JP2013151553A - 骨代謝疾患の処置のための医薬の製造のための、ゾレドロネートの使用 - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明は、ビスホスホネート処置を必要とする患者にビスホスホネートを投与する方法である。
【解決方法】 当該方法は当該処置を必要とする患者に１５分かけてビスホスホネート、特には２−(イミダゾル−１イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸(ゾレドロン酸)又はその薬学的に許容される塩を静脈内投与することを含む方法に関する。

Description

本発明は、ビスホスホネート処置を必要とする患者にビスホスホネート、特には２−(イミダゾール−１イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）を静脈内投与する方法に関する。

ビスホスホネートは、過剰又は不適切な骨吸収が関与する種々の良性及び悪性の骨性疾患において破骨細胞活性を抑制するために広範に利用されている。これらのピロリン酸類似物は、骨関連事象の発症を減少させるだけでなく、患者に臨床上の有用性および生存率の改善をもたらす。ビスホスホネートは、インビボでの骨吸収を阻止することも可能である；ビスホスホネートの治療有効性は、骨粗鬆症、骨減少症、骨ページェット病、腫瘍による高カルシウム血症（ＴＩＨ）、そして最近では骨転移（ＢＭ）及び多発性骨髄腫（ＭＭ）の処置において実証されている（例えば、レビューのために、Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ｉｎ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ， Ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｐａｔｅｎｔ 中の、Ｆｌｅｉｓｃｈ Ｈ １９９７ Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ．編集：Ｔｈｅ Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ／Ｌｏｎｄｏｎ ｐｐ ６８−１６３ 参照）。

最近、ビスホスホネート（クロドロネート、エチドロネート、アレンドロネート、及びパミドロネート）の投与により、前立腺癌腫転移患者の骨の痛みに良好な効果をもたらすことが報告されている（Ｓｉｌｖｉｏ Ａｄａｍｉ， Ｃａｎｃｅｒ １９９７； ８０： １６７４−７９）。最近では、ビスホスホネートがインビトロで、胸部及び前立腺癌細胞の骨への接着を抑制すること（Ｂｏｉｓｓｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ； ５７： ３８９０−３８９４， １９９７）、そして更にビスホスホネートによる胸部及び前立腺癌細胞の前処置により、腫瘍細胞への直接的な作用を介して腫瘍細胞の侵入が抑制されることが報告されている。更に最近ではインビトロで、ゾレドロン酸による前立腺癌細胞株の処置により、当該細胞株の成長が有意に低下されることが報告されており（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｚｏｌｅｄｏｒｏｎａｔｅ ｏｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ， ＡＳＢＭＲ ２０００； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ Ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０００／２００１）；一方ゾレドロン酸で処置した皮下の前立腺癌細胞株の腫瘍については、有意な腫瘍量の減少は検出されなかった（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ ｏｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ， Ａｍｅｒ． Ａｓｓｏｃ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０００年１０月提出）。

更に現在、二重盲検・プラセボ対照臨床試験において、ゾレドロン酸（ゾレドロネート）が、前立腺癌患者の骨転移の処置においてプラセボよりも統計的に有意に有効性があり、そしてビスホスホネートが、より一般的には骨形成性（骨硬化性）転移、特に哺乳類における前立腺癌及び同様の悪性疾患に関連した骨形成性転移のような骨転移の処置に利用され得ることが示されている。

１−ヒドロキシ−２（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−ホスホノ−エチルホスホン酸（ゾレドロン酸、ゾロドロネート）は、第３世代のビスホスホネート化合物である。動物モデルにおいて、ゾレドロン酸は、骨形成及び石灰化に影響を与えず、腎機能にも明確な影響を与えることがない用量で、石灰化骨基質に対して高い親和性を示し、そして破骨細胞の骨吸収を早い世代のビスホスホネートよりもより効果的に抑制する。この結果、腎臓への影響に対する吸収抑制率が改善される（Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９４； Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７）。ゾレドロン酸（ゾメタ（登録商標））は現在、用量設定試験における安全性及び有効性（Ｖｉｇｎｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９５）及び２つの中核の臨床試験（Ｍｕｌｌ ｅｔ ａｌ．， １９９９； Ｏ’Ｎｅｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， １９９９）のデータ、更に骨転移した癌患者における他の数種の試験からの安全性を支持するデータ（ｖａｎ Ｖａｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９９； Ｇｏａｓ ｅｔ ａｌ．， １９９９； Ｂｏｒｇ ｅｔ ａｌ．， １９９９）に基づいて、腫瘍による高カルシウム血症（ＴＩＨ）の処置に対して規定された再調査をされている。臨床試験により、破骨細胞の機能亢進を低下させるゾレドロン酸の薬理学的作用の結果、ＴＩＨ患者の血中での骨吸収及びカルシウム遊離が臨床上効果的に抑制されることが証明された。

４ｍｇ用量のゾレドロン酸をおよそ１５分間かけて静注投与すると１）臨床上の実用性の改善が示され、２）より短時間でより少ない容量を注入するのに対して１５分かけて１００ｍｌを使用する場合に注入速度がより再現性よくなり得ることが示され、３）現在の標準的な処置である、２−４時間かけて９０ｍｇを投与するＡｒｅｄｉａ（登録商標）（パミドロン酸２ナトリウム）に相当する有効性を示し、そして４）４ｍｇ／５分間、及び更に高用量のゾレドロン酸／１５分間に対して、４ｍｇ／１５分間で腎臓の安全性が改善されることが見出された。従って１つの実施態様において本発明は、ビスホスホネート処置を必要とする患者に、２−（イミダゾル−１イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸、ゾレドロネート）を投与する方法に関し、当該方法は、当該患者に４ｍｇの２−（イミダゾル−１イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸又は当量のその薬学的に許容される塩を１５分間かけて静脈内投与することを含む。

別の実施態様において本発明は、例えば腫瘍による高カルシウム血症（ＴＩＨ）、人工関節のゆるみのような骨代謝疾患の処置、例えば腫瘍血管新生のような病理所見に対する血管新生の処置又は抑制の方法に関し、当該方法は、当該処置を必要とする患者に４ｍｇの２−（イミダゾル−１イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸又は当量のその薬学的に許容される塩を１５分間かけて静脈内投与することを含む。

更なる実施態様において本発明は、骨転移の処置法に関し、当該方法は、当該処置を必要とする患者に４ｍｇの２−（イミダゾル−１イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸又は当量のその薬学的に許容される塩を１５分間かけて静脈内投与することを含む。

更なる実施態様において本発明は、多発性骨髄腫の処置又は予防法に関し、当該方法は、当該処置を必要とする患者に４ｍｇの２−（イミダゾル−１イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸又は当量のその薬学的に許容される塩を１５分間かけて静脈内投与することを含む。

本明細書において、「処置」又は「処置する」なる用語は、ＴＩＨ、ＢＭ、又はＭＭを発症する危険性がある患者、あるいは例えばＴＩＨのような疾患にかかる可能性のある患者、及びビスホスホネートにより処置可能な病気又は特定の疾患又は病状にかかっていると診断された患者の処置を含む、治療的又は疾患を緩和する処置のみならず予防又は防止的処置の両方を意味する。

以下に示す構造

を有する１−ヒドロキシ−２−（イミダゾル−１イル）エタン−１，１−ジホスホン酸として化学的にデザインされたゾレドロン酸は既知であり、例えば米国特許第４，９３９，１３０号（及び米国特許第４，７７７，１６３号及び４，６８７，７６７号）に示すように調製可能であり、後ろ３つの特許の内容は、出典明示で本明細書の一部とする。

１−ヒドロキシ−２−（イミダゾル−１イル）エタン−１，１−ジホスホン酸の薬学的に許容される塩は、塩基との塩であるのが好ましく、例えばカリウム及び特にはナトリウム塩であるアルカリ金属塩、又は好ましくはカルシウム又はマグネシウム塩であるアルカリ土類金属塩、及びアンモニア又は有機アミンを有するアンモニウム塩も含む、元素周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａ，ＩＩｂグループ由来の金属塩が好都合である。

特に好ましい薬学的に許容される塩は、ビスホスホン酸のうち１、２、３、又は４つ、好ましくは１つ又は２つの酸性水素が、薬学的に許容されるカチオン、特にはナトリウム、カリウム、又はアンモニウムで置換された塩であり、まず第１にはナトリウムである。

薬学的に許容される塩の非常に好ましい基は、ホスホン酸のそれぞれの基に、１つの酸性水素及び１つの薬学的に許容されるカチオン、特にはナトリウムを有することにより特徴付けられる。

ゾレドロン酸は、水和物の形態でも利用可能であり、あるいは結晶化に利用される他の溶媒を含んでもよい。
ゾレドロン酸は、任意で無機又は有機の固体又は液状の静脈内投与に適した薬学的に許容される担体と一緒に又は混合物で治療的有効量である４ｍｇを含有する医薬品組成物の形態で投与されるのが好ましい。
本発明による方法は、ゾレドロン酸の静脈内投与についての方法である。

本発明の方法に使用される静脈内投与製剤は、好ましくは等張水溶液である注射可能な流動体であり、それは例えば活性成分を単独で、又は薬学的に許容される担体と一緒に含有する凍結乾燥した形態から、当分野では周知の方法により使用する前に調製可能である。医薬品は、無菌化されてもよく、及び／又は補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、及び／又は乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝液を含有してもよい。好ましい静注溶液は、約１５分±約４５秒間かけて注入するために約５から最大約２００ｍｌ、好ましくは約５０から最大約１００ｍｌ、及び更に好ましくは１００ｍｌ用量の注入溶液中に１回用量当たり４ｍｇのゾレドロン酸を含有する溶液である。

好ましくは、本発明の組成物は緩衝剤を含む。緩衝剤の種類と量は、本発明の組成物が例えば水に溶解したときに５〜７の範囲のｐＨ、例えばｐＨ５．９を得る目的で選択されてもよい。我々は、これらのｐＨ値で安定性が最良となることを見出だした。ｐＨは、塩基性溶液、例えば水酸化ナトリウム溶液を用いて調節してもよい。好ましい緩衝剤として、クエン酸３ナトリウムを使用してもよい。

本発明の組成物が、好ましくは等張化剤として作用可能な充填剤を含んでいるのも好ましい。充填剤／等張化剤が化学的に不活性であり、低吸湿性及び良好なバルク特性を有するのが好ましい。充填剤／等張化剤の量は、本発明の組成物が溶解したときに等張溶液を得る目的で選ばれてもよい。例えば、充填剤／等張化剤に対するゾレドロン酸の重量比は、１：５〜１：４０００の範囲であり、例えば１：１０〜１：３０００、例えば１：２０〜１：２５００、例えば１：３０〜１：１０００、例えば１：４０〜１：５００、例えば１：５０〜１：１５０である。好ましい充填剤／等張化剤として、マンニトールを使用してもよい。
静脈注射用溶液は、上述のような薬学的に許容される組成物を、適量の非経腸的投与用の生体適合性を有する水ベースの溶媒、水、又は食塩水中に溶解して得てもよい。

腫瘍による高カルシウム血症の処置に対して、ほとんどの患者においてはゾレドロン酸が１回投与されるのが好ましい。最初の投与から７日経過後すぐに投与され、通常は１回の実施に制限される繰り返し投与が、高カルシウム血症の調節を改善するのに利用されてもよい。骨転移の処置及び予防に対しては、個々の状況によって頻度は多少し得るけれども、多発性骨髄腫の患者に対して一般的に３〜４週間で及び１ヶ月間でゾレドロン酸が長期投与される。例えば腫瘍による高カルシウム血症の１つの標準的な二重盲検臨床試験において、ゾレドロン酸のナトリウム塩として投与される４ｍｇ又は８ｍｇ当量のゾレドロン酸を５０ｍｌの静注溶液で希釈して（本発明の組成物）、１日１回、１５分かけて患者に投与する。所望であれば、８ｍｇ用量で患者を再処置する。好ましくは、最初の投与に対して完全に応答させるために再処置までに最小で７日、例えば１４日経過させるべきである。

本発明の組成物を以下に示すように調製してもよい。必要量の等張化剤を生体適合性を有する水ベースの溶媒又は水の総量の５０％〜９０％中に溶解する。次にゾレドロン酸を懸濁し、緩衝剤溶液を添加して溶解する。完全に溶解した後、必要量の緩衝剤を用いてｐＨ値を所望の範囲に調節する。次に溶液を非経腸用に最終容量まで生体適合性を有する水ベースの溶媒又は水を加える。その後この工程は無菌状態で続ける。溶液を滅菌して４〜１０ｍｌのバイアル中に濾過する。プラスチックバイアル中でこの溶液を長期間保存してもよい。

保存前に、予めプログラム化されたサイクルにより、バイアルの内容物を乾燥、例えば凍結乾燥してもよい。このサイクルが終了すると、チャンバー内部でガス、例えば窒素、二酸化炭素を流し込んだ後にバイアルに栓をする。このバイアルを、例えば滅菌エリア外で、例えばアルミニウムキャップによりシールする。
その後、バイアル中の内容物を静脈内投与に適した溶媒、例えば食塩水中に再溶解することによりこの凍結乾燥物が利用されてもよい。
本発明は、以下の実施例により示される。

実施例１：
ステンレス製ケトル中で、注射用の水の総量のおよそ７０％に必要量のマンニトールを攪拌及び窒素フラッシングしながら溶解する。ゾレドロン酸を懸濁し、１０％ クエン酸３ナトリウム溶液を添加して溶解する。完全に溶解後、１０％ クエン酸３ナトリウム溶液を用いて、ｐＨ値を５．９〜６．１に調節する。次にその溶液を注射用に最終容量まで水を加える。以下に示す手順は、無菌条件において（グレードＡのクリーンエリアにおいて）実施される：溶液を滅菌膜フィルター（０．２２μｍのポアサイズ）を通して、充填量１．９４５ｇで６ｍｌバイアルに充填する（回収後にバイアル中に残存する再構成溶液量を埋め合わせるために凍結乾燥される溶液の３％多い充填量を含む）。ＵＳＰに従ってこの過剰充填が選ばれる。以下に示すサイクルに従ってバイアルを凍結乾燥する：

このサイクルが終了すると、チャンバー内部で窒素流入した後、バイアルに栓をする。バイアルは無菌エリア外（ＬＦ下）でアルミニウムキャップを用いてシールする。各バイアルにＵＳＰ注射用の滅菌水５ｍｌを添加して、静脈注射用の溶液を再構成してもよい。この容量を、５０ｍｌの滅菌０．９％ 塩化ナトリウム ＵＳＰ、又は５％ デキストロース注射剤 ＵＳＰで更に希釈する。すぐに使用しないのであれば、微生物学的健全性のために、溶液を例えば３６−４６゜Ｆ（２−８℃）で冷蔵する。再構成、希釈、冷蔵庫中での保存、及び投与の終了の間の総時間は、２４時間を超えないのが好ましい。

実施例２：
実施例１で示されるのと同様の工程により、以下に示す組成物を得てもよい。

実施例９：
実施例１に示されるのと同様にして、８ｍｇの組成物を調製する。成分の種類及び量は、４ｍｇの組成物（実施例７）と同様である。ゾレドロン酸及びクエン酸３ナトリウムの量だけ２倍にして、一方マンニトールを１５０ｍｇに減らす。実施例２に示す組成物を凍結乾燥し、実施例１に示すように再構成してもよい。

４ｍｇのゾレドロン酸を１００ｍｌの注入溶液中で再構成する。その溶液を１５分間かけて注入する。これは、４ｍｇ／１５分＝０．２７ｍｇ／分＝１μモル／分の薬物注入速度に相当する。この１５分かけて注入する４ｍｇの用量は、以下で表に示すように、単位時間当たりの質量（ｍｇ／分）及び単位時間当たりの分子数（μモル／分）に関してより速い注入速度で非常に長い時間をかけて注入される他のビスホスホネート薬にとって替わるより実用的な方法となることが示される：

１． ４ｍｇのゾレドロン酸を含有する１００ｍｌ容量を点滴静注で１５分かけて注入すると、薬物を均一且つ正確な速度で投与することが可能である。例えば５分間で静脈内に流し込むような、ゾレドロン酸のより短い注入時間の臨床利用〔Ｍａｊｏｒ Ｐ， Ｌｏｒｔｈｏｌａｒｙ Ａ， Ｈｏｎ Ｊ， ｅｔ ａｌ．， Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｉｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｏ ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ： ａ ｐｏｏｌｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｗｏ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００１； １９： ５５８−５６７〕は、注入時間がよりばらつく結果となり得る。注入速度の変化は、骨転移した癌患者におけるゾレドロン酸の薬物動態試験において示されるように、到達する血漿濃度のピークに影響を及ぼす。関連するデータが下の図に示されている。

個々の患者の血漿濃度対時間曲線、及び薬物の尿中排泄から得られた薬物動態パラメーターが、下の表に示されている。平均Ｃｍａｘ（注入終了時で、測定されたゾレドロン酸の最大値）の差は、統計的に有意差があった。ＡＵＣ（ゾレドロン酸濃度対時間曲線下面積）及びＡｅ（尿中に排泄された薬物量）の差には、有意差はなかった。

癌患者における幾つかの対照臨床試験で比較対照としてプラセボ又はビスホスホネートパミドロネートを用いると、４ｍｇ用量のゾレドロン酸は臨床上有効であることが示された。ゾレドロン酸がパミドロネートに相当する有効性及びプラセボに反して優れた有効性を示すことを立証する関連データが、以下に要約されている。

１５分かけて注入した４ｍｇ用量のゾレドロン酸は、５分の短い注入時間よりも腎臓に対する耐容性に関して安全に優れた効果を発揮する。１５分かけてゾレドロン酸を注入すると、５分よりも腎臓への有害事象の発生が減少することが以下に要約されている。腎臓への有害事象とは、患者の血清クレアチニンのベースラインを超える増加、すなわちベースラインが＜１．４ｍｇ／ｄＬであれば、≧０．５ｍｇ／ｄＬの増加、ベースラインが＞１．４ｍｇ／ｄＬであれば、＞≧１ｍｇ／ｄＬの増加、ベースライン値とは関係なく２倍以上の増加として定義される。

１５分間かけて注入したゾレドロン酸４ｍｇは、２時間かけて注入したパミドロネート９０ｍｇと比較して腎臓に対して同等の耐容性、それぞれ８．８％対８．２％を示した。
高用量のゾレドロン酸、８ｍｇ及び１６ｍｇに対して４ｍｇのゾレドロン酸を１５分間かけて注入した結果、驚くべきことに臨床的な有効性を損なうことなく腎臓の安全性は改善された。

以上をまとめると、１５分間かけて１００ｍＬの用量で注入される４ｍｇのゾレドロン酸は、患者の全身循環中への薬物の流入速度が分当たり１μモルとなり、これは正確に投与可能であって、他のビスホスホネート薬に対して用いる注入速度よりもかなり遅い。パミドロネートの２時間に対してゾレドニン酸は１５分と、注入持続時間が短くなることにより、臨床の場においてかなりの柔軟性と実用性が与えられる。臨床研究により、５分間のより短い注入時間と対比して、腎臓への有効性は改善されるが臨床的な有効性には影響を与えないという点で、４ｍｇ用量のゾレドロン酸の１５分間かけた注入という選択に臨床上の有用性が立証され、この有用性は現在の標準的なパミドロネートによる治療に相当して、プラセボよりも優れたものである。

Claims (10)

1. ビスホスホネート処置を必要とする患者に２−(イミダゾル−１イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸を投与する方法であって、当該方法が、当該処置を必要とする患者に４ｍｇの２−(イミダゾル−１イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸又はその薬学的に許容される塩を１５分間かけて静脈内投与することを含む、方法。
2. 骨代謝疾患の処置法であって、当該方法が、当該処置を必要とする患者に４ｍｇの２−(イミダゾル−１イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸又はその薬学的に許容される塩を１５分間かけて静脈内投与することを含む、方法。
3. 当該骨代謝疾患が、腫瘍による高カルシウム血症である、請求項２に記載の方法。
4. 骨転移の処置法であって、当該方法が、当該処置を必要とする患者に４ｍｇの２−(イミダゾル−１イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸又はその薬学的に許容される塩を１５分間かけて静脈内投与することを含む、方法。
5. 多発性骨髄腫の処置法であって、当該方法が、当該処置を必要とする患者に４ｍｇの２−(イミダゾル−１イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸又はその薬学的に許容される塩を１５分間かけて静脈内投与することを含む、方法。
6. ４ｍｇの２−(イミダゾル−１イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸又はその薬学的に許容される塩が、約５〜約２００ｍｌの注入溶液として投与される、請求項１に記載の方法。
7. 該注入用量が、約５０〜約１００ｍｌである、請求項６に記載の方法。
8. 該注入用量が、約１００ｍｌである、請求項６に記載の方法。
9. ２−(イミダゾル−１イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ジホスホン酸が、各ホスホン酸基で１つの酸性水素及び１つの薬学的に許容されるカチオンを有する薬学的に許容される塩の形態となっている、請求項１に記載の方法。
10. 該薬学的に許容されるカチオンがナトリウムである、請求項９に記載の方法。