CZ301961B6 - Parenterální kompozice obsahující bis(fosfonát) a zpusob její prípravy - Google Patents

Parenterální kompozice obsahující bis(fosfonát) a zpusob její prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ301961B6
CZ301961B6 CZ20022821A CZ20022821A CZ301961B6 CZ 301961 B6 CZ301961 B6 CZ 301961B6 CZ 20022821 A CZ20022821 A CZ 20022821A CZ 20022821 A CZ20022821 A CZ 20022821A CZ 301961 B6 CZ301961 B6 CZ 301961B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bis
acid
phosphonic
pharmaceutically acceptable
composition
Prior art date
Application number
CZ20022821A
Other languages
English (en)
Inventor
Diederich@Anke
Goldbach@Pierre
Pfister@Thomas
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ301961B6 publication Critical patent/CZ301961B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Parenterální kompozice obsahující urcitý bis(fosfonát) nebo jeho farmaceuticky vhodnou sul, jako aktivní složku, farmaceuticky vhodné chelatacní cinidlo zvolené z kyseliny ethylendiamintetraoctové, EDTA a diethylentriaminpentaacetátu, DTPA a jejich farmaceuticky vhodných solí; a farmaceuticky vhodný excipient. Tyto kompozice jsou vhodné pro lécení a prevenci chorob zahrnujících resorpci kostí, predevším osteoporózu, Pagetovu chorobu, hyperkalcinemii zhoubného nádoru a metabolické onemocnení kostí. Mají zlepšenou lokální snášenlivost aktivní složky pri parenterálním podávání. Zpusob jejich prípravy mísením složek.

Description

Parenterální kompozice obsahující bis(fosfonát) a způsob její přípravy
Oblast techniky 5
Vynález se týká parenterálních kompozic obsahujících bis (fosfonát) a způsobu jejich přípravy. Tyto kompozice jsou vhodné pro léčení a prevenci chorob zahrnujících resorpci kostí, především osteoponózu, Pagetovu chorobu, hyperkalcinemii zhoubného nádoru a metabolické onemocnění kostí. Mají zlepšenou lokální snášenlivost aktivní složky při parenterálním, zejména subkutánním podávání.
Dosavadní stav techniky ts Bis(fosfonáty), tj. kyselina bis(fosfonová) nebo její rozpustné farmaceuticky vhodné soli jsou syntetickými analogy přírodně se vyskytujících difosfátů. Díky značné afinitě k pevnému fosforečnanu vápenatému se bis(fosfonáty) silně vážou ke kostnímu minerálu. Farmaceuticky aktivní bis(fosfonáty) jsou v odborných kruzích dobře známé jako účinné inhibitory kostní resorpce, a proto jsou vhodné k léčbě a prevenci chorob zahrnujících abnormální kostní resorpci, přede20 vším osteoporózu, Pagetovu chorobu, hyperkalcemii nádoru a metabolické onemocnění kostí.
Bis(fosfonáty) jako farmaceutická činidla se popisují například v patentech: EP-A 170 228, EP-A 197 478, EP-A 22 751, EP-A 252 504, EP-A 252 505, EP-A 258 618, EP-A 350 002, EP-A 273 190, WOA 90/00798 atd.
Farmaceutické formy prodávaných bis(fosfonátů) jsou orálního charakteru (tablety nebo kapsle) nebo jsou to roztoky pro intravenózní injekce nebo inťuze. Jestliže se dávkují v terapeutických množstvích, zpravidla se dobře snášejí. Bís(fosfonáty) jako skupina však dráždí pokožku a sliznice, což způsobuje vedlejší účinky na trávicí trakt, například nebezpečí karcinomu jícnu nebo poruchy trávení. V důsledku toho je orální aplikace pro pacienty obtížná. Aplikace intravenózní cestou je komplikovaná nežádoucími stavy v případě Špatné aplikace. Jestliže se žíla přesně nenapíchne nebo se látka nedopatřením vstříkne podél žíly, vyvolá to prudkou lokální reakci tkáně, včetně nekrózy. Proto je velmi žádoucí zdokonalit farmaceutické složení bis(fosfonátů) tak, aby se snížilo nebo zcela odstranilo poškození tkáně po parenterální aplikaci, především subkutánní cestou.
Patofyzi kál ní mechanismus bis(fosfonátů) vyvolávající poničení tkáně není známý. Vzhledem k tomu, že lokální reakce na různé bis(fosfonáty) jsou podobné, musí i reakce vyvolané bis(fosfonáty) obsahujícími dusík (aminobis(fosfonáty)) probíhat běžným mechanismem. Zpoždění nástu40 pu a průběhu lokálních reakcí může vyvolat zapojení nespecifického imunitního systému.
Provedly se pokusy ke zlepšení odolnosti tkáně vůči bis(fosfonátům) s využitím suspenzí nerozpustných nebo jen slabě rozpustných solí bís(fosfonátů), které se lokálně trvale uvolňují, jak se například popisuje v patentech EP-A 449 405, DE-A 4 244 422 a DE-A 4 244 423. Tento způ45 sob však vede pouze k mírnému zlepšení lokální odolností.
Problémem řešeným v předkládaném vynálezu je připravit takové kompozice, které by byly schopny minimalizovat nebo zcela eliminovat výše popsané obtíže.
Podstata vynálezu
V předkládaném vynálezu se problém řeší vyvinutím parenterální kompozice obsahující určité bis(fósfonáty), farmaceuticky vhodná chelatační činidla a farmaceuticky vhodné příměsí.
- 1 CZ 301961 B6
Předmětem vynálezu je parenterální kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje
1) bis(fosfonát) zvolený ze souboru sestávajícího z
a) N-methyl-4-amino-l~hydroxybutyliden-l,l-bis(fosfonové) kyseliny,
b) 4-(N,N-dimethylamino)-l-hydroxybutyIiden-l, 1 —bis(fosfonové) kyseliny,
c) 3-amino-l-hydroxypropyliden-l, l-bis(fosfonové) kyseliny (pamidronátu),
d) 3-(N-methyl-N-pentyl)amino-l-hydroxypropan-l,l-bis(fosfononové) kyseliny (ibandronové kyseliny),
e) monohydrátu sodné soli [3-(N-methyl-N-pentyl)amino- I-hydroxypropan-1,1 -bis(fosfonové) kyseliny, (ibandronátu),
f) l-hydroxy-3-(N-methyl-N-penty1amino)propyl iden-1, l-bis( fosfonové) kyseliny,
g) l-hydroxy-2-[3-pyridinyl]ethyliden-l, l-bis(fosfonové) kyseliny (risedronátu),
h) 4-(hydroxymethylen-I,l-bis(fosfonová) kyselina)piperidinu,
i) cykloheptylaminomethylen-1, l-bis(fosfonové) kyseliny (cimadronátu),
j) 1,1-dichlormethylen-l,l-difosfononové kyseliny a její disodné soli (klodronátu),
k) l-hydroxy-3-(l-pyrrolidinyl)propyIiden-l, l-bis(fosfonové) kyseliny (EB-1053),
l) I-hydroxyethan-1, l-difosfonové kyseliny (etidronové kyseliny),
m) 6-amino-l-hydroxyhexyliden-l,l-bis(fosfonové) kyseliny (neridronátu),
n) 3-(dimethyIamino)-l-hydroxypropyliden-I, l-bis(fosfonové) kyseliny (olpadronátu),
o) [2-(2-pyridinyI)ethylÍden]-l, l-bis(fosfonové) kyseliny (piridronátu),
p) (4-chlorfenyl)thiomethan-l ,1-difosfonové kyseliny (tiludronátu), a/nebo
q) 1—hydroxy—2—(1 H-imidazol-l~yl)ethyliden-1,1-bis(fosfonové) kyseliny (zolendronátu).
r) [(cyklohepty!amino)methylen]-l,l-bis(fosfonové) kyseliny (ikadronátu), a/nebo
s) [ l-hydroxy-2-imidazo-( 1,2-a) pyridin-3-ylethyliden]bis(fosfonové) kyseliny a jejich farmaceuticky vhodných solí;
2) farmaceuticky vhodné chelatační činidlo zvolené z kyseliny ethylendiamintetraoctové, EDTA a diethylentriaminpentaacetátu, DTP A a jejich farmaceuticky vhodných solí; a
3) farmaceuticky vhodný excipient.
Překvapivě se ukázalo, že podávání takových kompozic jasně zlepšuje průběh, frekvenci a intenzitu vedlejších účinků. Přítomnost přidaného dvojmocného kationtu v chelátu, především EDTA a DTP A, silně podporuje potlačení lokální reakce v aplikačních místech ve srovnání s odpovídajícími kompozicemi bez přidaných chelátů dvojmocného kationtu.
-2 CZ 301961 B6
Není-Ii uvedeno jinak, mají různé termíny používané v tomto textu význam uvedený v následujících definicích, které slouží pro objasnění a sjednocení jejich významu.
Termín ,,bis(fosfonát)“ představuje sloučeniny charakterizované dvěma C-PO32· vazbami.
Jestliže jsou obě vazby na tomtéž uhlíkovém atomu, sloučeniny se nazývají podvojné bis(fosfonáty). Je zřejmé, že výraz „bis(fosfonát)“ použitý zde v souvislosti s terapeutickými činidly znamená také blízké difosfonáty, difosfonovou a bis(fosfonovou) kyselinu, stejně jako deriváty a soli těchto látek. Použití specifického názvosloví v souvislosti s bis(fosfonátem) nebo bis(fosfonáty) není předmětem tohoto vynálezu, pokud to není speciálně určeno.
Výraz „chelatační činidlo“ nebo „chelát“ znamená organickou nebo anorganickou látku, která vzniká prostřednictvím dvou nebo více svých funkčních skupin tvořících stabilní cyklické komplexy s kovovými kationty. Ukázalo se, že bis(fosfonáty) mají také chelatační účinky. Výrazem „chelatační činidlo“ se proto rozumí chelát, který izoluje kovové ionty právě v bis(fosfonátech) použitých jako aktivní složka ve farmaceutickém složení.
Výraz „farmaceuticky vhodný“ se zde používá pro soli nebo chelatační činidla akceptovatelná z hlediska toxicity.
Výraz „farmaceuticky vhodná sůl“ označuje amonné soli, soli alkalických kovů, jako jsou draselné a sodné soli (mono-, di- a trisodné soli), přičemž sodné soli se preferují, soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými bázemi, jako je dicyklohexy lamin, N-methyl-D-gkukamin a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin atd.
Výraz „ředidlo“ znamená součást léčebného přípravku, která postrádá farmakologickou aktivitu, ale je z farmaceutického hlediska nezbytná nebo vyžadovaná. Ředidlem může být například kapalina k rozpuštění léku (léků) pro injekční roztok, například voda.
Výraz „rozpouštědlo“ označuje kapalinu, která udržuje jinou látku v roztoku, tj. rozpouští ji, například voda.
Výraz „konzervační činidlo“ označuje sloučeninu přidávanou při farmaceutické přípravě k prevenci bakteriálního růstu.
Výraz „zařízení“ znamená zařízení pro speciální účel. V předkládaném vynálezu je účelem umožnit, podpořit nebo usnadnit parenterální aplikaci léku.
Výraz „lokální anestetikum“ znamená sloučeninu, která reverzibilně potlačuje nervovou funkci v místě aplikace, snižuje schopnost pociťovat bolest a (nebo) citlivost, například lidokain hydro40 chlorid.
Předkládaný vynález se podrobněji zaměřuje na parenterální kompozici obsahující bis(fosfonát) a farmaceuticky vhodné chelatační činidlo. Parenterální kompozice mohou být kapalné, například ve vodném roztoku, ve formě sterilního prášku a (nebo) lyofilizátu. K sterilnímu prášku a (nebo) lyofilizátu se může přidat kapalina, například voda, aby se vytvořil roztok vhodný k aplikaci.
Přednostně se tento vynález zabývá výše uvedenými kompozicemi v kapalné formě, především ve vodném roztoku.
Bis(fosfonáty) jako farmaceutické látky popisují například patenty Patent US 4 509 612, patent
US 4 666 895, patent US 4 719 203, EP-A 252 504, EP-A 252 505, patent US 4 777 163, patent US 5 002 937, patent US 4 971 958 a patent US 4 958 839.
Metody přípravy bis(fosfonové) kyseliny se najdou například v patentu US 3 962 432, patentu
US 4 054 598, patentu US 4 267 108, patentu US 4 327 039, patentu US 4 407 761, patentu
-3CZ 301961 B6
US 4 621 077, patentu US 4 624 947, patentu US 4 746 654, patentu US 4 761 406, patentu US 4 876 248, J. Org, Chem. 32 (1967), 4111a EP-A 252 504. Podle příslušného vynálezu se také vyrobí farmaceuticky vhodné soli bis(fosfonové) kyseliny. Příklady základních solí bis(fosfonových) kyseliny zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů, jakými jsou draselné a sodné soli (včetně solí mono-, di- a trisodných), které se preferují, soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi, jako například dicyklohexylaminové soli, soli N-methyl-D-glukaminu a soli s aminokyselinami, jako například argininem, lysinem atd. Preferují se netoxické, farmaceuticky vhodné soli. Soli se připravují metodami známými v odborných kruzích, jak se popisují v patentech EP 252 504 nebo patentu US 4 922 077.
io
V tomto vynálezu se preferují bis(fosfonáty) vybrané ze skupiny obsahující sloučeniny b) až s) a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Preferují se bis(fosfonáty) ze skupiny obsahující cimadronát, klodronát, tiludronát, etidronát, ibandronát, risedronát, piridronát, pamidronát, zolendronát a farmaceuticky vhodné soli těchto látek.
V předkládaném vynálezu se více preferuje, je-li bis(fosfonát) 3-(N-methyI-N-pentyl) aminoI-hydroxypropan-l,l-bis(fosfonová) kyselina (ibandronová kyselina) nebo její farmaceuticky vhodná sůl, nebo ještě lépe mohohydrát sodné soli 3-(N-methyl-N-pentyl) amino-l-hydroxypropan-1, l-bis(fosfonové) kyseliny.
V souladu s tímto vynálezem jsou farmaceutická chelatační činidla nebo chaláty, případně farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin, sloučeniny, které tvoří prostřednictvím dvou nebo více svých funkčních skupin stabilní cyklické komplexy s kovovými kationy, především například polyoctová kyselina nebo její farmaceuticky vhodná sůl, jako EDTA a DTPA. Chelatační činidla jsou komplexy, které, na rozdíl od jednoduchých ligandů, například ferokyanidu (Fe(CN)64_), tvořících komplexní soli s jedinou vazbou, a tedy jedním elektronovým párem, jsou schopné vytvořit více než jednu vazbu. Ethylendiamin je například bidentátový (dvě vazby), tripyridyl je tridentátový (tři vazby) a ethylendiamin tetraoctová kyselina (EDTA) je hexadentátová (šest vazeb), což z ní činí zvlášť vhodné farmaceutické chelatační činidlo. Jedním z důsledků chelatace je vznik cyklické struktury, která má vysokou termodynamickou a tepelnou stabilitu, podobně jako aromatické kruhy. Navíc, chelatační komplexy jsou obvykle stabilnější než ligandy, protože se musí přerušit dvě vazby a i když se mohou rozbít, přeměna se objeví okamžitě. Tomuto jevu se říká chelatační efekt.
Jako chelatační Činidla se s výhodou používají kationtové cheláty, nejlépe ze skupiny obsahující ethylendiamin tetraoctovou kyselinu (EDTA), diethylentriamin pentaoctovou kyselinu (DTPA), ethylen glykol-bis(p-aminoethylether)tetraoctovou kyselinu (EGTA), N-(hydroxyethyl)ethylen40 diamin trioctovou kyselinu (HEDTA), n itri lotři octovou kyselinu (NTA), triethanolamin, 8hydroxychinilin, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu fosforečnou, kyselinu glukonovou, kyselinu cukrovou, kyselinu thiodipropionovou, aceto-dikarboxylovou kyselinu, lecitin, di(hydroxyethyl)glycin, fenylalanin, tryptofan, glycerin, sorbitol a farmaceuticky vhodné soli těchto látek.
Preferovanější jsou chelatační činidla ze skupiny tvořené EDTA, DTPA, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou glukonovou nebo farmaceuticky vhodné soli těchto látek, z farmaceutického hlediska jsou však nej lepšími chelatačními činidly EDTA DTPA, případně jejich farmaceuticky vhodné soli. Posledně uvedené složky jsou obligatomí součástí kompozic podle vynálezu.
V předkládaném vynálezu se preferuje molámí poměr mezi bis(fosfonátem) a farmaceuticky vhodným chelatačním činidlem v rozmezí od 1:0,01 do 1:500, lépe od 1:0,1 do 1:50, nejvhodnější poměr je však přibližně 1:10.
-4CZ 301961 B6
Například, přípravek obsahující 1 mg ibandronátu/ml fyziologického roztoku se upravil na pH 7,4. EDTA se přidalo do roztoku ibandronátu v koncentračním rozmezí 0,1 až 10 mg/ml. To odpovídá molámím poměrům ibandronátu ku EDTA přibližně od 1:0,1 do 1:10. Ukázalo se, že zlepšující účinky EDTA souvisejí s dávkováním. Při nejnižším poměru 1:0,1 se ještě projevil nějaký pozitivní efekt a při nejvyšším poměru 1:10 se ještě lokální nežádoucí reakce zcela neodstranily. Takže lze očekávat, že mnohem vyšší a nižší molámí poměry jsou vhodné ke zlepšení lokální odolnosti při parenterální aplikaci bis(fosfonátových) preparátů. Navíc účinek EDTA na alendronát vyvolal lokální reakci právě tak jako při použití DTPA jako chelatačního činidla.
io
Výše definovaná kompozice může obsahovat jedno nebo více dalších farmaceuticky vhodných chelatačních činidel, jak se popisují výše.
Základy léků mohou tvořit vybraná rozpouštědla, roztoky a (nebo) konzervační látky, například voda, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje. Složení podle předkládaného vynálezu může obsahovat jeden nebo více těchto farmaceuticky vhodných základů.
Z hlediska předkládaného vynálezu je významná kompozice obsahující bis(fosfonát) nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl, farmaceuticky vhodné chelatační činidlo, ionizující činidlo (tonizují20 cí činidla se popisují dále), látku k úpravě pH (tj. kyselinu, zásadu nebo pufr, jak se popisuje dále) a rozpouštědlo. Libovolně může kompozice obsahovat navíc lokální anestetikum.
Významným znakem předkládaného vynálezu je hodnota pH roztoku výše uvedené kompozice, která se pohybuje v rozmezí 2 až 10, lépe 4 až 9, přesněji 6 až 8 a optimálně 7 až 8, tedy kolem 7,4.
Z hlediska předkládaného vynálezu je ještě výhodnější parenterální kompozice, které obsahuje:
a) 0,1 až 10 mg monohydrátu sodné soli 3-(N-methyl-N-pentyl)amino-1 -hydroxy30 propan-1, l-bis(fosforové) kyseliny a
b) 0,5 až 50 mg EDTA, Na2.2H2O;
Výše uvedená kompozice může například obsahovat
a) 0,1 až 10 mg monohydrátu sodné soli 3-(N_methyl-N-pentyl) amino-l-hydroxypropan-1, l-bis(fosforové) kyseliny;
b) 0,5 až 50 mg EDTA, Na2.2H2O;
c) asi 9,0 mg chloridu sodného;
d) hydroxid sodný k úpravě pH na 7,4; a
e) vodu k doplnění injekčního roztoku na 1,0 ml.
Podrobněji, parenterální kompozice může obsahovat asi 1,125 mg sodné soli ibandronátu, asi 10 mg EDTA, Na2.2H2O, asi 9,0 mg chloridu sodného, hydroxid sodný k úpravě pH na 7,4 a vodu k doplnění injekčního roztoku na 1,0 ml.
Parenterální kompozice nejlépe obsahuje asi 1,125 mg sodné soli ibandronátu, asi 10 mg EDTA, Na2.2H2O, asi 5,78 mg lidokainu hydrochloridu, asi 9,0 mg chloridu sodného, hydroxid sodný k úpravě pH na 7,4 a vodu k doplnění injekčního roztoku na 1,0 ml.
-5CZ 301961 B6
Vynález dále zahrnuje proces přípravy kompozice, jak se definuje výše, jehož součástí je smísení alespoň jednoho bis(fosfonátu) s alespoň jedním farmaceuticky vhodným chelatačním činidlem a farmaceutiky vhodným základem.
Kompozice podle předkládaného vynálezu jsou vhodné k léčbě a prevenci chorob zahrnujících resorpci kostí, především osteoporózu, Pagetovu chorobu, hyperkalcinemii zhoubného nádoru a metabolické onemocnění kostí. Vynález dále přináší způsob léčby a prevence chorob zahrnujících resorpci kostí, především osteoporózu, Pagetovu chorobu, hyperkalcinemii zhoubného nádoru a metabolické onemocnění kostí, zahrnující podávání výše definovaného složení pacien10 tovi.
Vynález se rovněž zabývá přístroji pro lokální a systémové trvalé uvolňování obsahující výše definované složení.
Detailněji, výše definovaná kompozice může obsahovat další základy vybrané z rozpouštědel a spolurozpouštědel (voda pro injekce, ethanol, glycerol, propylenglykol, různé oleje), ředicí, zvlhčující, suspendující, emulgující nebo zahušťující činidla (karboxymethylcelulóza, Cremophore EL, desoxycholat sodný, želatina, lecitin, polysorbat 20 a 80, poloxamer), antioxidanty a redukční činidla (kyselina askorbová, disiřičitan sodný, metadisiřičitan sodný), antibakteríální konzervační činidla (benzylalkohol, parabel propyl a methyl), pufrační a pH upravující látky (acetat, citrát, laktat, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný), bobtnající látky, ochranné látky a ionizující složky (chlorid sodný, glukóza, manitol) nebo lokální anestetikum (lidokain, benzokain, buvikain, prokain, tetrakain).
Parenterální způsob aplikace výše definovaných kompozic obecně zahrnuje subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální, intradermální, íntranasální a intraperitoneální injekce nebo infúze. Přednostně parenterální způsob aplikace zahrnuje subkutánní, intramuskulámí a intravenózní injekce nebo infuze, nej vhodnější jsou subkutánní injekce nebo infuze.
Dále se vynález týká využití výše definovaných kompozic k přípravě léků k léčbě a prevenci onemocnění zahrnujících resorpci kostí, především osteoporózu, Pagetovu chorobu, hyperkalcemii nádorů a metabolická onemocnění kostí. Vynález se také týká využití výše definovaných kompozic k přípravě léků k prevenci tkáňových poškození po parenterální aplikaci bis(fosfonátů), především po aplikaci vodného roztoku.
Navíc se vynález zabývá zařízením pro lokální a systémové trvalé uvolňování zařízení patří například implantované osmotické pumpy nebo vně umístěné přenosné infúzní pumpy napojené na zásobní láhev a (nebo) subkutánně vložená kanyla.
Dále se vynález zabývá zařízením pro umožnění, usnadnění nebo podporu parenterální aplikace výše definovaného složení. Například, zařízení obsahující přenosné infúzní pumpy napojené na zásobní láhev a (nebo) subkutánně vloženou kanylu, může sloužit k dosažení lokálního a systémového trvalého uvolňování (např. přenosné injekční zařízení; patent US 4 886 499), nebo ke zmírnění lokální bolestivosti po vpichu, například bezjehlovými injektoiy (např. Micropor™,
Medi-jector™).
Dále se vynález zabývá injekčními přípravky, které uvolňují výše definované složení v nepřetržitém režimu a zmírňují lokální bolestivost po vpichu. Například, trvale uvolňující přípravky mohou obsahovat depotní sloučeniny, jako jsou různé farmaceuticky vhodné oleje, zahušťovadla (karboxymethylcelulóza, poloxamer, želatina), od bouráte I né mikropolymery (lakt id/glyko lid polymery, polyanhydridy, chitosan) nebo farmaceuticky vhodné polyelektrolyty (Albumin, protamin).
-6CZ 301961 B6
Přehled obrázků na výkresech
Vynález bude blíže vysvětlen prostřednictvím konkrétních příkladů provedení znázorněných na výkresech, na kterých představuje
Obr. 1: Střední stupeň zduření po vpíchnutí téhož roztoku ibandronátu, pH = 7,4, s přídavkem a bez 0,1% EDTA (n = 9).
Obr. 2: Střední rozměr subkutánních nálezů 9 dní po vpichu roztoku ibandronátu, pH = 7,4, s přídavkem a bez 0,1% EDTA (n = 9).
Obr. 3: Střední stupeň zduření po vpíchnutí téhož roztoku ibandronátu, pH = 7,4, s přídavkem a bez EDTA (n = 9). Hodnoty s 0,1 % EDTA se kombinují s výsledky prvého testu (n = 18).
Obr. 4: Střední rozměr subkutánních nálezů 9 dní po vpichu roztoku ibandronátu, pH = 7,4, s přídavkem a bez EDTA (n = 9). Hodnoty s0,l% EDTA se kombinují s výsledky prvého testu (η = 18).
Obr. 5: Střední stupeň zduření po vpíchnutí téhož roztoku ibandronátu, pH = 7,4, s přídavkem a bez 1% DTPA (n = 12).
Obr. 6: Střední rozměr subkutánních nálezů 9 dní po vpichu roztoku ibandronátu, pH = 7,4, s přídavkem a bez 1% EDTA (n = 9).
Obr. 7: Střední stupeň zduření po vpíchnutí téhož roztoku alendronátu, pH = 7,4, s přídavkem a bez 0,1% EDTA (n = 9).
Obr. 8: Střední rozměr subkutánních nálezů 9 dní po vpichu roztoku alendronátu, pH = 7,4, s přídavkem a bez EDTA (n - 9).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Test lokální snášenlivosti I
Skupina tri krys se léčila testovanými přípravky obsahujícími 1 mg ibandronátu/ml fyziologického roztoku pufrovaného na pH 7,4. Jedna skupina krys obdržela testovaný přípravek bez jakýchkoliv přísad, další skupina obdržela testovaný roztok s přísadou 1 mg/ml EDTA. Záda krysy se oholila den před aplikací léčby. 0,5 mí každého činidla se píchla subkutánně na tři různá místa na pravé straně oholených zad. Levá strana se ošetřila odpovídajícím preparátem bez ibandronátu (placebo). Lokální reakce se poměřily vyhodnocením otoku: 0 = žádná reakce, 0,5 = sotva znatelný otok, 1 = malý otok, 2 = střední otok, 3 = výrazný otok, 4 = velký otok. Zvířata se pozorovala po 9 dní a potom se pitvala. Pri pitvě se měřila velikost subkutánní léze, především začervenání nebo zduření. Výsledky ukazují obrázky 1 a 2.
Příklad 2: Test lokální snášenlivosti II
Stejný studijní postup, tak jak se popisuje v příkladu 1, se aplikoval na zkoušku koncentrační závislosti účinku EDTA. EDTA se přidávalo v koncentracích 0,1, 1,0 a 10 mg/ml. Výsledky ukazují obrázky 3 a 4.
-7 CZ 301961 B6
Příklad 3: Test lokální snášenlivosti ΙΠ
Stejný studijní postup, tak jak se popisuje v příkladu 1, se aplikoval na zkoušku účinků DTPA na lokální reakci vůči témuž injektovanému ibandronátu. DTPA se přidával v koncentraci 10 mg/ml.
Výsledky zachycují obrázky 5 a 6,
Příklad 4: Test lokální snášenlivosti IV ío Stejný studijní postup, tak jak se popisuje v příkladu 1, se aplikoval na zkoušku účinků EDTA na lokální reakci vůči témuž injektovanému alendronátu. Testovaná složení obsahovala 3 mg alendronátu/ml fyziologického roztoku pufrovaného na pH 7,4. EDTA se přidávalo v koncentraci 10 mg/ml. Výsledky ukazují obrázky 7 a 8.
Závěrem lze říci, že přítomnost chelatačních činidel, jako je EDTA nebo DTPA v injekčních kompozicích obsahujících bis(fosfonáty), jako jsou alendronát nebo ibandronát, zcela jasně snižuje jak intenzitu a dobu trvání lokálního zduření místa vpichu, tak závažnost subkutánních nálezů při nekropsii po 9 dnech.
Příklad 5: parenterální kompozice I
Ibandronát, sodná sůl 1,125 mg
EDTA, Na2.2H2O 10,0 mg
Chlorid sodný 9,0 mg
Hydroxid sodný na úpr. PH 7,4
Voda na inj. rozt., do obj. 1,0 ml
Příklad 6: Parenterální kompozice II
Ibandronát, sodná sůl 1 1,12 5 mg
DTPA 10,0 mg
Chlorid sodný 9,0 mg
Hydroxid sodný na úpr. PH 7,4
Voda na inj. rozt., do obj. 1,0 ml
-8CZ 301961 B6
Příklad 7: parenterální kompozice lil

Claims (18)

1. Parenterální kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje
1) bis(fosfonát) zvolený ze souboru sestávajícího z 15
a) N-methyM—amino-l-hydroxybutyliden-lj-bis(fosfonové) kyseliny,
b) 4-(N,N-dimethylamino)-l-hydroxybutyliden-l, l-bis(fosfonové) kyseliny,
20 c) 3-amino-l-hydroxy propy liden-l,l-bis(fosfonové) kyseliny (pamidronátu),
d) 3-(N-methyl-N-pentyl)amino-l-hydroxypropan-1,1 -bis(fosfononové) kyseliny (íbandronové kyseliny),
-9CZ 301961 B6
e) monohydrátu sodné soli [3-(N-methyl-N-pentyI)amino-l-hydroxypropan-I,1 —bis(fosfonové) kyseliny, (ibandronátu),
f) l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamÍno)propyliden-l, l-bis(fosfonové) kyseliny,
g) 1 -hydroxy-
2-[3-pyridinyI]ethyliden-l, l-bis(fosfonové) kyseliny (risedronátu),
h) 4-(hydroxymethylen-l,l-bÍs(fosfonová) kyselina)piperidinu,
i) cykloheptylaminomethylen-l,l-bis(fosfonové) kyseliny (cimadronátu),
j) 1 ,l-dichlormethylen-l,l-difosfononové kyseliny a její disodné soli (klodronátu),
k) l-hydroxy-3-( l-pyrrolidinyl)propyliden-l, l-bis(fosfonové) kyseliny (EB-1053),
l) l-hydroxyethan-l,l-difosfonové kyseliny (etidronové kyseliny),
m) 6-amino-l-hydroxyhexyliden-I,l-bis(fosfonové) kyseliny (neridronátu),
n) 3-(dimethyIamino)-l-hydroxypropyliden-l,l-bis(fosfonové) kyseliny (olpadronátu),
o) [2—(2—pyridinyl)ethyIiden]— 1, l-bis(fosfonové) kyseliny (piridronátu),
p) (4-chlorfenyl)thiomethan-l, 1-difosfonové kyseliny (tiludronátu), a/nebo
q) I -hydroxy-2-( 1 H-imidazol-1 -yl)ethyl iden-1,1 -bis(fosfonové) kyseliny (zolendronátu),
r) [(cykloheptylamino)methylen]-l,l-bis(fosfonové) kyseliny (ikadronátu), a/nebo
s) [l-hydroxy-2-imidazo-(l,2-a) pyridin-3-ylethyliden]bis(fosfonové) kyseliny a jejich farmaceuticky vhodných solí;
35 2) farmaceuticky vhodné chelatační činidlo zvolené z kyseliny ethylendiamintetraoctové,
EDTA a diethylentriaminpentaacetátu, DTPA a jejich farmaceuticky vhodných solí; a 3) farmaceuticky vhodný excipient.
40 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že bisfosfonát je sloučenina vybraná ze skupiny skládající se z cimadronátu, klodronátu, tiludronátu, etidronátu, ibandronátu, risedronátu, piridronátu, pamidronátu, zolendronátu a jejich farmaceuticky vhodných solí.
3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že bis(fosfonátem) je
45 3-(N-methyl-N-pentyI)amino-l-hydroxypropan-I ,l-bis(fosfonová) kyselina (ibandronová kyselina) nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
4. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků Iaž3, vyznačující se tím, že bís(fosfonátem) je monohydrát monosodné soli 3-{N-rnethyl~N-pentyl)aniino-l-hydroxypropan50 1,1 -bis(fosfonové) kyseliny.
5. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že molámí poměr mezi bis(fosfonátem) a farmaceuticky vhodným chelatačním činidlem je od asi 1:0,01 do asi 1:500.
-10CZ 301961 B6
6. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že molámí poměr mezi bis(fosfonátem) a farmaceuticky vhodným chelataěním činidlem je od asi 1:0,1 do asi 1:50.
5
7. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž6, vyznačující se tím, že molámí poměr mezi bis(fosfonátem) a farmaceuticky vhodným chelatačním činidlem je asi 1:10.
8. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo více dalších farmaceuticky vhodných chelatačních činidel.
9. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že excipienty se vyberou z ředidel, rozpouštědel, a/nebo konzervačních činidel.
10. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž9, vyznačující se tím, že obsahuje 15 bis(fosfonát) nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl, farmaceuticky vhodné chelataČní činidlo, ionizující činidlo, činidlo na úpravu pH a rozpouštědlo.
11. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků lažlO, vyznačující se tím, že dále obsahuje lokální anestetikum.
12. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků lažll,vyznačující se t í m , že její pH je v rozmezí 2 až 10.
13. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, vyznačující s e tím, že její pH 25 je v rozmezí 4 až 9. 14. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že její pH je v rozmezí 6 až 8. 30 15. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačující se tí m, že její pH je v rozmezí 7 až 8. 16. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že její pH
je asi 7,4.
17. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že se jedná o parenterální kompozici obsahující
a) 0,1 až 10 mg monohydrátu monosodné soli 3-(N-methyl-N-pentyl)amino-l-hydroxy40 propan-1, l-bis(fosfonové) kyseliny a
b) 0,5 až 50 mg dihydrátu disodné soli EDTA.
18. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že se jedná 45 o parenterální kompozici obsahující
a) 0,1 až 10 mg monohydrátu monosodné soli 3-(N-methyI-N-pentyl)amino-l-hydroxypropan-1,1 -bis(fosfonové) kyseliny,
50 b) 0,5 až 50 mg dihydrátu disodné soli EDTA,
c) asi 9,0 mg chloridu sodného;
d) hydroxid sodný v množství potřebném k úpravě pH na asi 7,4 a
- ll CZ 301961 B6
e) vodu pro injekce v potřebném množství do objemu 0,5 ml nebo 1,0 ml.
19. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků lažl 8, vyznačující se tím, že obsahuje asi 1,125 mg sodné soli ibandronátu, asi 10 mg dihydrátu disodné soli EDTA, asi 9,0 mg chloridu
5 sodného, hydroxid sodný v množství potřebném k úpravě pH na 7,4 a vodu pro injekce v potřebném množství do objemu 1,0 ml.
20. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků lažl 9, vyznačující se tím, že obsahuje asi 1,125 mg sodné soli ibandronátu, asi 10 mg dihydrátu disodné soli EDTA, asi 5,78 mg Iido10 kain hydrochloridu, asi 9,0 mg chloridu sodného, hydroxid sodný v množství potřebném k úpravě pH na 7,4 a vodu pro injekce v potřebném množství do objemu 1,0 ml.
21. Způsob přípravy kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 20, vyznačující se tím, že se smísí alespoň jeden bis(fosfbnát) s alespoň jedním farmaceuticky vhodným chelatač15 ním činidlem.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se smísí alespoň jeden bis(fosfonát) s alespoň jedním farmaceuticky vhodným chelatačním činidlem a lokálním anestetikem.
CZ20022821A 2000-01-20 2001-01-16 Parenterální kompozice obsahující bis(fosfonát) a zpusob její prípravy CZ301961B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00101044 2000-01-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ301961B6 true CZ301961B6 (cs) 2010-08-11

Family

ID=8167661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022821A CZ301961B6 (cs) 2000-01-20 2001-01-16 Parenterální kompozice obsahující bis(fosfonát) a zpusob její prípravy

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6677320B2 (cs)
EP (1) EP1251857B1 (cs)
JP (1) JP3933933B2 (cs)
KR (1) KR100518391B1 (cs)
CN (1) CN1311835C (cs)
AR (1) AR027245A1 (cs)
AT (1) ATE318137T1 (cs)
AU (1) AU779677B2 (cs)
BR (1) BR0107755A (cs)
CA (1) CA2406798C (cs)
CY (1) CY1106482T1 (cs)
CZ (1) CZ301961B6 (cs)
DE (1) DE60117362T2 (cs)
DK (1) DK1251857T3 (cs)
ES (1) ES2258070T3 (cs)
HR (1) HRP20020594B1 (cs)
HU (1) HU229054B1 (cs)
IL (2) IL150549A0 (cs)
MA (1) MA26865A1 (cs)
MX (1) MXPA02007057A (cs)
NO (1) NO329930B1 (cs)
NZ (1) NZ519881A (cs)
PL (1) PL199784B1 (cs)
PT (1) PT1251857E (cs)
RS (1) RS50166B (cs)
RU (1) RU2238736C2 (cs)
SI (1) SI1251857T1 (cs)
WO (1) WO2001052859A1 (cs)
ZA (1) ZA200205241B (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003500352A (ja) * 1999-05-21 2003-01-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 血管形成を処置するためのビスホスホン酸の使用
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
ITTO20020406A1 (it) * 2002-05-13 2003-11-13 Chiesi Farma Spa Formulazioni di bisfosfonati ad uso iniettabile.
CA2513543A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Risedronate sodium having a very low content of iron
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
WO2005107714A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645459B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
EP1796683A1 (en) * 2004-07-15 2007-06-20 Nanobac Life Sciences Methods and compositions for the administration of calcium chelators, bisphosphonates and/or citrate compounds and their pharmaceutical uses
US20060069068A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-30 Nanobac Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases characterized by pathological calcification
US7728038B2 (en) * 2004-08-04 2010-06-01 University Of Utah Research Foundation Methods for chelation therapy
ES2358269T3 (es) * 2004-08-23 2011-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Forma cristalina del ibandronato sódico y procedimientos para su preparación.
KR101244362B1 (ko) * 2004-12-02 2013-03-18 비너스 레머디스 리미티드 주사제에 유용한 베타-락타마제 억제제를 이용한 베타-락타마제-매개 항생제 내성에 대처하기 위한 조성물
US20060134190A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Banner Pharmacaps Inc. Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability
AU2006210008B2 (en) * 2005-02-01 2009-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Ibandronate polymorph B
PL2662380T3 (pl) * 2005-02-01 2019-05-31 Atnahs Pharma Uk Ltd Medyczne zastosowanie polimorfu A Ibandronianu
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
CN101198316A (zh) * 2005-03-17 2008-06-11 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒双膦酸盐组合物
US20070088161A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-19 Stockel Richard F Novel chelated bisphosphonates for use as pharmaceutical agents
WO2007074475A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of ibandronate
US20070264130A1 (en) * 2006-01-27 2007-11-15 Phluid, Inc. Infusion Pumps and Methods for Use
US20070191315A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Bengt Bergstrom Method for administering ibandronate
US8974801B2 (en) * 2006-12-21 2015-03-10 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate
US20090023683A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Chandrasekhar Kocherlakota Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins
EP2214716B1 (en) 2007-10-23 2021-11-17 Nektar Therapeutics Hydroxyapatite-targeting multiarm polymers and conjugates made therefrom
US8986253B2 (en) * 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
CN101530415A (zh) * 2008-03-10 2009-09-16 北京德众万全医药科技有限公司 一种含有双膦酸盐的药物组合物及其制备方法
CA2724635A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Tandem Diabetes Care, Inc. Disposable pump reservoir and related methods
US20100056483A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-04 Ohio University Methods and compositions for the treatment and prevention of bone loss
US8408421B2 (en) * 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
WO2010033878A2 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 David Brown Solute concentration measurement device and related methods
EP2180003A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-28 Zentiva, k.s. Preparation of ibandronate trisodium
WO2011014704A2 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
DK2459176T3 (en) 2009-07-31 2017-12-04 Gruenenthal Gmbh Crystallization process and bioavailability
PT2531200T (pt) * 2010-02-06 2017-08-24 Gruenenthal Gmbh Método de cristalização e biodisponibilidade
US10188733B2 (en) 2010-10-22 2019-01-29 President And Fellows Of Harvard College Vaccines comprising bisphosphonate and methods of use thereof
US9340565B2 (en) 2010-11-24 2016-05-17 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms
GB201200868D0 (en) * 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
CN103070824B (zh) * 2013-01-24 2014-07-16 天津红日药业股份有限公司 一种含有伊班膦酸钠的注射液
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
CN103385882B (zh) * 2013-07-03 2016-02-24 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种伊班膦酸钠注射用组合物
CN105232451B (zh) * 2015-09-27 2019-02-05 青岛斯蒂朗机电设备有限公司 一种含有唑来膦酸的注射用组合物
CN105267145B (zh) * 2015-11-01 2019-06-21 袁旭东 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型
RU2657833C2 (ru) 2015-12-01 2018-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение
EA033181B1 (ru) * 2015-12-09 2019-09-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и ее применение
US10195218B2 (en) 2016-05-31 2019-02-05 Grunenthal Gmbh Crystallization method and bioavailability
EA030671B1 (ru) 2016-07-20 2018-09-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0203649A2 (en) * 1985-05-24 1986-12-03 ISTITUTO GENTILI S.p.A. Pharmaceutic composition based on diphoshonates for the treatment of the arthrosis
US4666895A (en) * 1985-04-06 1987-05-19 Boehringer Mannheim Gmbh Diphosphonic acid derivatives
US4719203A (en) * 1985-11-13 1988-01-12 Boehringer Mannheim Gmbh Diphosphonic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH0892102A (ja) * 1994-09-26 1996-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2405254C2 (de) 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
DE2534391C2 (de) 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US4252742A (en) 1979-07-13 1981-02-24 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols
DE2943498C2 (de) 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DE3428524A1 (de) 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3434667A1 (de) 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
US4761406A (en) 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3640938A1 (de) 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US4886499A (en) 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
CA1339805C (en) 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4958839A (en) 1988-07-12 1990-09-25 Guzik Technical Enterprises, Inc. Disc clamp employing resilient cone for spreading balls
US4922077A (en) 1989-01-31 1990-05-01 Raytheon Company Method of laser marking metal packages
CA2035179C (en) 1990-01-31 2001-08-14 Gerald S. Brenner Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids
US5019651A (en) 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
DE4244423A1 (de) 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Wasserlösliche Calciumsalze der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan-1,1-bisphosphonsäure, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE4244422A1 (de) 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Schwerlösliche Zink- und Magnesiumsalze von 1,1-Bisphosphonsäuren, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
US5780455A (en) * 1994-08-24 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Intravenous alendronate formulations
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
US5730715A (en) * 1996-06-14 1998-03-24 Becton Dickinson And Company Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666895A (en) * 1985-04-06 1987-05-19 Boehringer Mannheim Gmbh Diphosphonic acid derivatives
EP0203649A2 (en) * 1985-05-24 1986-12-03 ISTITUTO GENTILI S.p.A. Pharmaceutic composition based on diphoshonates for the treatment of the arthrosis
US4719203A (en) * 1985-11-13 1988-01-12 Boehringer Mannheim Gmbh Diphosphonic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH0892102A (ja) * 1994-09-26 1996-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル

Also Published As

Publication number Publication date
DE60117362D1 (de) 2006-04-27
DK1251857T3 (da) 2006-05-08
PL357675A1 (en) 2004-07-26
KR20020073509A (ko) 2002-09-26
CN1396830A (zh) 2003-02-12
SI1251857T1 (sl) 2006-06-30
PT1251857E (pt) 2006-06-30
NO20023469D0 (no) 2002-07-19
BR0107755A (pt) 2002-11-12
HU229054B1 (en) 2013-07-29
DE60117362T2 (de) 2006-10-05
US20010011082A1 (en) 2001-08-02
NO329930B1 (no) 2011-01-24
JP2003520240A (ja) 2003-07-02
CA2406798C (en) 2008-04-29
WO2001052859A1 (en) 2001-07-26
CY1106482T1 (el) 2012-01-25
NZ519881A (en) 2005-08-26
AU779677B2 (en) 2005-02-03
PL199784B1 (pl) 2008-10-31
MXPA02007057A (es) 2002-12-13
AR027245A1 (es) 2003-03-19
US6677320B2 (en) 2004-01-13
KR100518391B1 (ko) 2005-09-29
RU2238736C2 (ru) 2004-10-27
HRP20020594A2 (en) 2004-08-31
AU2516501A (en) 2001-07-31
HUP0204114A2 (hu) 2003-03-28
ZA200205241B (en) 2003-09-29
EP1251857B1 (en) 2006-02-22
NO20023469L (no) 2002-07-19
YU54802A (sh) 2006-01-16
HRP20020594B1 (en) 2011-03-31
IL150549A (en) 2007-06-03
HUP0204114A3 (en) 2005-02-28
CA2406798A1 (en) 2001-07-26
MA26865A1 (fr) 2004-12-20
RS50166B (sr) 2009-05-06
JP3933933B2 (ja) 2007-06-20
CN1311835C (zh) 2007-04-25
IL150549A0 (en) 2003-02-12
ES2258070T3 (es) 2006-08-16
ATE318137T1 (de) 2006-03-15
EP1251857A1 (en) 2002-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301961B6 (cs) Parenterální kompozice obsahující bis(fosfonát) a zpusob její prípravy
RU2002121643A (ru) Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат
EP1284754B1 (en) Gel-like pharmaceutical composition for subcutaneous administration comprising bisphosphonic acids or their salts
KR20030033002A (ko) 그렐린 길항제
JP2013151553A (ja) 骨代謝疾患の処置のための医薬の製造のための、ゾレドロネートの使用
US20020187186A1 (en) Pharmaceutical tablets
AU2001261283A1 (en) Use of zolendronate for the manufacture of a medicament for the treatment of bone metabolism diseases
US8324189B2 (en) Use of zolendronate for the manufacture of a medicament for the treatment of bone metabolism diseases
WO2003094925A1 (en) Injectable bisphosphonate formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180116