ばれる構造である。
【0033】 最も好ましいのは、Aがヒドロキシルであり、Xが(N−メチル−N−ペンチ
ル)アミノエチルであるとき、すなわちイバンドロナートである。
【0034】 本発明における活性成分として用いてよいビスホスホナート、すなわちビスホ
スホン酸、および医薬上許容され得るそれらの塩は、 (a)4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸(ア
レンドロナート)、 (b)N−メチル−4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸、 (c)4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシブチリデン−1,1
−ビスホスホン酸、 (d)3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(
パミドロナート)、 (e)3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−
1,1−ビスホスホン酸(イバンドロン酸)、 (f)[3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン
−1,1− ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物](イバンドロナート)、 (g)1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデ
ン−1,1−ビスホスホン酸、 (h)1−ヒドロキシ−2−[3−ピリジニル]エチレンリデン−1,1−ビ
スホスホン酸(リセドロナート)、 (i)4−(ヒドロキシメチレン−1,1−ビスホスホン酸)ピペリジン、 (j)シクロヘプチルアミノメチレン−1,1−ビスホスホン酸(シマドロナ
ート)、 (k)1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸、および二ナトリウ
ム塩(クロドロナート)、 (l)1−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)プロピリデン−1,1−ビ
スホスホン酸(EB−1053)、 (m)1−ヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸(エチドロン酸)、 (n)6−アミノ−1−ヒドロキシヘキシリデン−1,1−ビスホスホン酸(
ネリドロナート)、 (o)3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビス
ホスホン酸(オルパドロナート)、 (p)[2−(2−ピリジニル)エチリデン]−1,1−ビスホスホン酸(ピ
リドロナート)、 (q)(4−クロロフェニル)チオメタン−1,1−ジホスホン酸(チルドロ
ナート)、 (r)1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチリデン−
1,1−ビスホスホン酸(ゾレドロナート)、 (s)[(シクロヘプチルアミノ)メチレン]ビスホスホン酸(イカドロナー
ト)、および/または (t)[1−ヒドロキシ−2−イミダゾ−(1,2−a)ピリジン−3−イル
エチリデン]ビスホスホン酸、ならびに 医薬上許容され得るそれらの塩を包含する。
【0035】 本発明に従って用いられる有効物質は、アミノビスホスホナート、たとえばイ
バンドロナート、クロドロナート、エチドロナート、リセドロナート、ゾレドロ
ナート、チルドロナート、パミドロナート、シマドロナート(YM175)およ
び/もしくはアレンドロナート、またはそれらのナトリウムもしくはカリウム塩
である。
【0036】 有効物質は、好ましくは、それらの可溶性塩の形態で用いるが、それには、ア
ンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、
カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基との塩、たとえばジシク
ロヘキシルアミン塩、またはたとえばアルギニンもしくはリシンのようなアミノ
酸との塩が属する。ナトリウムまたはカルシウム塩を用いるのが、特に好ましい
【0037】 本発明の、より好適な実施態様では、ビスホスホナートは、3−(N−メチル
−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1−ビスホスホン酸(
イバンドロン酸)、もしくは医薬上許容され得るその塩、すなわちより好ましく
は3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−1−ヒドロキシプロパン−1,1
− ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物である。
【0038】 本発明の好適な実施態様では、この製剤は、活性成分と、カルシウム塩と、カ
ルボキシメチルセルロースおよびアルギナートよりなる群から選ばれる拡散阻害
化合物とを含んでよい。
【0039】 本発明の好適な実施態様では、上記の製剤は、有効物質または有効物質の混合
物200〜300μgと、カルシウム塩0.5mgと、セルロース誘導体またはア
ルギナート15mgとを水1ml中に含んでよい。本発明の他の好適実施態様は、有
効物質または有効物質の混合物1mgと、カルシウム塩1mgと、セルロース誘導体
またはアルギナート50mgとを水1ml中に含んでよい。
【0040】 本発明の別の態様は、ビスホスホン酸または生理学的に許容され得るそれらの
塩を有効物質として含有する、上記の皮下投与のための水性医薬製剤を製造する
方法であって、有効物質を水に溶解し、次いで組織内での拡散を阻害する化合物
を溶液に加えることか、あるいは有効物質と拡散阻害化合物を混合し、それらを
一緒に水に溶解することか、あるいは有効物質を拡散阻害化合物の水溶液に加え
ることを特徴とする方法に関する。場合により、カルシウムを加える。
【0041】 本発明は、骨粗鬆症の処置用の医薬を製造するための、上記の製剤の使用にも
関する。
【0042】 該医薬製剤の製造は、慣用の手順に従って実施される。たとえば、場合により
カルシウム化合物を加えた有効物質の水溶液を調製し、次いで固体の粒子が存在
しなくなるよう、拡散阻害物質で処理するか、あるいは有効物質と拡散阻害物質
を、場合によりカルシウム化合物を加えて混合し、一緒に溶解する。さらなる手
順上の変法では、拡散阻害物質の水溶液を最初に調製し、次いで、場合によりカ
ルシウム化合物を加えた有効物質を加える。
【0043】 こうして製造された医薬製剤を用いて、ビスホスホン酸またはそれらの塩を、
無疼痛の、かつ医学的に安全な方式で、皮下に利用することが可能になる。
【0044】 こうして、たとえば本発明による製剤を用いて、有効物質1mgを、3ヶ月の間
隔でか、または適切なアリコート中で4週間ごとに投与することができるばかり
でなく、実質的に、より少ない量で、2日、3日等ごとに投与することもできる
。特に好適な実施態様では、有効物質または有効物質の混合物200〜300μ
gを、場合により、カルシウムイオン(7〜12mM)を加えて、拡散阻害物質、
たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、またはアルギナート15mgと
混合し、4週間ごとに皮下に投与することができる。他の特に好適な実施態様で
は、有効物質または有効物質混合物1mgを、場合により、7mMのカルシウムイオ
ンを加えて、拡散阻害物質、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、
またはアルギナート50mgと混合し、3ヶ月の間隔で皮下に投与することができ
る。この医薬製剤は、間欠的に投与することもできる。そのため、4週間の間隔
での3倍の投与の後、3ヶ月の休止期間を置くことができる。
【0045】 上記により、本発明による製剤を用いることにより、非常に濃縮された用量が
可能になるが、それは、皮下投与の後、充分に許容されるものである。
【0046】 さらに、本発明による製剤は、処方された間隔および用量で、たとえば4〜6
週間にわたる、多用量投与システム(いわゆるペン)を用いて与えられるように
、提供することができる。それによって、ボタンを押せば、適切な用量が、毎週
1回、患者には特に簡単で便利である方式で注入される。これにより、注入1回
あたり25μg〜1mlの注入量を実現することができる。
【0047】 本発明によれば、比較的高濃度のビスホスホナートを、非常に濃縮された溶液
または微粒子系の使用を招くという短所を甘受することなく、局所的に投与する
ことも可能になる。
【0048】 下記の実施例にて、本発明をより詳しく例示する。
【0049】 (実施例) 例1:ビスホスホナート含有カルボキシメチルセルロース(CMC)ナトリウム
ヒドロゲルの製造 調製法1 有効物質20mgまたは100mgを、閉鎖できるガラス容器に、NaCMC5.
00gとともに秤り入れ、二回蒸留した水で100.0gとした。30秒間、活溌
に振盪することによって、閉鎖された容器内に固体成分を分散させた。次いで、
混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を用いるか、またはプロペラ式撹
拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rpmで撹拌した。約10分後、回
転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製剤中への空気の包入を回避した
。温度を約80℃に上昇させて、膨潤の手順を速めることができる。製剤は、透
明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まないように見えるまで、閉鎖された容
器内で撹拌した。通常、この状態は3日後に達成される。
【0050】 調製法2 有効物質20mgまたは100mgを、二回蒸留した水で95.0gとし、溶解さ
せた。閉鎖できるガラス容器にNaCMC5.00gを秤り入れ、この物質の溶
液で処理した。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された容器内に固
体成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を
用いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rp
mで撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製剤
中への空気の包入を回避した。温度を約80℃に上昇させて、膨潤の手順を速め
ることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まないよう
に見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は、3日後に達成
される。
【0051】 調製法3 有効物質20mgまたは100mgを、閉鎖できるガラス容器に、NaCMC5.
00gと塩化カルシウム100mgを一緒に秤り入れ、二回蒸留した水で100.
0gとした。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された容器内に固体
成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を用
いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rpm
で撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製剤
中への空気の包入を回避した。温度を約80℃に上昇させて、膨潤の手順を速め
ることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まないよう
に見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は、3日後に達成
される。
【0052】 調製法4 有効物質20mgまたは100mgと、塩化カルシウム100mgを、二回蒸留した
水で95.0gとして、溶解した。閉鎖できるガラス容器内に、NaCMC5.
00gを秤り入れ、この物質の溶液で処理した。30秒間、活溌に振盪すること
によって、固体成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する
磁気撹拌器を用いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たと
えば300rpmで撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、
膨潤する製剤中への空気の包入を回避した。温度を約80℃に上昇させて、膨潤
の手順を速めることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を
含まないように見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は、
3日後に達成される。
【0053】 調製法5 有効物質20mgまたは100mgを二回蒸留した水で95.0gとして、溶解し
た。この溶液を、大きい直径のガラス容器、たとえば15〜30cmの直径を有す
るペトリ皿に注いだ。NaCMC5.00gを、静止した液体表面の薄い層に撒
布した。容器を覆って、蒸発を防止した。容器は、NaCMCの膨潤が終了する
まで、振動なしに保管しなければならない。約3日後に、ゲルが均質に膨潤した
とき、これをもう一つの容器に移し、密閉することができた。
【0054】 調製法6 有効物質20mgまたは100mgと、塩化カルシウム100mgを、二回蒸留した
水で95.0gとして、溶解した。溶液を、大きい直径のガラス容器、たとえば
15〜30cmの直径を有するペトリ皿に注いだ。NaCMC5.00gを、静止
した液体表面の薄い層に撒布した。容器を覆って、蒸発を防止した。容器は、N
aCMCの膨潤が終了するまで、振動なしに保管しなければならない。約3日後
に、ゲルが均質に膨潤したとき、これをもう一つの容器に移し、密閉することが
できた。
【0055】 例2:ビスホスホナート含有アルギナートヒドロゲルの製造 調製法1 有効物質20mgまたは100mgを、閉鎖できるガラス容器に、アルギナート2
.50gと塩化カルシウム100mgとともに秤り入れ、二回蒸留した水で100
.0gにさせた。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された容器内に
固体成分を分散させた。次いで、混合物を、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器
を用いるか、またはプロペラ式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300
rpmで撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落として、膨潤する製
剤中への空気の包入を回避した。温度を、約80℃に上昇させて、膨潤の手順を
速めることができる。製剤は、透明なゲルが、均質に流動し、凝集物を含まない
ように見えるまで、閉鎖された容器内で撹拌した。通常、この状態は、3日後に
達成される。
【0056】 調製法2 アルギナート2.50gを、閉鎖できるガラス容器内に秤り入れ、二回蒸留し
た水で80.0gとした。30秒間、活溌に振盪することによって、閉鎖された
容器内に固体物質を分散させ、次いで、大型の磁気コアを有する磁気撹拌器を用
いるか、またはブレード式撹拌器を用いて、初めは急速に、たとえば300rpm
で撹拌した。約10分後、回転数を約10〜20rpmに落とし、撹拌を終夜継続
した。
【0057】 翌日、さらに撹拌しながら、有効物質の溶液20g(下記を参照されたい)を
、滴加し、そして撹拌をさらに1日間継続した。その後、ゲルを、さらに24時
間放置して、空気を消失させた。
【0058】 有効物質の溶液の調製:有効物質40mgまたは200mgと、塩化カルシウム20
0mgを、二回蒸留した水で40.0gとして、溶解した。
【0059】 例3:0.2mg/mlのイバンドロナートの緩衝水溶液の皮下適合性についての試
験 溶液の調製および充填: 水(注射用の水)1,600mlを、ガラスビーカーに入れ、イバンドロナート
(水和物、一ナトリウム塩、イバンドロン酸500mgに相当)562.5mgを、
撹拌しつつ、溶解した。NaCl2 1.5mgを加え、溶解し、酢酸ナトリウム
の添加によって、pHを6.0の値に調整した。その後、混合物を、水で2,50
0mlの最終体積とした。
【0060】 溶液を、0.2μmの膜を通して濾過し、アンプルに充填した。次いで、充填
したアンプルを、121℃/20分間で蒸気滅菌した。
【0061】 適合性試験: 雄4匹および雌4匹のウサギを用いて、局所皮下適合性を試験した。動物には
、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間に
わたって分けて、身体左側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組
織病理学的評価のために制御した。
【0062】 臨床的には、動物は、注射の間および後に、疼痛反応を示した。
【0063】 巨視的には、注射部位は、すべて腫脹し、発赤した。
【0064】 組織病理学的には、サンプル(それぞれの場合に、異なるレベルの注射領域か
らの2〜3枚の組織切片)は、観察期間とは無関係に、刺激の明確な徴候を示し
た: 要約すると、主として皮下の壊死(結合組織/筋組織); 主として高度の炎症性浮腫部位/病巣性出血および血管炎; 高度の隆起内の病巣性炎症性細胞浸潤。
【0065】 上記の配合物の評価:これらの結果を考慮して、皮下に適合しない。
【0066】 例4:イバンドロナートなしのCMCゲル(プラセボ)の皮下適合性についての
試験 動物実験用のプラセボの調製および充填 水(注射用の水)100mlを、ガラスビーカーに入れた。
【0067】 その後、カルボキシメチルセルロースナトリウム12.5gを小分けにして導
入し、体積を、水で250mlとした。バッチを、ブレード式撹拌器で24時間緩
やかに撹拌し、その後、さらに24時間放置して、空気を消失させた。
【0068】 次いで、ゲルを、フラスコおよびゴム製プランジャーを有する滅菌したガラス
製注射筒に各注射筒の充填量を0.55gにして、充填した(コーンから充填)
。各注射筒のコーンを、ゴム製の先端キャップで密閉した。
【0069】 充填された注射筒を、直立させ(すなわちコーンを上向きにして)、オートク
レーブ内で蒸気洗浄することによって滅菌した。一つの注射筒の製品溶液に入れ
たPt100伝熱体を用いて、滅菌時間を制御した(121〜123℃、20分
、1バールのゲージ圧)。
【0070】 次いで、注射筒を、無菌室内で、室温で12時間、層流下で乾燥し、使用する
まで滅菌ホイルで密閉保管した。
【0071】 適合性試験: 雄4匹および雌4匹のウサギを用いて、局所皮下適合性を試験した。動物には
、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間に
わたって分けて、身体左側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組
織病理学的評価のために制御した。
【0072】 臨床的には、動物は、注射の間および後に、禁忌の徴候を全く示さなかった。
【0073】 巨視的には、注射部位は、すべて目立たなかった。
【0074】 組織病理学的には、サンプル(それぞれの場合に、異なるレベルの注射領域か
らの2〜3枚の組織切片)は、下記の変化を示した: 注射の手法による、独立した変化(たとえば、軽度の吸収性細胞浸潤物を有す
る、小さい血腫); 試験処方の吸収の意味での(予測すべき)軽度の変化(たとえば、小さいマク
ロファージ部位); 観察期間とは無関係に、刺激の徴候は皆無であった。
【0075】 上記の組成物の評価:これらの結果を考慮して、皮下に適合する。
【0076】 例5:イバンドロナート0.2mg/ゲルgを有するCMCゲルの皮下適合性につ
いての試験 動物実験用のゲルの調製および充填 水(注射用の水)100mlを、ガラスビーカーに入れ、イバンドロナート56
.25mg(水和物、一ナトリウム塩、イバンドロン酸50mgに相当)を、撹拌し
つつ溶解させた。
【0077】 その後、カルボキシメチルセルロースナトリウム12.5gを小分けにして導
入し、体積を、水で250mlとした。バッチを、ブレード式撹拌器で24時間緩
やかに撹拌し、その後、さらに24時間放置して、空気を消失させた。
【0078】 次いで、ゲルを、フラスコおよびゴム製プランジャーを有する滅菌したガラス
製注射筒に、各注射筒の充填量を0.55gにして充填した(コーンから充填)
。各注射筒のコーンを、ゴム製の先端キャップで密閉した。
【0079】 充填された注射筒を、直立させ(すなわちコーンを上向きにして)、オートク
レーブ内で蒸気洗浄することによって滅菌した。一つの注射筒の製品溶液に入れ
たPt100伝熱体を用いて、滅菌時間を制御した(121〜123℃、20分
、1バールのゲージ圧)。
【0080】 次いで、注射筒を、無菌室内で、室温で12時間、層流下で乾燥し、使用する
まで滅菌ホイルで密閉保管した。
【0081】 適合性試験: 雄2匹および雌2匹のウサギを用いて、局所皮下適合性を試験した。動物には
、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間に
わたって分けて、身体右側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組
織病理学的評価のために制御した。
【0082】 臨床的には、動物は、注射の間および後に、禁忌の徴候を全く示さなかった。
【0083】 巨視的には、注射部位は、すべて目立たなかった。
【0084】 組織病理学的には、サンプル(それぞれの場合に、異なるレベルの注射領域か
らの2〜3枚の組織切片)は、下記の変化を示した: 注射の手法による、独立した変化(たとえば、軽度の吸収性細胞浸潤物を有す
る、小さい血腫); 試験配合物の吸収の意味での(予測すべき)軽度の変化(たとえば、小さいマ
クロファージ部位); 観察期間とは無関係に、刺激のほんの僅かな、かつ隔離された徴候(たとえば
、軽度の病巣性出血または組織壊死)。
【0085】 上記の組成物の評価:これらの結果を考慮して、条件付きで皮下に適合する。
【0086】 例6:カルシウムイオンを加えたCMCゲルの皮下適合性についての試験 動物実験用のゲルの調製および充填 水(注射用の水)100mlを、ガラスビーカーに入れ、CaCl2・2H2O3
31.25mgを、撹拌しつつ、溶解させた。その後、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム12.5gを小分けにして導入し、体積を、水で250mlにした。
回分を、ブレード式撹拌器で24時間緩やかに撹拌し、その後、さらに24時間
放置して、空気を消失させた。
【0087】 次いで、ゲルを、フラスコおよびゴム製プランジャーを有する滅菌したガラス
製注射筒に各注射筒の充填量を0.55gにして、充填した(コーンから充填)
。各注射筒のコーンを、ゴム製の先端キャップで密閉した。
【0088】 充填された注射筒を、直立させ(すなわちコーンを上向きにして)、オートク
レーブ内で蒸気洗浄することによって滅菌した。一つの注射筒の製品溶液に入れ
たPt100伝熱体を用いて、滅菌時間を制御した(121〜123℃、20分
、1バールのゲージ圧)。
【0089】 次いで、注射筒を、無菌室内で、室温で12時間、層流下で乾燥し、使用する
まで滅菌ホイルで密閉保管した。
【0090】 適合性試験: 雄4匹および雌4匹のウサギを用いて、局所皮下適合性を試験した。動物には
、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間に
わたって分けて、身体左側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組
織病理学的評価のために制御した。
【0091】 臨床的には、動物は、注射の間および後に、禁忌の徴候を全く示さなかった。
【0092】 巨視的には、注射部位は、すべて目立たなかった。
【0093】 組織病理学的には、サンプル(それぞれの場合に、異なるレベルの注射領域か
らの2〜3枚の組織切片)は、下記の変化を示した: 注射の手法による、独立した変化(たとえば、軽度の吸収性細胞浸潤物を有す
る、小さい血腫); 試験処方の吸収の意味での(予測すべき)軽度の変化(たとえば、小さいマク
ロファージ部位); 観察期間とは無関係に、刺激の徴候は皆無であった。
【0094】 上記の組成物の評価:これらの結果を考慮して、皮下に適合する。
【0095】 例7:カルシウム、およびイバンドロナート0.2mg/ゲルgを有するCMCゲ
ルの皮下適合性についての試験 動物実験用のゲルの調製および充填: 水(注射用の水)100mlを、ガラスビーカーに入れ、イバンドロナート56
.25mg(水和物、一ナトリウム塩、イバンドロン酸50mgに相当)および、C
aCl2・2H2O331.25mgを、撹拌しつつこれに溶解した。その後、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム12.5gを小分けにして導入し、体積を、
水で250mlとした。バッチを、ブレード式撹拌器で24時間緩慢に撹拌し、そ
の後、さらに24時間放置して、空気を消失させた。
【0096】 次いで、ゲルを、フラスコおよびゴム製ピストンを有する滅菌したガラス製注
射筒に各注射筒の充填量を0.55gにして、充填した(コーンから充填)。各
注射筒のコーンを、ゴム製の先端キャップで密閉した。
【0097】 充填された注射筒を、直立させ(すなわちコーンを上向きにして)、オートク
レーブ内で蒸気洗浄することによって滅菌した。一つの注射筒の製品溶液に入れ
たPt100伝熱体を用いて、滅菌時間を制御した(121〜123℃、20分
、1バールのゲージ圧)。
【0098】 次いで、注射筒を、無菌室内で、室温で12時間、層流下で乾燥し、使用する
まで滅菌ホイルで密閉保管した。
【0099】 適合性試験: 雄2匹および雌2匹のウサギを用いて、局所皮下適合性を試験した。動物には
、それぞれ、合計3回の注射(それぞれの場合に0.5ml/動物)を、7日間に
わたって分けて、身体右側の皮下に与えた。隔離された部署で、注射部位を、組
織病理学的評価のために制御した。
【0100】 臨床的には、動物は、注射の間および後に、禁忌の徴候を全く示さなかった。
【0101】 巨視的には、注射部位は、すべて目立たなかった。
【0102】 組織病理学的には、サンプル(それぞれの場合に、異なるレベルの注射領域か
らの2〜3枚の組織切片)は、下記の変化を示した: 注射の手法による、独立した変化(たとえば、軽度の吸収性細胞浸潤物を有す
る、小さい血腫); 試験処方の吸収の意味での(予測すべき)軽度の変化(たとえば、小さいマク
ロファージ部位); 観察期間とは無関係に、刺激の徴候は皆無であった。
【0103】 上記の組成物の評価:これらの結果を考慮して、皮下に適合する。
【手続補正書】
【提出日】平成14年11月5日(2002.11.5)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF ,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW, ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ, MD,RU,TJ,TM),AE,AL,AM,AT, AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,C H,CN,CO,CU,CZ,DE,DK,EE,ES ,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU, ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,K R,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV ,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO, NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,S I,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG ,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 ゲップフェリッヒ,アヒム ドイツ国、93161 ジンツィング、エンツ ィアンシュトラーセ 5アー (72)発明者 レーデル,ヴォルフガング ドイツ国、69123 ハイデルベルク、ヨハ ニーターシュトラーセ 9 (72)発明者 ヴィンター,ゲルハルト ドイツ国、69221 ドッセンハイム、ヤー ンシュトラーセ 20エー Fターム(参考) 4C076 AA12 BB11 CC21 DD23 EE06 EE09 EE10 EE11 EE12 EE16 EE30 EE31 EE32 EE36 EE37 EE38 EE42 EE43 FF17 FF35 4C086 AA01 AA02 DA34 MA02 MA03 MA05 MA17 MA66 NA02 NA10 ZA97

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 ビスホスホン酸、または生理学的に許容され得るそれらの塩
    を含む、皮下投与のためのゲル様水性医薬製剤であって、有効物質の組織内での
    拡散を阻害する化合物を少なくとも1種含有し、該有効物質は該品に溶解した形
    態で存在し、そして該製剤は220mPa・s以上の粘度を有することを特徴とする
    医薬製剤。
  2. 【請求項2】 組織内での拡散を阻害する化合物が、天然および/または合
    成のポリマーであることを特徴とする請求項1記載の製剤。
  3. 【請求項3】 天然のポリマーが、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、
    デキストラン、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ならびに/またはデルマ
    タンおよびヘパラン硫酸よりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項2記
    載の製剤。
  4. 【請求項4】 天然のポリマーが、セルロース誘導体であることを特徴とす
    る、請求項3記載の製剤。
  5. 【請求項5】 セルロース誘導体が、可溶性アルキル−またはヒドロキシア
    ルキル−セルロース誘導体であることを特徴とする、請求項4記載の製剤。
  6. 【請求項6】 セルロース誘導体が、ヒドロキシメチルセルロース(HMC
    )、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(
    HPC)、メチルヒドロキシエチルセルロース(MHEC)、ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、メ
    チルセルロース(MC)、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれることを
    特徴とする、請求項4または5記載の製剤。
  7. 【請求項7】 天然のポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウム
    であることを特徴とする、請求項4〜6記載の製剤。
  8. 【請求項8】 天然のポリマーが、アルギナートであることを特徴とする、
    請求項3記載の製剤。
  9. 【請求項9】 合成のポリマーが、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリ(メタ)
    アクリラート、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールよりなる群か
    ら選ばれることを特徴とする、請求項2記載の製剤。
  10. 【請求項10】 拡散阻害化合物が、0.01〜15重量%の濃度で存在す
    ることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項記載の製剤。
  11. 【請求項11】 拡散阻害化合物が、1〜7重量%の濃度で用いられるカル
    ボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)であることを特徴とする、請
    求項10記載の製剤。
  12. 【請求項12】 拡散阻害化合物が、4〜6重量%の濃度で用いられるカル
    ボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)であることを特徴とする、請
    求項11記載の製剤。
  13. 【請求項13】 拡散阻害化合物が、1〜5重量%の濃度で用いられるアル
    ギナートであることを特徴とする、請求項10記載の製剤。
  14. 【請求項14】 拡散阻害化合物が、2〜3重量%の濃度で用いられるアル
    ギナートであることを特徴とする、請求項13記載の製剤。
  15. 【請求項15】 粘度が380〜1,800mPa・sであることを特徴とする
    、請求項1〜14記載の製剤。
  16. 【請求項16】 1〜20mMのカルシウムイオンを含む、請求項1〜15記
    載の製剤。
  17. 【請求項17】 1〜20mMのCaCl2を含む、請求項16記載の製剤。
  18. 【請求項18】 有効物質が、イバンドロナート、クロドロナート、エチド
    ロナート、リセドロナート、ゾレドロナート、チルドロナート、パミドロナート
    、シマドロナート(YM175)および/もしくはアレンドロナート、またはそ
    れらのナトリウムもしくはカルシウム塩であることを特徴とする、請求項1〜1
    7のいずれか1項記載の製剤。
  19. 【請求項19】 有効物質が、3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−
    1−ヒドロキシプロパン−1,1−ビスホスホン酸(イバンドロン酸)、または
    医薬上許容され得るその塩であることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか
    1項記載の製剤。
  20. 【請求項20】 有効物質が、3−(N−メチル−N−ペンチル)アミノ−
    1−ヒドロキシプロパン−1,1− ビスホスホン酸一ナトリウム塩一水和物で
    あることを特徴とする、請求項19記載の製剤。
  21. 【請求項21】 活性物質と、カルシウム塩と、カルボキシメチルセルロー
    スおよびアルギナートよりなる群から選ばれる拡散阻害化合物とを含むことを特
    徴とする、請求項1〜20のいずれか1項記載の製剤。
  22. 【請求項22】 有効物質または有効物質混合物200〜300μgと、カ
    ルシウム塩0.5mgと、セルロース誘導体またはアルギナート15mgとを水1ml
    中に含むことを特徴とする、請求項1〜21のいずれか1項記載の製剤。
  23. 【請求項23】 有効物質または有効物質混合物1mgと、カルシウム塩1mg
    と、セルロース誘導体またはアルギナート50mgとを水1ml中に含むことを特徴
    とする、請求項1〜21のいずれか1項記載の製剤。
  24. 【請求項24】 ビスホスホン酸、または生理学的に許容され得るそれらの
    塩を有効物質として含有する、請求項1〜23記載の皮下投与のための水性医薬
    製剤を製造する方法であって、有効物質を水に溶解し、次いで組織内での拡散を
    阻害する化合物を該溶液に加えるか、または有効物質および拡散阻害化合物を混
    合し、それらを一緒に水に溶解するか、または有効物質を拡散阻害化合物の水溶
    液に加えるかを特徴とする方法。
  25. 【請求項25】 カルシウム塩を加えることを特徴とする、請求項24記載
    の方法。
  26. 【請求項26】 骨粗鬆症の処置用の医薬を製造するための、請求項1〜2
    3記載の製剤の使用。
  27. 【請求項27】 上記に定義された限りでの発明。
JP2001581870A 2000-05-05 2001-04-23 ビスホスホン酸またはそれらの塩を含む、皮下投与のためのゲル様医薬組成物 Expired - Lifetime JP3923800B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10021917 2000-05-05
DE10021917.9 2000-05-05
PCT/EP2001/004550 WO2001085217A1 (en) 2000-05-05 2001-04-23 Gel-like pharmaceutical composition for subcutaneous administration comprising bisphosphonic acids or their salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003532689A true JP2003532689A (ja) 2003-11-05
JP3923800B2 JP3923800B2 (ja) 2007-06-06

Family

ID=7640900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001581870A Expired - Lifetime JP3923800B2 (ja) 2000-05-05 2001-04-23 ビスホスホン酸またはそれらの塩を含む、皮下投与のためのゲル様医薬組成物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6676970B2 (ja)
EP (1) EP1284754B1 (ja)
JP (1) JP3923800B2 (ja)
KR (1) KR100492110B1 (ja)
CN (1) CN1180846C (ja)
AR (2) AR033671A1 (ja)
AT (1) ATE314862T1 (ja)
AU (1) AU778431B2 (ja)
BR (1) BR0110618A (ja)
CA (1) CA2407747C (ja)
DE (1) DE60116483T2 (ja)
DK (1) DK1284754T3 (ja)
ES (1) ES2254410T3 (ja)
MX (1) MXPA02010740A (ja)
WO (1) WO2001085217A1 (ja)
ZA (1) ZA200208499B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009522218A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 アビオゲン ファルマ ソシエタ ペル アツィオーニ 変形性骨関節炎の治療のための医薬処方物

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1365770A2 (en) * 2001-02-07 2003-12-03 Durect Corporation Devices and methods for management of bone density
US7875597B2 (en) * 2002-07-24 2011-01-25 New York University Treatment of spinal mechanical pain
CN100364544C (zh) * 2004-07-21 2008-01-30 上海第二医科大学附属瑞金医院 一种携带二氯亚甲基二膦酸的明胶微粒及制备方法
KR20090120011A (ko) * 2004-08-23 2009-11-23 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 고체 및 결정 이반드로네이트 나트륨 및 이들의 제조 방법
US7294195B2 (en) * 2005-08-08 2007-11-13 Wacker Chemical Corporation Water repellant gypsum compositions
EP1923049A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-21 Besins Healthcare Pharmaceutical compositions comprising a bisphosphonate compound
US20080182822A1 (en) * 2006-11-17 2008-07-31 Besins Healthcare Sa Liquid Pharmaceutical Compositions Comprising a Bisphosphonate Compound
US8974801B2 (en) * 2006-12-21 2015-03-10 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate
EP1992364A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-19 Biosuma S.r.l. Carboxylated polysaccharides phosphated or bisphosphonated derivatives, optionally cross-linked, and their preparation and biomedical uses
WO2009128918A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Halozyme, Inc. Combination therapy using a soluble hyaluronidase and a bisphosphonate
US20100247607A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Psivida Us, Inc. Implantable formulations of bisphosphonic acids
US8399023B2 (en) 2009-07-31 2013-03-19 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
CN102000094B (zh) * 2010-09-27 2013-03-27 天津南开允公医药科技有限公司 一种含有伊班膦酸的药物组合物及制备工艺
WO2012048285A1 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Lanco Biosciences, Inc. Delivery of bisphosphonates by microinjection systems
US9340565B2 (en) 2010-11-24 2016-05-17 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms
GB201412236D0 (en) * 2014-07-09 2014-08-20 Univ Nottingham Method of producing and using alginate hydrogels
EP3189852B1 (en) * 2014-09-03 2021-04-07 Nitto Denko Corporation Bisphosphonate-containing pharmaceutical vaccine composition for humoral immunity
WO2017208070A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Grünenthal GmbH Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis
IT201800009444A1 (it) 2018-10-15 2020-04-15 Fidia Farm Spa Coniugati tra acido ialuronico e amminobisfosfonati e loro impiego terapeutico

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE61111C (de) B. WINKLER in Berka a. Werrä Verfahren zur Herstellung von Knöpfen ohne Fadenbefestigung
US4446052A (en) * 1982-05-17 1984-05-01 The Procter & Gamble Company Aqueous gel containing tricalcium di(1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonate
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3540150A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3640938A1 (de) 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4922077A (en) 1989-01-31 1990-05-01 Raytheon Company Method of laser marking metal packages
CA2035179C (en) * 1990-01-31 2001-08-14 Gerald S. Brenner Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids
DE4223940A1 (de) * 1992-07-21 1994-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE4228552A1 (de) * 1992-08-27 1994-03-03 Boehringer Mannheim Gmbh Diphosphonsäuren und deren Salze enthaltende Arzneimittel
DE4244422A1 (de) 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Schwerlösliche Zink- und Magnesiumsalze von 1,1-Bisphosphonsäuren, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE4244423A1 (de) 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Wasserlösliche Calciumsalze der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan-1,1-bisphosphonsäure, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5780455A (en) * 1994-08-24 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Intravenous alendronate formulations
US5652227A (en) * 1995-01-30 1997-07-29 Teronen; Olli Pekka Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals
US5994329A (en) * 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
SE9901272D0 (sv) * 1999-04-09 1999-04-09 Astra Ab New improved formulation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009522218A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 アビオゲン ファルマ ソシエタ ペル アツィオーニ 変形性骨関節炎の治療のための医薬処方物

Also Published As

Publication number Publication date
US6676970B2 (en) 2004-01-13
ZA200208499B (en) 2004-02-26
ATE314862T1 (de) 2006-02-15
WO2001085217A1 (en) 2001-11-15
MXPA02010740A (es) 2003-03-10
CN1180846C (zh) 2004-12-22
JP3923800B2 (ja) 2007-06-06
KR20030009470A (ko) 2003-01-29
CA2407747A1 (en) 2001-11-15
AU5631701A (en) 2001-11-20
DE60116483D1 (de) 2006-03-30
AR033671A1 (es) 2004-01-07
EP1284754A1 (en) 2003-02-26
CA2407747C (en) 2008-03-11
DE60116483T2 (de) 2006-09-07
US20010053388A1 (en) 2001-12-20
DK1284754T3 (da) 2006-05-01
AU778431B2 (en) 2004-12-02
BR0110618A (pt) 2003-04-29
AR055407A2 (es) 2007-08-22
EP1284754B1 (en) 2006-01-04
ES2254410T3 (es) 2006-06-16
KR100492110B1 (ko) 2005-06-02
CN1427727A (zh) 2003-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3923800B2 (ja) ビスホスホン酸またはそれらの塩を含む、皮下投与のためのゲル様医薬組成物
RU2238736C2 (ru) Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат
JP5923493B2 (ja) 注射可能なデポー組成物の調製方法
ES2253919T3 (es) Composiciones que contienen acidos difosfonicos.
JP2013527213A5 (ja)
JP2002529490A (ja) 歯牙吸収性病変の阻害方法
EP0138216A2 (en) Sustained-release IFN preparation for parenteral administration
US6352974B1 (en) Oral calcitonin pharmaceutical compositions and methods of making the same
CA2370769A1 (en) Controlled delivery of bisphosphonates
WO2003004024A1 (fr) Microspheres injectables a liberation prolongee de composes d'huperzine a
JP2002502433A (ja) 骨吸収を抑制する方法
JP2004501104A (ja) 骨代謝疾患の処置のための医薬の製造のための、ゾレドロネートの使用
EP1973570B1 (en) Pharmaceutical formulations comprising dextran with molecular weight of 1.0-100kda and processes for their preparation
CN102342931A (zh) 替莫唑胺的可注射的胃肠外用药物制剂及其制备方法
JP2023075278A (ja) 薬剤送達用生体溶解性医薬ゲル
JP3103535B2 (ja) カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤
CN112451475B (zh) 一种用于治疗空洞型肺结核的长效缓释凝胶
CA2659441A1 (en) Subcutaneous implants releasing an active principle over an extended period of time
KR20050059095A (ko) 비스포스폰산 유도체 또는 그 염을 유효성분으로 하는 치주포켓 투여용 의약조성물
MXPA01003435A (en) Compositions containing diphosphonic acids

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060815

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20061115

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20061127

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070123

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070220

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070222

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 3923800

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100302

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110302

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120302

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130302

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130302

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140302

Year of fee payment: 7

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term