RU2238736C2 - Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат - Google Patents

Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат Download PDF

Info

Publication number
RU2238736C2
RU2238736C2 RU2002121643A RU2002121643A RU2238736C2 RU 2238736 C2 RU2238736 C2 RU 2238736C2 RU 2002121643 A RU2002121643 A RU 2002121643A RU 2002121643 A RU2002121643 A RU 2002121643A RU 2238736 C2 RU2238736 C2 RU 2238736C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
composition according
bisphosphonic acid
bisphosphonate
composition
Prior art date
Application number
RU2002121643A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002121643A (ru
Inventor
Анке ДИДЕРИХ (CH)
Анке Дидерих
Пьер ГОЛЬДБАХ (FR)
Пьер ГОЛЬДБАХ
Томас ПФИСТЕР (CH)
Томас ПФИСТЕР
Original Assignee
Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ filed Critical Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ
Publication of RU2002121643A publication Critical patent/RU2002121643A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2238736C2 publication Critical patent/RU2238736C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Композиция может быть использована для лечения заболеваний, включающих резорбцию костной ткани, таких как остеопороз, болезнь Педжета, гиперкальциемия при злокачественных опухолях и метаболическое нарушение костной ткани. Композиция включает бисфосфонат в качестве активного компонента, фармацевтически приемлемый хелатирующий агент и фармацевтически приемлемый эксципиент. Хелатирующий агент выбран из EDTA и DTPA. Также описан способ получения композиции и устройство для местного и системного замедленного высвобождения. Устройство содержит указанную композицию и состоит из имплантированных осмотических насосов или расположенных снаружи портативных инфузионных насосов, соединенных со снабжающей емкостью и/или вшитой под кожу канюлей. Композиция особенно полезна для улучшения местной толерантности при парентеральном введении бисфосфоната, позволяет уменьшить или избежать повреждения ткани, набухания и/или боли. 3 с. и 20 з.п. ф-лы, 8 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к парентеральной композиции, включающей бисфосфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль (бисфосфонат) в качестве активного компонента, фармацевтически приемлемый хелатирующий агент и фармацевтически приемлемые наполнители, способы получения данной композиции и способы ее применения в лечении и предотвращении заболеваний, включающих резорбцию костной ткани, особенно остеопороз, болезнь Педжета, гиперкальциемию при злокачественных опухолях и метаболическое нарушение костной ткани. Композиции особенно полезны для улучшения локальной толерантности активного компонента при парентеральном введении, особенно подкожным путем.
Бисфосфонаты, т.е. бисфосфоновые кислоты или их растворимые фармацевтически приемлемые соли, являются синтетическими аналогами природного пирофосфата. Благодаря их значительному сродству к твердофазному фосфату кальция бисфосфонаты прочно связываются с костным неорганическим веществом. Фармакологически активные бисфосфонаты хорошо известны специалистам и являются мощными ингибиторами костной резорбции и, следовательно, полезны в лечении и предупреждении заболеваний, включающих аномальную резорбцию костной ткани, особенно остеопороз, болезнь Педжета, гиперкальциемию при злокачественных опухолях и метаболические нарушения костной ткани.
Бисфосфонаты в качестве фармацевтических агентов описаны, например, в ЕР-А-170228, ЕР-А-197478, ЕР-А-22751, ЕР-А-252504, ЕР-А-252505, ЕР-А-258618, ЕР-А-350002, ЕР-А-273190, WO-A-90/00798 и т.д.
Фармацевтические формы продаваемых бисфосфонатов представляют собой лекарственные формы для перорального применения (таблетки или капсулы), или растворы для внутривенного введения, или инфузии. При введении в терапевтических дозах они имеют хорошую системную переносимость. Однако бисфосфонаты как класс соединений оказывают раздражающее действие на кожу и мембраны слизистой оболочки, приводя к побочным эффектам в пищеварительном тракте, например к нежелательным явлениям, относящимся к пищеводу или желудочно-кишечным нарушениям. Вследствие этого при использовании перорального пути введения следует придерживаться неудобных для пациента рекомендаций по применению. Внутривенный путь введения осложняется нежелательными проявлениями в случае неудачного применения. Если вена неточно найдена или если препарат случайно вводят вне вены, возникают местные тканевые реакции, включая некрозы. Таким образом, имеется существенная необходимость в улучшении фармацевтической лекарственной формы бисфосфонатов, чтобы уменьшить или избежать повреждения ткани после парентерального введения, особенно подкожным путем.
Патофизиологический механизм вызываемого бисфосфонатами повреждения ткани неизвестен. Поскольку местные реакции одинаковы для различных бисфосфонатов, по крайней мере те, которые вызваны азотсодержащими бисфосфонатами (аминобисфосфонатами), следует предположить для них общий механизм. Задержка начала и развития местных реакций может свидетельствовать о включении системы неспецифической иммунной защиты.
Были предприняты попытки улучшить толерантность тканей к бисфосфонатам путем создания суспензий нерастворимых или плохо растворимых солей бисфосфонатов, обеспечивающих замедленное высвобождение, описанное, например, в ЕР-А-913007740, DE-A-4244422 и DE-А-4244423. Однако доказано, что такой подход лишь незначительно улучшает локальную толерантность.
Поэтому проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, состоит в получении композиции, которая способна свести к минимуму или исключить упомянутые выше недостатки.
По настоящему изобретению проблема решается с помощью вводимой парентерально композиции, включающей бисфосфонат, фармацевтически приемлемый хелатирующий агент и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Заявители обнаружили, что введение бисфосфоната в композицию, включающую фармацевтически приемлемый хелатирующий агент, четко снижает продолжительность, частоту и интенсивность побочных эффектов. Присутствие дополнительного двухвалентного катионного хелатора, особенно EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты) или DTPA (диэтилентриаминпентауксусной кислоты), существенно ослабляет нежелательную местную реакцию в участках введения при сравнении с соответствующими смесями без этого дополнительного двухвалентного катионного хелатора.
Если не указано иначе, следующие обозначения приняты для иллюстрации и определения значения и диапазона различных терминов, используемых для описания в контексте изобретения.
Термин “бисфосфонат” означает соединение, характеризующееся наличием двух связей С-РО 2- 3 . Если эти две связи находятся при одном и том же атоме углерода, соединения называются геминальными бисфосфонатами. Следует отметить, что термин “бисфосфонат”, как он использован в контексте, относящийся к терапевтическим агентам по настоящему изобретению, охватывает также дифосфонаты, бифосфоновые кислоты и дифосфоновые кислоты, а также соли и производные этих соединений. Применение специфической номенклатуры при упоминании бисфосфоната или бисфосфонатов не означает ограничение объема настоящего изобретения, если специально не указано.
Термин “хелатирующий агент” или “хелатор” означает органическое или неорганическое соединение, которое посредством двух или нескольких своих функциональных групп образует устойчивые циклические комплексы с катионами металлов. Следует отметить, что бисфосфонаты также обладают хелатирующей активностью. Поэтому термин “хелатирующий агент” понимается как хелатор, который захватывает ионы металлов конкурентно по отношению к бисфосфонатам, используемым в качестве активного компонента в фармацевтической композиции.
Термин “фармацевтически приемлемый”, как он использован в контексте, означает, что соли или хелатирующие агенты являются приемлемыми с точки зрения токсичности.
Термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к солям аммония, солям щелочных металлов, таким как калиевые соли или натриевые (включая моно-, ди- и тринатриевые) соли (которые являются предпочтительными), к солям щелочноземельных металлов, таким как кальциевые и магниевые соли, к солям с органическими основаниями, таким как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и к солям с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д.
Термин “алкил”, один или в комбинации, означает алкильную группу с линейной цепью, разветвленной цепью или циклическую, содержащую максимум 30, предпочтительно максимум 10 и более, предпочтительно максимум 7 атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, 2-метилпропил (изобутил), 1-метилэтил (изопропил), H-бутил, 1,1-диметилэтил (трет - бутил) и пентил. Термин “алкил” включает также обозначенные выше группы, необязательно замещенные фенилом, пиридилом, фуранилом, пирролидинилом, имидазолилом, амино-, моно- или диалкиламино, гидрокси, SH и алкокси.
Термин “разбавитель” означает ингредиент в лекарственном препарате, который лишен фармакологической активности, но является фармацевтически необходимым или желательным. Например, разбавителем может быть жидкость для растворения инъекционного препарата, например вода.
Термин “растворитель” относится к жидкости, которая удерживает другое вещество в растворе, т.е. растворяет его, например вода.
Термин “консервант” относится к веществу, добавляемому к фармацевтическому препарату, чтобы предотвратить рост бактерий.
Термин “устройство” означает приспособление для специальной цели. По настоящему изобретению цель состоит в том, чтобы сделать возможным, обеспечить или облегчить парентеральное введение препарата.
Термин “местный анестетик” относится к соединению, которое обратимо подавляет функцию нейрона в участке введения, вызывая потерю способности воспринимать боль и/или другие ощущения, как, например, гидрохлорид лидокаина.
Более подробно, настоящее изобретение относится к парентеральной композиции, включающей бисфосфонат и фармацевтически приемлемый хелатирующий агент. Парентеральные композиции могут иметь форму жидкости, например водного раствора, или стерильного порошка, и/или лиофилизата. Жидкость, например вода, может быть добавлена к стерильному порошку и/или лиофилизату, чтобы образовать раствор для введения.
В предпочтительном варианте воплощения по настоящему изобретению описанная выше композиция является жидкой, предпочтительно водным раствором.
Бисфосфонаты в качестве фармацевтических агентов описаны, например, в патенте US № 4509012, патенте US № 4666895, патенте US № 4719203, ЕР-А-252504, ЕР-А-252505, патенте US № 4777163, патенте US №5002937, патенте US №4971958, патенте US №4958839.
Способы получения бисфосфоновых кислот можно найти, например, в патенте US № 3962432, патенте US № 40-54592, патенте US № 4267108, патенте US № 4327039, патенте US № 4404761, патенте US № 4621077, патенте US № 4624947, патенте US № 47466654, патенте US № 4922077, патенте US № 4970335, патенте US № 5019651, патенте US № 4761406, патенте US № 4876248; J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) и ЕР-А-252504. Фармацевтически приемлемые соли бисфосфоновых кислот также могут применяться по данному изобретению. Примеры солей бисфосфоновых кислот с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как калиевые и натриевые (включая моно-, ди- и тринатриевые) соли (которые являются предпочтительными), соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д. Предпочтительными являются нетоксичные, физиологически приемлемые соли. Соли могут быть получены известными специалистам способами, такими как описанные в публикации европейского патента № 252504 или в патенте US № 4922077.
В предпочтительном варианте воплощения по настоящему изобретению термин “бисфосфонат” соответствует по настоящему изобретению соединениям общей формулы
Figure 00000002
где А и Х независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галоида, амино, SH, фенила, алкила, моно- или диалкиламино, моно- или диаминоалкила, алкокси, тиоалкила, тиофенила, и арильных или гетероарильных остатков, выбираемых из группы, состоящей из фенила, пиридила, фуранила, пирролидинила, имидазолила и бензила, где арильный или гетероарильный остаток необязательно замещен алкилом.
В приведенной выше химической формуле А может включать X, и Х может включать А, так что два остатка могут образовать часть одной и той же циклической структуры.
Предполагается также, что приведенная выше химическая формула охватывает карбоциклические, ароматические и гетероароматические структуры для заместителей А и/или X, например нафтил, хинолил, изохинолил, адамантил и хлорфенилтио.
Предпочтительными структурами являются те, в которых А выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси и галоида, и Х выбирают из группы, состоящей из алкила, галоида, тиофенила, тиоалкила и диалкиламино алкила.
Более предпочтительными структурами являются те, в которых А выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси и атома хлора, и Х выбирают из группы, состоящей из алкила, атома хлора, хлорфенилтио и диалкиламиноалкила.
Еще более предпочтительные структуры относятся к обозначенным выше соединениям при условии, что не включают алендронат.
Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых А означает гидрокси и Х означает (N-метил-N-пентил)аминоэтил, т.е. ибандронат. Примеры бисфосфонатов, т.е. бисфосфоновых кислот и их фармацевтически приемлемых солей, которые могут применяться в качестве активных ингредиентов по данному изобретению, включают:
а) 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту (алендронат),
б) N-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту,
в) 4-(N,N-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту,
г) 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту) (памидронат),
д) 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-бисфосфоновую кислоту (ибандроновую кислоту),
е) моногидрат мононатриевой соли [3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-бисфосфоновой кислоты (ибандронат),
ж) 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту,
з) 1-гидрокси-2-[3-пиридинил]этилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту (ризендронат),
и) 4-(гидроксиметилен-1,1-дифосфоновая кислота)пиперидин,
к) циклогептиламинометилен-1,1-бисфосфоновую кислоту (цимадронат),
л) 1,1-дихлорметилен-1,1-дифосфоновую кислоту и динатриевую соль (клодронат),
м) 1 -гидрокси-3-(1-пирролидинил)пропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту (ЕВ-1053),
н) 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновую кислоту (этидроновую кислоту),
о) 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту (неридронат),
п) 3-(диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту (олпадронат),
р) [2-(2-пиридинил)этилиден]-1,1-бисфосфоновую кислоту (пиридронат),
с) (4-хлорфенил)тиометан-1,1-дифосфоновую кислоту (тилудронат),
т) 1-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)этилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту (золендронат),
у) [(циклогептиламино)метилен]бисфосфоновую кислоту (икадронат) и/или
ф) [1-гидрокси-2-имидазо-(1,2-а)пиридин-3-илэтилиден]бисфосфоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения бисфосфонаты могут быть выбраны из группы, состоящей из соединений пунктов б-ф и их фармацевтически приемлемых солей.
Предпочтительными являются бисфосфонаты, выбранные из группы, состоящей из цимадроната, клодроната, тилудроната, этидроната, ибандроната, ризедроната, пиридроната, памидроната, золендроната и их фармацевтически приемлемых солей.
В более предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения бисфосфонат представляет собой 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-бисфосфоновую кислоту (ибандроновую кислоту) или ее фармацевтически приемлемые соли, или даже более предпочтительно моногидрат мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-бисфосфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемый хелатирующий агент, или хелатор, или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению представляет собой соединение, которое образует посредством двух или нескольких функциональных групп устойчивые циклические комплексы с катионами металлов, например предпочтительно полиуксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, подобная EDTA и DTPA. Хелатирующие агенты являются сложными соединениями, которые в отличие от простых лигандов, например ферроцианида [Fe(CN)6 4-], образующих комплексные соли с помощью одной связи за счет свободной электронной пары, способны к образованию более чем одной связи. Например, этилендиамин является бидентатом (две связи), трипиридил является тридентатом (три связи), а этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) является гексадентатом (шесть связей), что делает ее особенно эффективной в качестве фармацевтического хелатирующего агента. Одним из последствий хелатирования является образование циклической структуры, которая обладает высокой термодинамической и термической устойчивостью, аналогичной таковой для ароматических циклов. Более того, хелатный комплекс обычно более устойчив, чем лиганд, поскольку должно произойти разрушение двух связей, и хотя одна связь может разорваться, ее восстановление наступает до разрыва другой. Это явление известно как хелатный эффект.
Предпочтительно хелатирующий агент является двухвалентным катионным хелатором, и более предпочтительно, хелатор выбирают из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA), этиленгликоль-бис-β-аминоэтиловый эфир)тетрауксусной кислоты (EGTA), N-(гидроксиэтил)этилендиаминтриуксусной кислоты (HEDTA), нитрилотриуксусной кислоты (NTA), триэтаноламина, 8-гидроксихинолина, лимонной кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты, глюконовой кислоты, сахариновой кислоты, тиодипропионовой кислоты, ацетондикарбоновой кислоты, лецитина, ди(гидроксиэтил)глицина, фенилаланина, триптофана, глицерина, сорбита и их фармацевтически приемлемых солей.
Более предпочтительно, хелатирующий агент выбирают из группы, состоящей из EDTA, DTPA, лимонной кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты, глюконовой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей, и еще более предпочтительно, фармацевтически приемлемым агентом является EDTA, или DTPA, или их фармацевтически приемлемая соль.
В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения молярное соотношение между бисфосфонатом и фармацевтически приемлемым хелатирующим агентом составляет примерно 1:0,01 до примерно 1:500, более предпочтительно примерно 1:0,1 до примерно 1:50, и еще более предпочтительно примерно 1:10.
Например, смесь, содержащая 1 мг ибандроната/мл физиологического раствора, доведенного до рН 7,4. К раствору ибандроната прибавляют EDTA в диапазоне концентраций 0,1-10 мг/мл. Это соответствует молярным соотношениям ибандроната и EDTA приблизительно 1:0,1-1:10, Показано, что улучшающее действие EDTA является дозозависимым. При самом низком соотношении 1:0,1 еще наблюдается некоторое благоприятное воздействие, а при самом высоком соотношении 1:10 еще не удается полностью избежать нежелательных местных реакций. Таким образом, можно ожидать, что намного более высокие и более низкие молярные соотношения будут также применимы для улучшения местной толерантности вводимых парентерально бисфосфонатных смесей. Кроме того, влияние EDTA на местную реакцию, вызываемую алендронатом, а также эффективность EDTA в качестве хелатирующего агента также могли бы быть продемонстрированы.
Композиция, как описанная выше, может содержать один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых хелатирующих агентов, как обозначенные выше.
Наполнителями могут быть выбранные разбавители, растворители и/или консерванты, например вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Композиции по настоящему изобретению могут содержать один или несколько этих фармацевтически приемлемых наполнителей.
В предпочтительном варианте воплощения по настоящему изобретению композиция, как описанная выше, может включать бисфосфонат или его фармацетически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый хелатирующий агент, тонический агент (регулирующий тоничность агент, как описанный ниже), регулирующий рН агент (т.е. основание, буфер, как описанные ниже) и растворитель. Кроме того, эти композиции необязательно могут содержать местный анестетик.
В более предпочтительном варианте по настоящему изобретению значение рН раствора вышеописанных композиций находится в диапазоне 2-10, предпочтительно 4-9, более предпочтительно 6-8, и наиболее предпочтительно 7-8, например около 7,4.
В еще более предпочтительном варианте воплощения по настоящему изобретению приведенная выше композиция является парентеральной композицией, включающей:
а) 0,1-10 мг моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-бисфосфоновой кислоты;
б) 0,5-50 мг дигидрата динатриевой соли EDTA.
Например, приведенная выше композиция может включать:
а) 0,1-10 мг моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1 -бисфоновой кислоты;
б)DT-50 мг дигидрата динатриевой соли EDTA;
в) примерно 9,0 мг хлорида натрия;
г) гидроксид натрия в достаточном количестве до рН примерно 7,4;
д) воду для инъекции в достаточном количестве до 0,5 или 10 мл.
Более подробно, композиция для парентерального введения может содержать примерно 1,125 мг натриевой соли ибандроната, примерно 10 мг дигидрата динатриевой соли EDTA, примерно 9,0 мг хлорида натрия, гидроксид натрия в достаточном количестве до рН 7,4 и воду для инъекции в достаточном количестве до 1,0 мл.
Предпочтительно композиция для парентерального введения может содержать примерно 1,125 мг натриевой соли ибандроната, примерно 10 мг дигидрата динатриевой соли EDTA, примерно 5,78 мг гидрохлорида лидокаина, примерно 9,0 мг хлорида натрия, гидроксид натрия в достаточном количестве до рН 7,4 и воду для инъекции в достаточном количестве до 1,0 мл.
Кроме того, изобретение раскрывает способ получения композиции, как описанная выше, включающий смешивание самое меньшее одного бисфосфоната по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым хелатирующим агентом и фармацевтически приемлемым наполнителем.
Изобретение включает также способ получения композиции, как описанная выше, путем смешивания самое меньшее одного бисфосфоната по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым хелатирующим агентом и местным анестетиком.
Композиции по настоящему изобретению применимы для лечения и предотвращения заболеваний, включая резорбцию костной ткани, особенно остеопороз, болезнь Педжета, гиперкальциемию при злокачественных опухолях и метаболическое поражение костной ткани. Кроме того, изобретение раскрывает способ лечения и предотвращения заболеваний, включая резорбцию костной ткани, особенно остеопороз, болезнь Педжета, гиперкальциемию при злокачественных опухолях и метаболическое поражение костной ткани, включающий этап введения пациенту композиции, как описанная выше.
Кроме того, изобретение включает устройство для местного и системного введения с замедленным высвобождением, включая композицию, как описанная выше.
Более подробно, композиция, как описанная выше, может содержать дополнительные наполнители, выбранные из растворителей и сорастворителей (воды для инъекции, этанола, глицерина, пропиленгликоля или полиэтиленгликоля, различных масел), солюбилизирующих, увлажняющих, суспендирующих или загущающих агентов (карбоксиметилцеллюлозы, Cremophore EL, дезоксихолата натрия, желатина, лецитина, полисорбата 20 и 80, полоксамера), антиоксидантов и восстанавливающих агентов (аскорбиновой кислоты, бисульфита натрия, метабисульфита натрия), антимикробных консервантов (бензилового спирта, пропилпарабена и метилпарабена), буферов и регулирующих рН агентов (ацетатного, цитратного, лактатного, хлористоводородной кислоты, гидроксида натрия), средств защиты организма и регуляторов тоничности (хлорида натрия, глюкозы, маннита) или местного анестетика (лидокаина, бензокаина, прокаина, тетракаина).
В предпочтительном варианте воплощения по настоящему изобретению композиция является парентеральной, включающей бисфосфонат и фармацевтически приемлемый хелатирующий агент(ы), как описанные выше.
Парентеральный путь введения композиций, как описанные выше, обычно включает подкожную, внутримышечную, внутривенную, трансдермальную, внутрикожную, интраназальную, внутриартериальную и внутрибрюшинную инъекцию или инфузию. Предпочтительно парентеральный путь включает подкожную, внутримышечную и внутривенную инъекцию или инфузию, и более предпочтительно подкожную инъекцию или инфузию.
Кроме того, изобретение относится к применению описанных выше композиций для получения лекарственных средств, используемых при лечении и предотвращении заболеваний, включающих резорбцию костной ткани, особенно остеопороз, болезнь Педжета, гиперкальциемию при злокачественных опухолях и метаболическое поражение костной ткани. Изобретение относится также к применению вышеупомянутой композиции для получения лекарственных средств, используемых для предупреждения повреждения ткани после парентерального введения бисфосфонатов, предпочтительно путем введения водного раствора.
Помимо этого, изобретение относится также к устройству для местного и системного замедленного высвобождения, включающего композицию, как описанная выше. Например, такие устройства могут состоять из имплантированных осмотических насосов или расположенных снаружи портативных инфузионных насосов, соединенных со снабжающей емкостью и/или вшитой под кожу канюлей.
Кроме того, изобретение относится также к устройствам, делающим возможным, обеспечивающим или облегчающим парентеральное введение композиции, как описанная выше. Например, может применяться устройство для достижения местного и системного замедленного высвобождения, включающее портативные инфузионные насосы, соединенные со снабжающей емкостью и/или вшитой под кожу канюлей (например, портативное инъекционное устройство; патент US № 886999), или для ослабления локальной боли, вызванной инъекцией, например безыгольными инжекторами (например, MicroPor, Medijectorтм).
Кроме того, изобретение относится также к инъекционным смесям, которые высвобождают композицию, как описанная выше, замедленным образом и могут ослабить локальную боль, вызванную инъекцией. Например, смесь замедленного высвобождения может включать образующие депо-форму соединения, такие как различные фармацевтически приемлемые масла, загустители (карбоксиметилцеллюлоза, полаксамер, желатин), биодеградируемые микрочастицы, образующие полимеры (полимеры на основе лактида/гликолида, полиангидриды, хитозан), или фармацевтически приемлемые полиэлектролиты (альбумин, протамин).
Далее изобретение будет подробно иллюстрировано следующими примерами и чертежами.
Пример 1: локальная толерантность, опыт I.
Группы из 3 крыс обрабатывали исследуемыми смесями, содержащими 1 мг ибандроната/мл физиологического раствора, забуференного при рН 7,4. Одна группа крыс получала исследуемый раствор без дополнительных добавок, другая группа получала исследуемый раствор с 1 мг/мл EDTA в качестве добавки. За день до обработки крысам выбривали спину. Три объема, по 5 мл каждый, вводили подкожно в три разных участка правой части бритой спины. Левую сторону спины обрабатывали соответствующей смесью без ибандроната (плацебо). Местные реакции оценивали по системе баллов для опухания: 0 -отсутствие реакции, 0,5 - едва заметное опухание, 1 - легкое опухание, 2 -умеренное опухание, 3 - выраженное опухание, 4 - сильное опухание. Животных наблюдали в течение 9 дней, после чего вскрывали. При вскрытии измеряли диаметр подкожных поражений, в основном состоящих из покраснения или опухания. Результаты представлены на фиг.1 и 2.
Пример 2: местная толерантность, опыт II.
Такую же схему, как описанная в примере 1, использовали для исследования зависимости действия EDTA от концентрации. Прибавляли EDTA в концентрациях 0,1, 1,0 и 10 мг/мл. Результаты представлены на фиг.3 и 4.
Пример 3: местная толерантность, опыт III.
Такую же схему, как описанная в примере 1, использовали для исследования эффективности DTPA при местной реакции на подкожно введенный ибандронат. Прибавляли DTPA в концентрации 10 мг/мл. Результаты приведены на фиг.5 и 6.
Пример 4: местная толерантность, опыт IV.
Такую же схему, как описанная в примере 1, использовали для исследования эффективности EDTA при местной реакции на подкожно введенный алендронат. Исследуемые смеси содержали 3 мг алендроната/мл физиологического раствора, забуференного при рН 7,4. Прибавляли EDTA в концентрации 10 мг/мл. Результаты представлены на фиг.7 и 8.
В результате имеется четкое доказательство, что присутствие такого хелатирующего агента, как EDTA или DTPA, в лекарственных формах для инъекции таких бисфосфонатов, как алендронат или ибандронат, уменьшает как интенсивность и продолжительность локального опухания в участке инъекции, так и тяжесть подкожных поражений, обнаруженных при вскрытии через 9 дней.
Пример 5: парентеральная композиция I, мг:
Натриевая соль ибандроната 1,125
Дигидрат динатриевой соли EDTA 10,0
Хлорид натрия 9,0
Гидроксид натрия в достаточном количестве До рН 7,4
Вода для инъекции в достаточном количестве До 1,0 мл
Пример 6: парентеральная композиция II, мг:
Натриевая соль ибандроната 1,125
DTPA 10,0
Хлорид натрия 9,0
Гидроксид натрия в достаточном количестве До рН 7,4
Вода для инъекции в достаточном количестве До 1,0 мл
Пример 7: парентеральная композиция III, мг:
Алендронат 3,0
Дигидрат динатриевой соли EDTA 10,0
Хлорид натрия 9,0
Гидроксид натрия в достаточном количестве До рН 7,4
Вода для инъекции в достаточном количестве До 1,0 мл
Пример 8: парентеральная композиция IV, мг:
Натриевая соль ибандроната 1,125
Дигидрат динатриевой соли EDTA 10,0
Гидрохлорид лидокаина 5,78
Хлорид натрия 9,0
Гидроксид натрия в достаточном количестве До рН 7,4
Вода для инъекции в достаточном количестве До 1,0 мл
Подписи к чертежам
Фиг.1 - средняя степень опухания после подкожной инъекции раствора ибандроната, рН 7,4, с 0,1% EDTA и без нее (n=9).
Фиг.2 - средний диаметр подкожных изменений через 9 дней после подкожной инъекции раствора ибандроната, рН 7,4, с 0,1% EDTA и без нее (n=9).
Фиг.3 - средняя степень опухания после подкожной инъекции раствора ибандроната, рН 7,4, с EDTA и без нее (n=9). Данные с 0,1% EDTA объединены с результатами первого опыта (n=18).
Фиг.4 - средний диаметр подкожных изменений через 9 дней после подкожной инъекции раствора ибандроната, рН 7,4, с EDTA и без нее (n=9). Данные с 0,1% EDTA объединены с результатами первого опыта (n=18).
Фиг.5 - средняя степень опухания после подкожной инъекции раствора ибандроната, рН 7,4, с 1% DTPA и без нее (n=12).
Фиг.6 - средний диаметр подкожных изменений через 9 дней после подкожной инъекции раствора ибандроната, рН 7,4, с DTPA и без нее (n=12).
Фиг.7 - средняя степень опухания после подкожной инъекции раствора алендроната, рН 7,4, с 1% EDTA и без нее (n=9).
Фиг.8 - средний диаметр подкожных изменений через 9 дней после подкожной инъекции раствора алендроната, рН 7,4, с EDTA и без нее (n=9).

Claims (23)

1. Парентеральная композиция, включающая (1) бисфосфонат, выбранный из группы, состоящей из а) N-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты; б) 4-(N,N-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты; в) 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (памидроната); г) 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-бисфосфоновой кислоты (ибандроновой кислоты); д) моногидрата мононатриевой соли [3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-бисфосфоновой кислоты (ибандроната); е) 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты; ж) 1-гидрокси-2-[3-пиридинил]этилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (ризендроната); з) 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота)пиперидина, и) циклогептиламинометилен-1,1-бисфосфоновой кислоты (цимадроната); к) 1,1-дихлорметилен-1,1-дифосфоновой кислоты и динатриевой соли (клодроната); л) 1-гидрокси-3-(1-пирролидинил)пропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (ЕВ-1053); м) 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновой кислоты (этидроновой кислоты); н) 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (неридроната); о) 3-(диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (олпадроната); п) [2-(2-пиридинил)этилиден]-1,1-бисфосфоновой кислоты (пиридроната); р) (4-хлорфенил)тиометан-1,1-дифосфоновой кислоты (тилудроната) и/или с) 1-гидрокси-2-(1Н-имидазол-1-ил)этилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (золендроната); т) [(циклогептиламино)метилен]бисфосфоновой кислоты (икадроната) и/или у) [1-гидрокси-2-имидазо-(1,2-а)пиридин-3-илэтилиден]бисфосфоновой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей; (2) фармацевтически приемлемого хелатирующего агента, выбранного из EDTA и DTPA и их фармацевтически приемлемых солей и (3) фармацевтически приемлемого эксципиента.
2. Композиция по п.1, где бисфосфонат выбирают из группы, состоящей из цимадроната, клодроната, тилудроната, этидроната, ибандроната, ризедроната, пиридроната, памидроната, золендроната и их фармацевтически приемлемых солей.
3. Композиция по п.1 или 2, где бисфосфонатом является 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-бисфосфоновая кислота (ибандроновая кислота) или ее фармацевтически приемлемая соль.
4. Композиция по любому из пп.1-3, где бисфосфонатом является моногидрат мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-бисфосфоновой кислоты.
5. Композиция по любому из пп.1-4, где молярное соотношение бисфосфоната и фармацевтически приемлемого хелатирующего агента составляет от примерно 1:0,01 до примерно 1:500.
6. Композиция по любому из пп.1-5, где молярное соотношение бисфосфоната и фармацевтически приемлемого хелатирующего агента составляет от примерно 1:0,1 до примерно 1:50.
7. Композиция по любому из пп.1-6, где молярное соотношение бисфосфоната и фармацевтически приемлемого хелатирующего агента составляет примерно 1:10.
8. Композиция по любому из пп.1-7, где композиция включает один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых хелатирующих агентов.
9. Композиция по п.8, где эксципиенты выбирают из разбавителей, растворителей и/или консервантов.
10. Композиция по любому из пп.1-9, включающая бисфосфонат или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый хелатирующий агент, тонический агент, регулирующий рН агент и растворитель.
11. Композиция по любому из пп.1-10, содержащая дополнительно местный анестетик.
12. Композиция по любому из пп.1-11, где значение рН находится в диапазоне 2-10.
13. Композиция по любому из пп.1-12, где значение рН находится в диапазоне 4-9.
14. Композиция по любому из пп.1-13, где значение рН находится в диапазоне 6-8.
15. Композиция по любому из пп.1-14, где значение рН находится в диапазоне 7-8.
16. Композиция по любому из пп.1-15, где значение рН составляет примерно 7,4.
17. Композиция по любому из пп.1-16, являющаяся парентеральной композицией, включающей а) 0,1-10 мг моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-бисфосфоновой кислоты и б) 0,5-50 мг дигидрата динатриевой соли EDTA.
18. Композиция по любому из пп.1-17, включающая а) 0,1-10 мг моногидрата мононатриевой соли 3-(N-метил-N-пентил)амино-1-гидроксипропан-1,1-бисфосфоновой кислоты; б) 0,5-50 мг дигидрата динатриевой соли EDTA; в) примерно 9,0 мг хлорида натрия; г) гидроксид натрия в достаточном количестве до рН примерно 7,4 и д) воду для инъекции в достаточном количестве до 0,5 или 1,0 мл.
19. Композиция по любому из пп.1-18, включающая примерно 1,125 мг натриевой соли ибандроната, примерно 10 мг дигидрата динатриевой соли EDTA, примерно 9,0 мг хлорида натрия, гидроксид натрия в достаточном количестве до рН 7,4 и воду для инъекции в достаточном количестве до 1,0 мл.
20. Композиция по любому из пп.1-19, включающая примерно 1,125 мг натриевой соли ибандроната, примерно 10 мг дигидрата динатриевой соли EDTA, примерно 5,78 мг гидрохлорида лидокаина, примерно 9,0 мг хлорида натрия, гидроксид натрия в достаточном количестве до рН 7,4 и воду для инъекции в достаточном количестве до 1,0 мл.
21. Способ получения композиции по любому из пп.1-20, включающий смешивание по крайней мере одного бисфосфоната по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым хелатирующим агентом и фармацевтически приемлемым эксципиентом.
22. Способ получения композиции по п.21, включающий смешивание по крайней мере одного бисфосфоната по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым хелатирующим агентом и местным анестетиком.
23. Устройство для местного и системного замедленного высвобождения, содержащее композицию по любому из пп.1-20 и состоящее из имплантированных осмотических насосов или расположенных снаружи портативных инфузионных насосов, соединенных со снабжающей емкостью и/или вшитой под кожу канюлей.
RU2002121643A 2000-01-20 2001-01-16 Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат RU2238736C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00101044.6 2000-01-20
EP00101044 2000-01-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002121643A RU2002121643A (ru) 2004-04-10
RU2238736C2 true RU2238736C2 (ru) 2004-10-27

Family

ID=8167661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002121643A RU2238736C2 (ru) 2000-01-20 2001-01-16 Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6677320B2 (ru)
EP (1) EP1251857B1 (ru)
JP (1) JP3933933B2 (ru)
KR (1) KR100518391B1 (ru)
CN (1) CN1311835C (ru)
AR (1) AR027245A1 (ru)
AT (1) ATE318137T1 (ru)
AU (1) AU779677B2 (ru)
BR (1) BR0107755A (ru)
CA (1) CA2406798C (ru)
CY (1) CY1106482T1 (ru)
CZ (1) CZ301961B6 (ru)
DE (1) DE60117362T2 (ru)
DK (1) DK1251857T3 (ru)
ES (1) ES2258070T3 (ru)
HR (1) HRP20020594B1 (ru)
HU (1) HU229054B1 (ru)
IL (2) IL150549A0 (ru)
MA (1) MA26865A1 (ru)
MX (1) MXPA02007057A (ru)
NO (1) NO329930B1 (ru)
NZ (1) NZ519881A (ru)
PL (1) PL199784B1 (ru)
PT (1) PT1251857E (ru)
RS (1) RS50166B (ru)
RU (1) RU2238736C2 (ru)
SI (1) SI1251857T1 (ru)
WO (1) WO2001052859A1 (ru)
ZA (1) ZA200205241B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2621151C2 (ru) * 2012-01-19 2017-05-31 Депью Интернэшнл Лимитед Композиция костного наполнителя
US11045487B2 (en) 2016-07-20 2021-06-29 Maxwell Biotech Group Ltd. Pharmaceutical preparation treating bone lesions caused by malignant neoplasms
US11219603B2 (en) 2015-12-01 2022-01-11 Maxwell Biotech Group Ltd. Stable dosage form of etidronate-cytarabine conjugate, and use thereof

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE293450T1 (de) * 1999-05-21 2005-05-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von biphosphonsäuren zur behandlung von angiogenese
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
ITTO20020406A1 (it) * 2002-05-13 2003-11-13 Chiesi Farma Spa Formulazioni di bisfosfonati ad uso iniettabile.
ATE402942T1 (de) * 2003-01-17 2008-08-15 Teva Pharma Verfahren zur reduzierung des eisengehalts bei risedronat natrium
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
WO2005107714A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645459B2 (en) 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US20060069068A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-30 Nanobac Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases characterized by pathological calcification
US20060069069A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-30 Nanobac Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the administration of calcium chelators, bisphosponates and/or citrate compounds and their pharmaceutical uses
US7728038B2 (en) * 2004-08-04 2010-06-01 University Of Utah Research Foundation Methods for chelation therapy
ES2358269T3 (es) * 2004-08-23 2011-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Forma cristalina del ibandronato sódico y procedimientos para su preparación.
NZ555075A (en) * 2004-12-02 2011-02-25 Venus Remedies Ltd Compositions for combating beta-lactamase-mediated antibiotic resistance using ceftriaxone, sulbactam and EDTA
US20060134190A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Banner Pharmacaps Inc. Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability
EP1848727B1 (en) * 2005-02-01 2015-06-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Ibandronate polymorph b
EP2662380B1 (en) 2005-02-01 2018-11-21 Atnahs Pharma UK Limited Medical use of Ibandronate polymorph A
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
MX2007011495A (es) * 2005-03-17 2007-12-06 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de bifosfonato en nanoparticulas.
US20070088161A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-19 Stockel Richard F Novel chelated bisphosphonates for use as pharmaceutical agents
WO2007074475A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of ibandronate
US20070264130A1 (en) * 2006-01-27 2007-11-15 Phluid, Inc. Infusion Pumps and Methods for Use
US20070191315A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Bengt Bergstrom Method for administering ibandronate
US8974801B2 (en) * 2006-12-21 2015-03-10 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate
US20090023683A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Chandrasekhar Kocherlakota Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins
EP2214716B1 (en) 2007-10-23 2021-11-17 Nektar Therapeutics Hydroxyapatite-targeting multiarm polymers and conjugates made therefrom
US8986253B2 (en) * 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
CN101530415A (zh) * 2008-03-10 2009-09-16 北京德众万全医药科技有限公司 一种含有双膦酸盐的药物组合物及其制备方法
WO2009143188A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Diperna Paul M Disposable pump reservoir and related methods
CA2665501A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-02 Ohio University Methods and compositions for the treatment and prevention of bone loss
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
WO2010033878A2 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 David Brown Solute concentration measurement device and related methods
EP2180003A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-28 Zentiva, k.s. Preparation of ibandronate trisodium
EP3284494A1 (en) 2009-07-30 2018-02-21 Tandem Diabetes Care, Inc. Portable infusion pump system
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
CA2769633C (en) 2009-07-31 2017-06-06 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
EP2531200B1 (en) * 2010-02-06 2017-07-12 Grünenthal GmbH Crystallization method and bioavailability
US10188733B2 (en) 2010-10-22 2019-01-29 President And Fellows Of Harvard College Vaccines comprising bisphosphonate and methods of use thereof
US9340565B2 (en) 2010-11-24 2016-05-17 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
CN103070824B (zh) * 2013-01-24 2014-07-16 天津红日药业股份有限公司 一种含有伊班膦酸钠的注射液
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
CN103385882B (zh) * 2013-07-03 2016-02-24 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种伊班膦酸钠注射用组合物
CN108261393B (zh) * 2015-09-27 2020-10-27 山东则正医药技术有限公司 一种含有唑来膦酸的注射用药物组合物
CN105267145B (zh) * 2015-11-01 2019-06-21 袁旭东 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型
EA033181B1 (ru) * 2015-12-09 2019-09-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и ее применение
US10195218B2 (en) 2016-05-31 2019-02-05 Grunenthal Gmbh Crystallization method and bioavailability

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2405254C2 (de) 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
DE2534391C2 (de) 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US4252742A (en) 1979-07-13 1981-02-24 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols
DE2943498C2 (de) 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DE3428524A1 (de) 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3434667A1 (de) 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3512536A1 (de) 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IT1187828B (it) 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
US4761406A (en) 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
DE3540150A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3640938A1 (de) 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
CA1339805C (en) 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4958839A (en) 1988-07-12 1990-09-25 Guzik Technical Enterprises, Inc. Disc clamp employing resilient cone for spreading balls
US4922077A (en) 1989-01-31 1990-05-01 Raytheon Company Method of laser marking metal packages
CA2035179C (en) 1990-01-31 2001-08-14 Gerald S. Brenner Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids
US5019651A (en) 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
DE4244423A1 (de) 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Wasserlösliche Calciumsalze der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan-1,1-bisphosphonsäure, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE4244422A1 (de) 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Schwerlösliche Zink- und Magnesiumsalze von 1,1-Bisphosphonsäuren, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5462932A (en) 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
US5780455A (en) * 1994-08-24 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Intravenous alendronate formulations
JP3672342B2 (ja) * 1994-09-26 2005-07-20 アステラス製薬株式会社 ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
US5730715A (en) * 1996-06-14 1998-03-24 Becton Dickinson And Company Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2621151C2 (ru) * 2012-01-19 2017-05-31 Депью Интернэшнл Лимитед Композиция костного наполнителя
US11219603B2 (en) 2015-12-01 2022-01-11 Maxwell Biotech Group Ltd. Stable dosage form of etidronate-cytarabine conjugate, and use thereof
US11045487B2 (en) 2016-07-20 2021-06-29 Maxwell Biotech Group Ltd. Pharmaceutical preparation treating bone lesions caused by malignant neoplasms

Also Published As

Publication number Publication date
IL150549A (en) 2007-06-03
US6677320B2 (en) 2004-01-13
AR027245A1 (es) 2003-03-19
HU229054B1 (en) 2013-07-29
HRP20020594A2 (en) 2004-08-31
CN1311835C (zh) 2007-04-25
AU779677B2 (en) 2005-02-03
HUP0204114A3 (en) 2005-02-28
ES2258070T3 (es) 2006-08-16
DK1251857T3 (da) 2006-05-08
NO20023469D0 (no) 2002-07-19
HUP0204114A2 (hu) 2003-03-28
EP1251857B1 (en) 2006-02-22
EP1251857A1 (en) 2002-10-30
JP2003520240A (ja) 2003-07-02
DE60117362D1 (de) 2006-04-27
NZ519881A (en) 2005-08-26
CZ301961B6 (cs) 2010-08-11
US20010011082A1 (en) 2001-08-02
CA2406798C (en) 2008-04-29
CA2406798A1 (en) 2001-07-26
PL357675A1 (en) 2004-07-26
RS50166B (sr) 2009-05-06
SI1251857T1 (sl) 2006-06-30
KR20020073509A (ko) 2002-09-26
KR100518391B1 (ko) 2005-09-29
NO20023469L (no) 2002-07-19
HRP20020594B1 (en) 2011-03-31
ATE318137T1 (de) 2006-03-15
MXPA02007057A (es) 2002-12-13
DE60117362T2 (de) 2006-10-05
IL150549A0 (en) 2003-02-12
PT1251857E (pt) 2006-06-30
CN1396830A (zh) 2003-02-12
YU54802A (sh) 2006-01-16
ZA200205241B (en) 2003-09-29
PL199784B1 (pl) 2008-10-31
JP3933933B2 (ja) 2007-06-20
NO329930B1 (no) 2011-01-24
WO2001052859A1 (en) 2001-07-26
BR0107755A (pt) 2002-11-12
AU2516501A (en) 2001-07-31
MA26865A1 (fr) 2004-12-20
CY1106482T1 (el) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2238736C2 (ru) Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат
RU2002121643A (ru) Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат
EP1284754B1 (en) Gel-like pharmaceutical composition for subcutaneous administration comprising bisphosphonic acids or their salts
JP2002529490A (ja) 歯牙吸収性病変の阻害方法
KR20020015063A (ko) 약제학적 정제
JP3479780B2 (ja) 骨吸収を抑制する方法
CA2409930C (en) Use of zoledronate for the manufacture of a medicament for the treatment of bone metabolism diseases
WO2006082490A1 (en) Injectable formulations of benzimidazole compounds
US8324189B2 (en) Use of zolendronate for the manufacture of a medicament for the treatment of bone metabolism diseases
WO2005044280A1 (en) Biphosphonate pharmaceutical formulations (water emulsion of lipids/phospholipids) and use thereof
WO2004019957A1 (ja) ビスホスホン酸誘導体又はその塩を有効成分とする歯周ポケット投与用医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180117