BE1021270B1

BE1021270B1 - Zoledronine oplossing

Info

Publication number: BE1021270B1
Application number: BE2014/0458A
Authority: BE
Inventors: Thomas Jacobsen
Original assignee: Neogen N.V.
Priority date: 2014-06-17
Filing date: 2014-06-17
Publication date: 2015-10-14

Abstract

ZOLEDRONINE OPLOSSING. De huidige uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een gestabiliseerde zoledronine oplossing en betreft verder deze zoledronine oplossing voor intraveneuze injectie, en voor gebruik in de behandeling van oncologisch gerelateerde botaandoeningen en/of niet-oncologisch gerelateerde botaandoeningen.

Description

ZOLEDRONINE OPLOSSING

TECHNISCH DOMEIN

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het maken van een zoledroninezuur oplossing, en betreft een zoledroninezuur oplossing, verkrijgbaar door deze werkwijze, voor intraveneuze injectie, en voor gebruik in de behandeling van oncologisch gerelateerde botaandoeningen en/of niet-oncologisch gerelateerde botaandoeningen.

STAND DER TECHNIEK

Bisfosfonaten, ook wel difosfonaten genoemd, zijn medicijnen die gebruikt worden om de activiteit van osteoclasten, i.e. de cellen in het lichaam die instaan voor de afbraak van het bot, af te remmen, en dit voor de behandeling van patiënten die buitensporige of problematische botresorptie vertonen. De therapeutische werkzaamheid van bisfosfonaten is aangetoond in de behandeling van o.a. osteoporose, osteopenie, de ziekte van Paget, tumor-geïnduceerde hypercalcémie en recenter, botmetastase en meervoudig myeloom zoals de ziekte van Kahler. Deze pyrofosfaat analogen verminderen niet alleen het optreden van skelet-gerelateerde aandoeningen, maar ze bieden patiënten ook een klinisch voordeel en verbeteren de overlevingskansen van de patiënt bij oncologische aandoeningen. Voor meer informatie over deze componenten en hun gebruik zie Fleisch H. 1997, Bisphosphonates clinical. In: Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. The Parthenon Publishing Group, New York/London, blz. 68-163.

Het meest gebruikte bisfosfonaat is 2-(imidazol-lyl)-l-hydroxyethane-l,l-difosfonzuur, gekend als zoledroninezuur, of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan. Dit bisfosfonaat kan zowel oraal, transdermaal of door injectie, bijvoorbeeld subcutaan, arterieel of intraveneus, toegediend worden. De meest gebruikte doseringsvorm van zoledronine is als intraveneuze infusievloeistof. Om zoledronine op deze manier te kunnen toedienen, is het uitermate van belang dat de zoledronineoplossing onder optimale condities gemaakt wordt. Zo is het cruciaal dat de stabiliteit van zoledroninezuur tijdens het maken van de oplossing gewaarborgd blijft, aangezien dit anders kan leiden tot de inactiviteit van deze component of het vormen van bijproducten die kunnen leiden tot ongewenste neveneffecten.

Er is nood aan een verbeterde werkwijze voor het maken van zoledronineoplossingen. De huidige uitvinding beoogt een oplossing te vinden voor tenminste enkele van bovenvermelde problemen. In het bijzonder beoogd de uitvinding een werkwijze te verschaffen waarbij de stabiliteit van zoledronine gewaarborgd kan worden.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

De uitvinding voorziet een werkwijze voor het maken van een zoledronine oplossing, zoals omschreven in conclusie 1, waarbij de zoledronine oplossing een zuurstofgehalte gelijk aan of beneden 2 ppm heeft. Door het zuurstofgehalte in de oplossing zo laag te houden, kan de stabiliteit van zoledronine beter gecontroleerd en gewaarborgd worden. Oxidatiereacties van zoledronine worden gereduceerd. Dit resulteert in een optimale kwaliteit van de zoledronine oplossing.

In een uitvoeringsvorm volgens onderhavige uitvinding wordt water voor injectie gebruikt met een temperatuur tussen 80 en 100 °C en/of werd doorborreld met een inert gas, zoals stikstofgas. Deze maatregelen laten toe de bereiding te starten met een verlaagd zuurstofgehalte en/of zorgen voor de verwijdering van overtollige zuurstof.

In een tweede aspect betreft de uitvinding een zoledronine oplossing zoals omschreven in conclusie 7, verkrijgbaar met een werkwijze volgens de uitvinding. Zoledronine oplossingen met een zuurstofgehalte gelijk aan of beneden 2 ppm hebben een betere houdbaarheid.

In een derde aspect betreft de uitvinding een recipiënt omvattende een zoledronine oplossing volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, afgesloten met een afsluitmiddel en optioneel een afsluitomhulsel, zodanig dat de zoledronine oplossing een zuurstofgehalte onder 2 ppm bewaard gedurende minstens 6 maanden na fabricatie.

Tot slot betreft de uitvinding een zoledronine oplossing volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding voor gebruik als medicament, bij voorkeur voor intraveneuze injectie of infusie, meer bij voorkeur voor gebruik in de behandeling van oncologisch gerelateerde botaandoeningen en/of niet-oncologisch gerelateerde botaandoeningen.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

De uitvinding betreft een werkwijze voor het maken van een zoledronine oplossing, waarvan de stabiliteit van zoledronine zo goed mogelijk gecontroleerd en gewaarborgd kan worden, wat resulteert in een zoledronine oplossing met een optimale kwaliteit voor o.a. intraveneuze injectie. De stabiliteit heeft bovendien ook een belangrijke invloed op de houdbaarheid van de oplossing.

Met de term "zoledronine" wordt in onderhavige uitvinding bedoeld zoledroninezuur of een farmacologisch aanvaardbaar zout daarvan.

Tenzij anders gedefinieerd hebben alle termen die gebruikt worden in de beschrijving van de uitvinding, ook technisch en wetenschappelijke termen, de betekenis zoals ze algemeen begrepen worden door de vakman in het technisch veld van de uitvinding. Vooreen betere beoordeling van de beschrijving van de uitvinding, worden de volgende termen expliciet uitgelegd. "Een", "de" en "het" refereren in dit document naar zowel het enkelvoud als het meervoud tenzij de context duidelijk anders veronderstelt. Bijvoorbeeld, "een isotoon middel" betekent een of meer dan een isotoon middel.

Wanneer "ongeveer" of "rond" in dit document gebruikt wordt bij een meetbare grootheid, een parameter, een tijdsduur of moment, en dergelijke, dan worden variaties bedoeld van +/-20% of minder, bij voorkeur +/-10% of minder, meer bij voorkeur +/-5% of minder, nog meer bij voorkeur +/-1% of minder, en zelfs nog meer bij voorkeur +/-0.1% of minder dan en van de geciteerde waarde, voor zoverre zulke variaties van toepassing zijn in de beschreven uitvinding. Hier moet echter wel onderverstaan worden dat de waarde van de grootheid waarbij de term "ongeveer" of "rond" gebruikt wordt, zelf specifiek wordt bekendgemaakt.

De termen "omvatten", "omvattende", "bestaan uit", "bestaande uit", "voorzien van", "bevatten", "bevattende", "behelzen", "behelzende", "inhouden", "inhoudende" zijn synoniemen en zijn inclusieve of open termen die de aanwezigheid van wat volgt aanduiden, en die de aanwezigheid niet uitsluiten of beletten van andere componenten, kenmerken, elementen, leden, stappen, gekend uit of beschreven in de stand der techniek.

Het citeren van numerieke intervallen door de eindpunten omvat alle gehele getallen, breuken en/of reële getallen tussen de eindpunten, deze eindpunten inbegrepen.

In een eerste aspect betreft de uitvinding een werkwijze voor het maken van een zoledronine oplossing voor injectie omvattende volgende stappen: a) het voorzien van een eerste hoeveelheid van een solvent geschikt voor het oplossen van zoledronine; b) het toevoegen van een isotoon middel en een buffermiddel aan het solvent; c) het toevoegen van een zoledroninezuur monohydraat of farmaceutisch aanvaardbaar zoledronine zout aan de zoledronine oplossing; d) het toevoegen van een tweede hoeveelheid van voornoemd solvent aan de zoledronine oplossing; met het kenmerk, dat de zoledronine oplossing een gereduceerd zuurstofgehalte gelijk aan of beneden 2 ppm heeft.

In het bijzonder heeft de zoledronine oplossing hierbij een gereduceerd zuurstofgehalte onder 2 ppm. Bij voorkeur heeft de zoldronine oplossing een zuurstofgehalte onder 1,5 ppm, meer bij voorkeur onder 1 ppm, meest bij voorkeur heeft de zoledronine oplossing een zuurstofgehalte gelijk aan of onder 0,5 ppm. Dergelijke gereduceerde zuurstofgehaltes kunnen verhinderen dat zoledronine ongewenste oxidatiereacties ondergaat, wat zou resulteren in een verlies aan zoledronine in de oplossing. De vorming van bijproducten die schadelijke neveneffecten kunnen veroorzaken kan vermeden worden.

In een voorkeurs uitvoeringsvorm wordt het gereduceerd zuurstofgehalte bekomen door gebruik van water voor injectie met een temperatuur tussen 80 en 100 °C. Bij voorkeur wordt water voor injectie gebruikt met een temperatuur tussen 85° en 99 °C, meer bij voorkeur tussen 90 °C en 98 °C, meest bij voorkeur tussen 86°C en 95 °C. De verhoogde temperatuur zorgt voor een verlaagde zuurstofoplosbaarheid. Wanneer dit solvent bij de start van de bereiding wordt ingezet, kan blootstelling aan zuurstof worden gereduceerd.

In een voorkeursvorm van een werkwijze volgens de uitvinding wordt het verwarmde solvent afgekoeld tot een temperatuur gelijk aan of beneden 40 °C vooraleer zoledronine aan het solvent wordt toegevoegd.

In een andere voorkeurs uitvoeringsvorm wordt het gereduceerd zuurstofgehalte bekomen door doorborrelen met een inert gas. Het inerte gas kan eender welk gas zijn dat geschikt is voor dergelijke toepassing, i.e. geen interactie geeft met componenten van de samenstelling, zoals heliumgas of stikstofgas. Bij voorkeur is het inerte gas stikstofgas. Meer bij voorkeur is het inerte gas, stikstofgas volgens Europese Pharmacopoeia, hoofdstuk 1247.

In een voorkeursuitvoering wordt het inert gas gefilterd voor gebruik om het gas partikelvrij te houden. Bij voorkeur gebeurt het filteren van het inert gas met een filter met een filtergrootte tussen 0,15 en 0,25 pm, meer bij voorkeur een filtergrootte tussen 0,17 en 0,23 pm, meest bij voorkeur een filtergrootte van ongeveer 0,22 pm. Bij voorkeur is de filter een polytetrafluorethyleen (PTFE) filter.

In een voorkeursuitvoering wordt het gereduceerd zuurstofgehalte bekomen door het gebruik van een solvent met een temperatuur tussen 80 en 100 °C én door doorborrelen met een inert gas, zoals stikstofgas. De combinatie van deze beide methoden zorgt ervoor dat er in de zoledronine oplossing lage zuurstofgehaltes kunnen worden bereikt en aangehouden. Zuurstofgehaltes van gelijk aan of zelfs onder 0,5 ppm kunnen worden bekomen.

In een voorkeursuitvoering heeft een zoledronine oplossing volgens onderhavige uitvinding een pH van 6,0-5,5, bij voorkeur 6,1-6,4, meer bij voorkeur 6,2-6,3 en meest bij voorkeur heeft de zoledronine oplossing een pH van ongeveer 6,2. Deze pH is geschikt voor vloeistoffen die via injectie of intraveneuze weg zullen worden toegediend aan een mens.

Het toevoegen van het isotoon middel en het buffermiddel aan het solvent kan zowel simultaan gebeuren als sequentieel, bijvoorbeeld door eerst het isotoon middel en dan het buffermiddel toe te voegen aan het solvent of door eerst het buffermiddel en dan het isotoon middel toe te voegen. Bij voorkeur wordt eerst het isotoon middel toegevoegd aan het solvent en dan het buffermiddel.

In een voorkeursuitvoering zal er, na het toevoegen van elke component aan het solvent, geroerd worden, zodanig dat elke component volledig oplost in het solvent. Bij voorkeur zal er geroerd worden met een roersnelheid tussen 200 en 500 omwentelingen per minuut, meer bij voorkeur tussen 250 en 450 omwentelingen per minuut, nog meer bij voorkeur tussen 300 en 400 omwentelingen per minuut, meest bij voorkeur ongeveer 350 omwentelingen per minuut.

Bij voorkeur wordt het isotoon middel en het buffermiddel snel toegevoegd aan de oplossing, zodanig dat er zo weinig zuurstof uit de omgeving kan opgenomen worden tijdens het oplossen van de componenten. Daartoe wordt bij voorkeur gewerkt onder een inerte atmosfeer, bij voorkeur een stikstofatmosfeer.

Bij voorkeur omvat een zoledronine oplossing 0,03-0,06 mg zoledronine monohydraat per ml oplossing, meer bij voorkeur 0,035-0,055 mg zoledronine monohydraat per ml oplossing; meest bij voorkeur tussen 0,040-0,054 mg zoledronine monohydraat per ml oplossing;

Volgens een andere uitvoeringsvorm omvat een oplossing volgens de uitvinding 0,75-0,90 mg zoledronine monohydraat per ml oplossing; meer bij voorkeur 0,80-0,88 mg zoledronine monohydraat per ml oplossing; meest bij ongeveer 0,85 mg zoledronine monohydraat per mi oplossing.

Een zoledronine oplossing voor injectie bestaat bij voorkeur uit 5 ml, 50 ml of 100 ml. Een 5 ml oplossing is geschikt voor injectie. Een 50 ml of 100 ml oplossing is geschikt voor toediening als infuus.

Een zoledronine oplossing voor injectie omvat bij voorkeur 4 mg/5ml, 5mg/5ml, 4 mg/50 ml, 5 mg/50 ml, 4 mg/100 ml of 5 mg/100 ml zoledronine, bij voorkeur zoledronine zuur monohydraat.

Een zoledronine oplossing volgens de uitvinding omvat een isotoon middel. Het isotoon middel zorgt ervoor dat de osmotische waarde van de verkregen oplossing overeenkomt met die van menselijke lichaamsweefsels, zodanig dat het veilig is om de oplossing toe te dienen aan het lichaam, bijvoorbeeld via intraveneuze injectie.

Het isotoon middel wordt bij voorkeur gekozen uit de lijst van natriumchloride, mannitol, sorbitol, inositol, glucose of glycerol, of een combinatie van deze isotone middelen.

Een isotoon middel kan, naast zijn isotone werking, ook andere functies hebben, zoals de functie van antioxidant. Antioxidanten kunnen verder bijdragen tot de stabilisatie van zoledronine in de oplossing door oxidatiereacties van zoledronine, die eventueel kunnen plaatsvinden met de nog resterende hoeveelheid zuurstof in oplossing, tegen te gaan. Voorbeelden van isotone middelen die ook de functie van antioxidant kunnen hebben zijn mannitol of sorbitol. Bij voorkeur is het isotoon middel mannitol.

Bij voorkeur omvat een zoledronine oplossing volgens de uitvinding 40-55 mg isotoon middel per ml oplossing; meer bij voorkeur 45-55 mg isotoon middel per ml oplossing; meest bij voorkeur 48-52 mg isotoon middel per ml oplossing.

Verder omvat een oplossing volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding een buffermiddel. Het buffermiddel wordt toegevoegd om te verhinderen dat de pH van de oplossing gaat fluctueren, wat een invloed zou kunnen hebben op de stabiliteit van zoledronine. Het buffermiddel is bij voorkeur een bufferzout, meer bij voorkeur is het buffermiddel een citraatbuffer, een fosfaatbuffer, een fosfaat-citraatbuffer, een bicarbonaatbuffer, een tartraatbuffer of een acetaatbuffer, of een mengsel van deze buffers. Bij voorkeur is het buffermiddel een citraatbuffer, meer bij voorkeur natriumcitraat.

Bij voorkeur omvat een zoledronine oplossing volgens de uitvinding 0,2-0,4 mg van een bufferzout per ml oplossing, meer bij voorkeur 0,20-0,35 mg van een bufferzout per ml oplossing; meest bij voorkeur 0,23-031 mg van een bufferzout per ml oplossing.

Het solvent volgens onderhavige uitvinding kan eender welk farmacologisch aanvaardbaar solvent zijn dat geschikt is om zoledronine op te lossen. Bij voorkeur omvat het solvent water voor injectie. De term "water voor injectie" geeft een bepaalde kwaliteit van water weer, zoals steriel, pyrogeenvrij en gedestilleerd water, dat geschikt is om, bijvoorbeeld, componenten bedoelt voor farmaceutische toepassingen, zoals o.a. zoledronine, op te lossen. Deze term is gekend in de stand der techniek. Meest bij voorkeur is het solvent water voor injectie volgens de Europese Pharmacopoeia, hoofdstuk 0169.

Bij voorkeur omvat een zoledronine oplossing volgens de uitvinding volgende concentraties: - 0,03-0,06 mg of 0,75-0,90 mg zoledroninezuur monohydraat per ml oplossing; - 40-55 mg van een isotoon middel per ml oplossing; en - 0,2-0,4 mg of 4,0-5,5 mg van een bufferzout per ml oplossing.

In een voorkeursuitvoering omvat de zoledronine oplossing volgende concentraties: - 0,03-0,06 mg zoledroninezuur monohydraat per ml oplossing, meer bij voorkeur 0,035-0,055 mg zoledroninezuur monohydraat per ml oplossing; meest bij voorkeur tussen 0,040-0,054 mg zoledroninezuur monohydraat per ml oplossing; - 40-55 mg van een isotoon middel per ml oplossing; meer bij voorkeur 45-55 mg van een isotoon middel per ml oplossing; meest bij voorkeur 48-52 mg van een isotoon middel per ml oplossing; en - 0,2-0,4 mg van een bufferzout per ml oplossing, meer bij voorkeur 0,20-0,35 mg van een bufferzout per ml oplossing; meest bij voorkeur 0,23-031 mg van een bufferzout per ml oplossing.

Bovenstaande receptuur is geschikt voor een 4 of 5 mg zoledroninezuur / 5 ml preparaat.

In een andere voorkeursuitvoering omvat de zoledroninezuur oplossing volgende concentraties: - 0,75-0,90 mg zoledroninezuur monohydraat per ml oplossing; meer bij voorkeur 0,80-0,88 mg zoledroninezuur monohydraat per ml oplossing; meest bij ongeveer 0,85 mg zoledroninezuur monohydraat per ml oplossing; - 40-55 mg van een isotoon middel per ml oplossing; meer bij voorkeur 41-50 mg van een isotoon middel per ml oplossing; meest bij voorkeur 43-45 mg van een isotoon middel per ml oplossing; en - 4,0-5,5 mg van een bufferzout per ml oplossing; meer bij voorkeur 4,2-5,0 mg van een bufferzout per ml oplossing; meest bij voorkeur 4,6-4,9 mg van een bufferzout per ml oplossing.

Bovenstaande receptuur is geschikt voor een 4 of 5 mg zoledroninezuur / 100 ml preparaat.

De zoledronine oplossing volgens onderhavige uitvinding kan ook andere farmacologisch aanvaardbare componenten omvatten, zoals bij voorbeeld antischuimmiddelen, vitaminen, antioxidanten, etc. Met de term "antischuimmiddel" wordt in onderhavige uitvinding een middel bedoeld, vaak een oppervlakte-actieve component zoals een surfactant, dat de vorming van schuim in een oplossing verhindert of tegenwerkt. Dergelijk antischuimmiddel kan van belang zijn aangezien schuimvorming de toediening van de oplossing aan een patiënt, bijvoorbeeld door injectie, sterk bemoeilijkt. Voorbeelden van geschikte antischuimmiddelen zijn o.a. natriumcarboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP), polyoxyethyleensorbitaan monolauraat of monooleaat, polysorbaten of Tween 20 en 80, polyoxyethyleen/polyoxypropyleen/polyoxyethyleen-copolymeer (vb. Pluronic L-62), glycerol polyethyleenglycol ricinoleaat (vb. Cremophor EL), siliconen gebaseerde antischuimmiddelen (Dimethicon), sorbitaan monooleaat of monolauraat (vb. Span 20 en 80), propyleenglycol; polyethyleenglycol 300 (PEG), ethanol, glycerol, N-methyl-2-pyrrolidone (vb. Pharmasolve) of monothioglycerol. Voorbeelden van antioxidanten die kunnen gebruikt worden zijn sulfiet of een sulfiet derivaat; een thiol-component zoals cystéine, acetylcysteïne, dithiothreitol of a-thioglycerol, 2-sulfanylbutaandizuur, thioglycerol, methionine; een gehydroxyleerde component zoals ascorbinezuur, iso-ascorbinezuur, mannitol, sorbitol; een ethyleenzuur of fumaarzuur; een hydroxypolycarboxylzuur; of een reducerende suiker zoals trehalulose, maltulose of isomaltulose. Bij voorkeur wordt een cystéine gebruikt.

Volgens een voorkeurdragende uitvoeringsvorm omvat de eerste hoeveelheid van het solvent dat voorzien wordt, tussen 70 en 95 gewichtspercent van het totale gewicht van het solvent in de resulterende oplossing, meer bij voorkeur tussen 85 en 95 gewichtspercent, nog meer bij voorkeur tussen 88 en 92 %, meest bij voorkeur ongeveer 90 gewichtspercent van het totale gewicht van het solvent in de resulterende oplossing. In deze voorkeursuitvoering zal, met andere woorden, bij het toevoegen van de eerste hoeveelheid van het solvent, tussen 70 en 95 gewichtspercent van de uiteindelijke hoeveelheid (in gewicht) van het solvent in de resulterende oplossing toegevoegd worden. Bij het toevoegen van de tweede hoeveelheid van het solvent, zal de overige 5 tot 30 gewichtspercent van het totale gewicht van het solvent in de resulterende oplossing toegevoegd worden. Deze toediening van het solvent in twee stappen zorgt ervoor dat de verscheidene componenten van de oplossing onder optimale condities kunnen oplossen in het solvent.

De werkwijze volgens onderhavige uitvinding kan optioneel de stap omvatten van het toevoegen van een zuur en/of een base aan de oplossing om de pH aan te passen tot een waarde tussen 6,0-6,5. Dit gebeurt bij voorkeur wanneer de oplossing een pH hoger dan 6,5 of lager dan 6,0 heeft. De base is bij voorkeur natriumhydroxide of natriumbicarbonaat. Een combinatie van natriumhydroxide en natriumbicarbonaat kan ook gebruikt worden. Het zuur is bij voorkeur waterstofchloride. De base en/of het zuur wordt bij voorkeur eerst opgelost in een solvent, zoals water voor injectie, voor de base en/of het zuur toegevoegd wordt aan de oplossing. Meer bij voorkeur wordt een 0,1 M waterige natriumhydroxide oplossing en/of een 0,1 M waterige waterstofchloride oplossing gemaakt, met water voor injectie als solvent, en worden deze oplossingen in dusdanige hoeveelheden aan de oplossing toegevoegd om de juiste pH tussen 6,0 en 6,5 te bekomen. Bij voorkeur is de gebruikte base, natriumhydroxide volgens de Europese Pharmacopoeia, hoofdstuk 0677. Bij voorkeur is het gebruikte zuur, waterstofchloride volgens de Europese Pharmacopoeia, hoofdstuk 0002.

Volgens een uitvoeringsvorm wordt de zoledronine oplossing minstens één keer gefilterd, bij voorkeur in aanwezigheid van een inert gas, i.e. wordt de oplossing door minstens één filter gestuurd. Het inert gas is bij voorkeur stikstofgas. Het inert gas zal bij voorkeur ook zorgen voor de nodige druk om de oplossing door de filter te sturen. Bij voorkeur heeft de filter, die gebruikt wordt voor het filteren van de oplossing, een filtergrootte tussen 0,15 en 0,25 pm, meer bij voorkeur een filtergrootte tussen 0,17 en 0,23 pm, meest bij voorkeur een filtergrootte van ongeveer 0,22 pm. Bij voorkeur is de filter een polyvinylideendifluoride (PVDF) filter.

Voor de bereiding van een medicament wordt een oplossing volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding afgevuld in een recipiënt.

In een verder aspect verschaft de uitvinding een recipiënt omvattende een zoledronine oplossing volgens een uitvoeringsvorm van de uitvoering, afgesloten met een afsluitmiddel en optioneel een afsluitomhulsel, zodanig dat de zoledronine oplossing een zuurstofgehalte onder 2 ppm bewaard gedurende minstens 6 maanden na fabricatie. Bij voorkeur bedraagt de stockage stabiliteit minstens 12 maanden, meer bij voorkeur 18 maanden, meest bij voorkeur 24 maanden. De stockage stabiliteit kan gemeten worden met een test die de vakman gekend is volgens richtlijn CPMP/QWP/122/02: richtlijn voor stabiliteitstesten: stabiliteitstesten voor bestaande actieve substanties en gerelateerde afgewerkte producten.

Het afsluitmiddel is bij voorbeeld een rubberen stop. Het afsluitomhulsel is bij voorbeeld een metalen afsluitomhulsel, bij voorkeur een aluminium afsluitomhulsel.

Een recipiënt voor het omvatten van een oplossing volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding heeft bij voorkeur een volume-inhoud voor het omvatten van een 5 ml, 50 ml of 100 ml oplossing.

Het recipiënt is bij voorkeur een glazen recipiënt. Meer bij voorkeur is het glazen recipiënt een transparant kleurloos glazen recipiënt dat voldoet aan de criteria van de Type I glazen containers voor farmaceutisch gebruik volgens de Europese Pharmacopoeia (Ph. Eur.), hoofdstuk 3.2.1.

Bij voorkeur wordt het recipiënt gesteriliseerd voor het toevoegen van de zoledronine oplossing in het recipiënt. Volgens een voorkeursuitvoering gebeurt het steriliseren van het recipiënt door het recipiënt te spoelen met water voor injectie bij een temperatuur gelijk aan of hoger dan 75 °C en vervolgens te drogen, alvorens de zoledronine oplossing toe te voegen. Volgens een andere voorkeursuitvoering gebeurt het steriliseren van het recipiënt door het recipiënt bij een temperatuur tussen 300-400 °C te brengen gedurende minstens 2,5 minuten, bij voorkeur bij een temperatuur tussen 330-370 °C gedurende minstens 2,7 minuten, meest bij voorkeur bij een temperatuur van ongeveer 350 °C gedurende minstens 2,9 minuten.

De stop is bij voorkeur een rubberen stop. Onder 'rubberen' kan eender welk soort rubber verstaan worden dat geschikt is voor farmaceutische toepassingen, zoals natuurlijk rubber, polyisopreen gebaseerd rubber, styreen-butadieen gebaseerd rubber, nitril-butadieen gebaseerd rubber, ethyleen-propyleen-dieen monomeer gebaseerd rubber afgekort EPDM, siliconen gebaseerd rubber, chlorobutyl gebaseerd rubber of bromobutyl gebaseerd rubber, of elke mogelijke onderlinge combinatie van deze rubbersoorten. Bij voorkeur is de stop een bromobutyl gebaseerde rubberen stop. Bij voorkeur is de rubberen stop verder gecoat met een polymeer, bij voorkeur een inert polymeer, meest bij voorkeur een inert gefluoreerd polymeer.

Een rubberen stop kan ook andere componenten omvatten zoals vullers of pigmenten. Vullers kunnen bij voorbeeld zijn aluminiumsilicaat, magnesiumsilicaat, silica, calciumcarbonaat of een combinatie van deze vullers. Pigmenten kunnen bij voorbeeld zijn carbon black of een anorganische kleurstof, zoals titanium oxide of ijzer-oxiden.

Een voorbeeld van een rubberen stop die kan gebruikt worden volgens onderhavige uitvinding is een donkergrijze bromobutyl gebaseerde rubberen stop gecoat met een inert gefluoreerd polymeer dat voldoet aan de criteria van de Europese Pharmacopoeia (Ph. Eur.), hoofdstuk 3.2.9.

De stop wordt bij voorkeur gesteriliseerd voor het afsluiten van het recipiënt met de zoledronine oplossing. Dit gebeurt bij voorkeur met behulp van verzadigde stoom bij een temperatuur tussen 110-130 °C, gedurende 10-30 minuten, meer bij voorkeur met verzadigde stoom bij een temperatuur tussen 115-125 °C gedurende 15-25 minuten, meest bij voorkeur met verzadigde stoom bij een temperatuur van ongeveer 121 °C gedurende ongeveer 20 minuten.

Met het "volledig afsluiten" van de zoledronine oplossing in het recipiënt wordt bedoeld dat er verhinderd wordt dat contaminanten in het recipiënt kunnen geraken of dat de zoledronine oplossing uit het recipiënt kan.

Bij voorkeur wordt de stop extra afgesloten door een aluminium afsluitomhulsel. Dergelijk aluminium afsluitomhulsel wordt typisch "geklemd" rond de opening van het recipiënt waar de stop het recipiënt afsluit.

Bij voorkeur is het wel mogelijk om met een naald de stop te penetreren om tot aan de zoledronine oplossing in het recipiënt te geraken. Bij voorkeur zal, bij het opnieuw verwijderen van de naald, de stop de inhoud van het recipiënt opnieuw volledig afsluiten. Dit garandeert de houdbaarheid van de zoledronine oplossing zodanig dat zoledronine onder optimale omstandigheden stabiel kan blijven.

Bij voorkeur is de zone waar een naald de stop kan penetreren extra afgeschermd door een plastieken afdekkapje, bij voorkeur een polypropyleen afdekkapje, dat verwijderd wordt voor het penetreren van de stop met de naald. Een voorbeeld van dergelijke afdekkapjes zijn Flip Caps® van de Datwyler Group.

Bij voorkeur wordt het recipiënt, nadat de zoledronine oplossing aan het recipiënt is toegevoegd en volledig is afgesloten met de stop en optioneel een aluminium afsluitomhulsel, gesteriliseerd.

Deze sterilisatie gebeurt bij voorkeur in een waterautoclaaf bij een temperatuur tussen 110-130 °C, gedurende 5-25 minuten, meer bij voorkeur bij een temperatuur tussen 110-125 °C, gedurende 10-20 minuten, meest bij voorkeur bij een temperatuur van ongeveer 121 °C, gedurende ongeveer 15 minuten.

In een voorkeursuitvoering volgens onderhavige uitvinding wordt de zoledronine oplossing onder vacuüm gehouden, bij voorkeur in aanwezigheid van een inert gas. Dit inert gas is bij voorkeur stikstofgas. De zoledronine oplossing kan onder een licht vacuüm gehouden worden, bijvoorbeeld bij een druk tussen 650 en 999 mbar, meer bij voorkeur een druk tussen 700 en 975 mbar, meest bij voorkeur een druk tussen 900 en 950 mbar, of de zoledronine oplossing kan onder een zwaarder vacuüm gehouden worden, bijvoorbeeld bij een druk onder 650 mbar, meer bij voorkeur tussen 50-500 mbar. Bij voorkeur is de zoledronine oplossing onder dit vacuüm aanwezig in een recipiënt en afgesloten met een stop en optioneel een aluminium afsluitomhulsel. De combinatie van vacuüm en een inerte atmosfeer draagt verder bij tot het behoud van de stabiliteit van de zoledronine oplossing, door een omgeving te creëren waarbij zo min mogelijk zuurstof aan de oplossing kan geraken. Op deze manier kan de zoledronine oplossing langdurig bewaard worden.

In een tweede aspect betreft de uitvinding een zoledronine oplossing verkregen met een werkwijze zoals hierboven beschreven, welke oplossing volgende componenten omvat: - 0,03-0,06 mg of 0,75-0,90 mg zoledronine monohydraat per ml oplossing; - 40-55 mg van een isotoon middel per ml oplossing; - 0,2-0,4 mg of 4,0-5,5 mg van een bufferzout per ml oplossing; en een pH tussen 6,0-6,5 heeft. In het bijzonder heeft de zoledronine oplossing hierbij een gereduceerd zuurstofgehalte onder 2 ppm. Bij voorkeur heeft de zoldroninezuur oplossing een zuurstofgehalte onder 1,5 ppm, meer bij voorkeur onder 1 ppm, meest bij voorkeur heeft de zoldroninezuur oplossing een zuurstofgehalte gelijk aan of onder 0,5 ppm.

Volgens een voorkeursuitvoering omvat de zoledronine oplossing een dosis van 4 of 5 mg zoledronine. De dosis van 5 mg zoledronine is bij voorkeur aanwezig in een 100 ml oplossing. De dosis van 4 mg zoledronine is bij voorkeur aanwezig in een 100 ml oplossing of een 5 ml oplossing.

In een volgend aspect betreft de uitvinding een recipiënt omvattende een zoledronine oplossing zoals hierboven beschreven, waarbij het recipiënt afgesloten is met een stop en optioneel een aluminium afsluitomhulsel, zodanig dat de zoledronine oplossing volledig afgesloten is in het recipiënt. Dergelijke recipiënten, stoppen en aluminium afsluitomhulsels kunnen gelijkaardige eigenschappen hebben zoals hierboven besproken. Optioneel kan er ook een plastieken afdekkapje op de stop voorzien zijn. Het recipiënt is bij voorkeur een glazen recipiënt van het Type I volgens de Europese Pharmacopoeia (editie 2013), monograaf 3.2.1. De zoledronine oplossing wordt in het recipiënt bij voorkeur onder vacuüm gehouden, bij voorkeur in aanwezigheid van een inert gas, zoals stikstofgas.

In een verder aspect verschaft onderhavige uitvinding een zoledronine oplossing verkrijgbaar met een werkwijze volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding voor gebruik als medicament, bij voorkeur voor gebruik als een intraveneuze injectie of voor toediening door infusie.

Een medicament volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt gekenmerkt door een totaal gehalte aan onzuiverheden beneden 0.1%.

Een 5 ml bereiding kan bijvoorbeeld in een infusievolume van 50 ml of 100 ml worden gebracht. Een 50 ml of 100 ml bereiding kan als kant-en-klare bereiding voor infusie worden gebruikt. Deze uitvoeringsvorm bespaart tijd.

In een laatste aspect betreft onderhavige uitvinding een hierboven beschreven zoledronine oplossing voor gebruik in de behandeling van oncologisch gerelateerde botaandoeningen, zoals onder andere tumor-geïnduceerde hypercalcémie, botmetastase of meervoudig myeloom zoals de ziekte van Kahler en/of niet-oncologisch gerelateerde botaandoeningen zoals osteoporose, osteopenie of de ziekte van Paget.

In wat volgt, wordt de uitvinding beschreven aan de hand van niet-limiterende voorbeelden die de uitvinding illustreren, en die niet bedoeld zijn of geïnterpreteerd mogen worden om de omvang van de uitvinding te limiteren.

VOORBEELDEN VOORBEELD 1: 5 mg zoledroninezuur/100 ml oplossing

In een eerste experiment werd een zoledronine bereiding aangemaakt met een samenstelling zoals weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1: Samenstelling van een 5 mg zoledroninezuur/100 ml oplossing uitgedrukt per ml oplossing.

*Equivalent aan 5 mg zoledronine zuur/100 ml

Gebruikte werkwijze voor het maken van de 5 ma zoledroninezuur/100 ml oplossina: Uit een loop gevuld met water voor injectie bij een temperatuur van 80-90°C, werd WFT afgetapt voor de bereiding van een 5 mg/100 ml oplossing. 90 % van het water voor injectie (90 gewichtspercent ten opzichte van het totale gewicht van het solvent in de uiteindelijke zoledroninezuur oplossing) werd toegevoegd aan een roestvrijstalen vat. Dit solvent koelde tijdens de bereiding af naar een temperatuur tussen 38-40 °C. Mannitol werd al roerend toegevoegd aan het water voor injectie (10 minuten roeren), gevolgd door natriumcitraat (10 minuten roeren). Stikstofgas werd door de mannitol/natriumcitraat oplossing doorborreld tot de oplossing een zuurstofgehalte onder of gelijk aan 0,5 ppm had. Zoledroninezuur monohydraat werd vervolgens al roerend toegevoegd, terwijl de oplossing doorborreld werd met stikstofgas (15 minuten roeren). Tot slot werd de overige hoeveelheid van het water voor injectie (38-40 °C) al roerend toegevoegd, eveneens terwijl de oplossing doorborreld werd met stikstofgas (10 minuten roeren).

De resulterende zoledroninezuur oplossing werd hierbij vervolgens onder stikstofdruk gefilterd door een polyvinylideendifluoride filter met een filtergrootte van 0,22 pm, om verder afgevuld te worden in een recipiënt en afgesloten te worden door een stop alsook een aluminium afsluitomhulsel dat geklemd werd rond de opening van het recipiënt waar de stop het recipiënt afsluit. Tot slot werd een polypropyleen afdekkapje op de stop voorzien.

Het recipiënt was volgens deze uitvoeringsvorm een glazen recipiënt dat voldoet aan de criteria van het Type I glazen containers voor farmaceutisch gebruik volgens de Europese Pharmacopoeia (Ph. Eur.), hoofdstuk 3.2.1. De stop was volgens deze uitvoeringsvorm een donkergrijze bromobutyl gebaseerde rubberen stop gecoat met een inert gefluoreerd polymeer volgens de criteria van de Europese Pharmacopoeia (Ph. Eur.), hoofdstuk 3.2.9. Vóór het afvullen van het recipiënt met de zoledroninezuur oplossing, werd het recipiënt gewassen met gezuiverd water, gespoeld met water voor injectie op een temperatuur >75 °C en gedroogd. De stop werd vooraf gereinigd en gespoeld met water voor injectie.

Na het afvullen van het recipiënt met de zoledroninezuur oplossing en het afsluiten van het recipiënt met de stop en het aluminium afsluitomhulsel werd de zoledroninezuur oplossing gesteriliseerd in een waterautoclaaf bij 121 °C gedurende 15 minuten. Voornoemde werkwijze van voorbeeld 1 werd uitgevoerd in een clean room. Bij voorkeur een klasse C clean room. Verder werd het stikstofgas gebruikt in deze werkwijze op voorhand gefilterd door een polytetrafluorethyleen (PTFE) filter met een poriegrootte van 0,22 pm. VOORBEELD 2: 4 mg zoledroninezuur/100 ml oplossing

In een tweede experiment werd een zoledronine bereiding aangemaakt met een samenstelling zoals weergegeven in Tabel 2.

Tabel 2: Samenstelling van een 4 mg zoledroninezuur/100 ml oplossing uitgedrukt per ml oplossing.

^Equivalent aan 4 mg zoledronine zuur/100 ml

Gebruikte werkwijze voor het maken van de 4 ma zoledroninezuur/100 ml oplossing: 90 % van het water voor injectie (90 gewichtspercent ten opzichte van het totale gewicht van het solvent in de uiteindelijke zoledroninezuur oplossing) met een temperatuur tussen 38-40 °C werd toegevoegd aan een roestvrijstalen vat. Dit solvent werd initieel verwarmd tot een temperatuur van 80-90 °C (WFI loop) alvorens afgekoeld te worden naar een temperatuur tussen 38-40 °C. Mannitol werd vervolgens al roerend toegevoegd aan het water voor injectie (10 minuten roeren), gevolgd door natriumcitraat (10 minuten roeren). Stikstofgas werd door de mannitol/natriumcitraat oplossing doorborreld tot de oplossing een zuurstofgehalte onder of gelijk aan 0,5 ppm had. Zoledroninezuur monohydraat werd vervolgens al roerend toegevoegd, terwijl de oplossing doorborreld werd met stikstofgas (15 minuten roeren). Tot slot werd de overige hoeveelheid van het water voor injectie (38-40 °C) al roerend toegevoegd, eveneens terwijl de oplossing doorborreld werd met stikstofgas (10 minuten roeren).

Na het afvullen van het recipiënt met de zoledroninezuur oplossing en het afsluiten van het recipiënt met de stop en het aluminium afsluitomhulsel werd de zoledroninezuur oplossing gesteriliseerd in een waterautoclaaf bij 121 °C gedurende 15 minuten.

Voornoemde werkwijze van voorbeeld 2 werd uitgevoerd in een clean room. Bij voorkeur een klasse C clean room. Verder werd het stikstofgas gebruikt in deze werkwijze op voorhand gefilterd door een polytetrafluorethyleen (PTFE) filter met een poriegrootte van 0,22 pm. VOORBEELD 3: 4 mg zoledroninezuur/5 ml oplossing

In een derde experiment werd een zoledronine bereiding aangemaakt met een samenstelling zoals weergegeven in Tabel 3.

Tabel 3: Samenstelling van een 4 mg zoledroninezuur/5 ml oplossing uitgedrukt per ml oplossing.

*Equivalent aan 4 mg zoledronine zuur/5 ml

Gebruikte werkwijze voor het maken van de 4 ma zoledroninezuur/5 ml oplossina: 90 % van het water voor injectie (90 gewichtspercent ten opzichte van het totale gewicht van het solvent in de uiteindelijke zoledroninezuur oplossing) met een temperatuur tussen 22-27 °C werd toegevoegd aan een vat. Dit solvent werd initieel verwarmd tot een temperatuur van 80-90 °C (WFI loop) alvorens afgekoeld te worden naar een temperatuur tussen 22-27 °C. Mannitol werd vervolgens al roerend toegevoegd aan het water voor injectie (10 minuten roeren, 300-400 omwentelingen per minuut), gevolgd door natriumcitraat (10 minuten roeren, 300-400 omwentelingen per minuut). Stikstofgas werd door de mannitol/natriumcitraat oplossing doorborreld tot de oplossing een zuurstofgehalte onder of gelijk aan 0,5 ppm had. Zoledroninezuur monohydraat werd vervolgens al roerend toegevoegd, terwijl de oplossing doorborreld werd met stikstofgas (15 minuten roeren, 300-400 omwentelingen per minuut). Indien nodig werd de pH van de oplossing vervolgens aangepast tot een pH van ongeveer 6,2 met een 0,1 M waterige HCI oplossing en/of een 0,1 M waterige NaOH oplossing. Tot slot werd de overige hoeveelheid van het water voor injectie (22-27 °C) al roerend toegevoegd, eveneens terwijl de oplossing doorborreld werd met stikstofgas (10 minuten roeren). Daarna werd het zuurstofgehalte van de oplossing opnieuw bepaald. Indien nodig werd er stikstofgas door de oplossing doorborreld tot de oplossing een zuurstofgehalte onder of gelijk aan 0,5 ppm had en werd de pH, indien nodig, met een 0,1 M waterige HCI oplossing en/of een 0,1 M waterige NaOH oplossing opnieuw aangepast tot een pH van 6,2 bekomen werd.

Het recipiënt was volgens deze uitvoeringsvorm een glazen recipiënt dat voldoet aan de criteria van het Type I glazen containers voor farmaceutisch gebruik volgens de Europese Pharmacopoeia (Ph. Eur.), hoofdstuk 3.2.1. De stop was volgens deze uitvoeringsvorm een donkergrijze bromobutyl gebaseerde rubberen stop gecoat met een inert gefluoreerd polymeer volgens de criteria van de Europese Pharmacopoeia (Ph. Eur.), hoofdstuk 3.2.9. Vóór het afvullen van het recipiënt met de zoledroninezuur oplossing, werd het recipiënt gesteriliseerd bij 350 °C gedurende minimum 2,9 minuten. De stop werd vooraf gesteriliseerd met behulp van verzadigde stoom bij 121 °C gedurende 20 minuten.

Voornoemde werkwijze van voorbeeld 3 werd uitgevoerd in een clean room. Bij voorkeur een klasse C clean room. Verder werd het stikstofgas gebruikt in deze werkwijze op voorhand gefilterd door een polytetrafluorethyleen (PTFE) filter met een poriegrootte van 0,22 pm.

De goede stabiliteit van een zoledroninezuur oplossing bekomen volgens een uitvoeringsvorm van onderhavige uitvinding werd voor voorbeeld 3 aangetoond met de volgende stabiliteitstest, waarbij een "X" aangeeft dat de oplossing stabiel bleef, i.e. dat er geen ongewenste bijproducten werden gevormd of afbraak van zoledroninezuur plaatsvond. De test werd uitgevoerd volgens richtlijn CPMP/QWP/122/02: richtlijn voor stabiliteitstesten: stabiliteitstesten voor bestaande actieve substanties en gerelateerde afgewerkte producten. Voldoende stabiliteit wordt gedefinieerd als voldoen aan zijn specificaties. De resultaten worden samengevat in Tabel 4.

Tabel 4: Resultaten stabiliteitstest voor de 4 mg zoledroninezuur/5 ml oplossing van Voorbeeld 3 (Tabel 3).

Uit bovenstaande resultaten kan het besluit getrokken worden dat de bereiding een stockage stabiliteit heeft van minstens zes maanden na fabricatie. VOORBEELD 4: vergelijkend voorbeeld met en zonder bescherming tegen zuurstof

In een vierde experiment werd een zoledronine bereiding aangemaakt met een werkwijze waarbij wel of geen maatregelen werden genomen om zoledronine tegen zuurstof te beschermen. Er is een merkelijk verschil in de totale hoeveelheid onzuiverheden. Vooral onbekende onzuiverheid 2 nam significant toe bij oxidatie.

Tabel 5: Analyseresultaten

/ : niet aantoonbaar aanwezig

Het is verondersteld dat de huidige uitvinding niet beperkt is tot de uitvoeringsvormen die hierboven beschreven zijn en dat enkele aanpassingen of veranderingen aan de beschreven voorbeelden kunnen toegevoegd worden zonder de toegevoegde conclusies te herwaarderen.

Claims

CONCLUSIES

1. Werkwijze voor het maken van een gestabiliseerde zoledronine oplossing voor injectie omvattende volgende stappen: a) het voorzien van een eerste hoeveelheid van een solvent geschikt voor het oplossen van een zoledronine; b) het toevoegen van een isotoon middel en een bufferzout aan het solvent; c) het toevoegen van een zoledroninezuur of farmaceutisch aanvaardbaar zoledronine zout aan de zoledronine oplossing; d) het toevoegen van een tweede hoeveelheid van voornoemd solvent aan de zoledronine oplossing; met het kenmerk, dat de zoledronine oplossing een gereduceerd zuurstofgehalte gelijk aan of beneden 2 ppm heeft.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat water voor injectie werd gebruikt met een temperatuur tussen 80 en 100 °C en/of werd doorborreld met een inert gas, zoals stikstofgas.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de zoledronine oplossing minstens één keer gefilterd werd met een polyvinylideendifluoride filter.
4. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de zoledronine oplossing onder vacuüm bij een druk tussen 650 en 999 mbar werd afgevuld in een recipiënt, bij voorkeur in aanwezigheid van een inert gas.
5. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat voornoemd isotoon middel natriumchloride, mannitol, sorbitol, inositol, glucose, glycerol, of een combinatie van deze isotone middelen is.
6. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat voornoemd bufferzout een citraatbuffer, fosfaatbuffer, fosfaat-citraatbuffer, bicarbonaatbuffer, tartraatbuffer of acetaatbuffer, of een mengsel van deze buffers is.
7. Zoledronine oplossing voor injectie verkrijgbaar met een werkwijze volgens één der voorgaande conclusies 1-6, welke oplossing volgende componenten omvat: - een zoledroninezuur monohydraat of een farmaceutisch aanvaardbaar zoledronine zout; - een oplosmiddel; - een isotoon middel; en - een bufferzout; met het kenmerk, dat de zoledronineoplossing een zuurstofgehalte onder 2 ppm heeft en bij voorkeur een pH tussen 6,0-6,5 heeft.
8. Zoledronine oplossing volgens conclusie 7, waarin voornoemd solvent water voor injectie omvat.
9. Zoledronine oplossing volgens conclusie 7 of 8, omvattende een zoledronine dosis van 4 of 5 mg.
10. Zoledronine oplossing volgens één der conclusies 7 tot 9, met het kenmerk, dat voornoemd isotoon middel natriumchloride, mannitol, sorbitol, inositol, glucose, glycerol, of een combinatie van deze isotone middelen is.
11. Zoledronine oplossing volgens één der conclusies 7 tot 10, met het kenmerk, dat voornoemd bufferzout een citraatbuffer, fosfaatbuffer, fosfaat-citraatbuffer, bicarbonaatbuffer, tartraatbuffer of acetaatbuffer, of een mengsel van deze buffers is.
12. Zoledronine oplossing volgens één der conclusies 7 tot 11, voor gebruik als medicament, bij voorkeur voor intraveneuze injectie of infusie.
13. Zoledroninezuur oplossing volgens één der conclusies 7 tot 12, voor gebruik in de behandeling van oncologisch gerelateerde botaandoeningen en/of niet-oncologisch gerelateerde botaandoeningen.
14. Recipiënt omvattende een zoledronine oplossing volgens één der voorgaande conclusies 7 tot 13, afgesloten met een afsluitmiddel en optioneel een afsluitomhulsel, zodanig dat de zoledronine oplossing een zuurstofgehalte onder 2 ppm bewaard gedurende minstens 6 maanden na fabricatie.
15. Recipiënt volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat het recipiënt een glazen recipiënt is van het Type I volgens de Europese Pharmacopoeia (editie 2013), monograaf 3.2.1.
16. Recipiënt volgens één der voorgaande conclusies 14 of 15, met het kenmerk, dat de head-space boven de zoledronine een inert gas zoals stikstof omvat.