PL199784B1 - Kompozycja do podawania pozajelitowego zawierająca bisfosfonian, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja do podawania pozajelitowego zawierająca bisfosfonian, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL199784B1 PL199784B1 PL357675A PL35767501A PL199784B1 PL 199784 B1 PL199784 B1 PL 199784B1 PL 357675 A PL357675 A PL 357675A PL 35767501 A PL35767501 A PL 35767501A PL 199784 B1 PL199784 B1 PL 199784B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bisphosphonic acid
- pharmaceutically acceptable
- composition
- bisphosphonate
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 50
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 N, N-dimethylamino Chemical group 0.000 claims description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 16
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 11
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 claims description 9
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 6
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 claims description 5
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 4
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 4
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 4
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHYOQFBKAWLCEX-UHFFFAOYSA-N [(4-chlorophenyl)-dihydroxyphosphinothioylmethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=S)C1=CC=C(Cl)C=C1 XHYOQFBKAWLCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 206010020584 Hypercalcaemia of malignancy Diseases 0.000 abstract 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000008750 humoral hypercalcemia of malignancy Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 13
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 9
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 8
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- LXLBEOAZMZAZND-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxy-[1-hydroxy-3-[methyl(pentyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphinate Chemical compound [Na+].CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O LXLBEOAZMZAZND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical class O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 2,2':6',2''-terpyridine Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MWRWFPQBGSZWNV-UHFFFAOYSA-N Dinitrosopentamethylenetetramine Chemical compound C1N2CN(N=O)CN1CN(N=O)C2 MWRWFPQBGSZWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy kompozycji do podawania pozajelitowego zawieraj acej bisfosfonian, farma- ceutycznie dopuszczalny srodek chelatuj acy i farmaceutycznie dopuszczaln a zaróbk e, która cechuje sie tym, ze jako bisfosfonian zawiera okre slony w opisie zwi azek lub jego farmaceutycznie dopusz- czaln a sól, a jako farmaceutycznie dopuszczalny srodek chelatuj acy zwi azek wybrany z grupy obej- mujacej EDTA i DTPA oraz ich farmaceutycznie dopuszczaln a sól. Kompozycje s a szczególnie u zy- teczne w zwi ekszaniu miejscowej tolerancji na substancj e czynn a przy podawaniu pozajelitowym. Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania okre slonej powy zej kompozycji, który charakteryzu- je si e tym, ze miesza si e co najmniej jeden bisfosfonian z co najmniej jednym farmaceutycznie do- puszczalnym srodkiem chelatuj acym. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania okre slonej powy zej kompozycji do wytwarzania leków u zytecznych w leczeniu i profilaktyce chorób zwi azanych z resorp- cj a ko sci, w szczególno sci osteoporozy, choroby Pageta, z lo sliwej hiperkalcemii oraz chorób ko sci po- chodzenia metabolicznego. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania okre slonej powy zej kompozycji do wytwarzania leków do zapobiegania uszkodzeniu tkanek po pozajelitowym podaniu bisfosfonianów. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kompozycja do podawania pozajelitowego zawierająca bisfosfonian, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie. Kompozycje według wynalazku są szczególnie użyteczne z uwagi na zwiększanie miejscowej tolerancji na substancję czynną przy podawaniu pozajelitowym, zwłaszcza drogą podskórną.
Bisfosfoniany, czyli kwasy bisfosfonowe lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są syntetycznymi analogami występujących w naturze pirofosforanów. Ze względu na ich znaczne powinowactwo do fosforanu wapnia w istocie zbitej bisfosfoniany wiążą się silnie z minerałami wchodzącymi w skład kości. Farmakologicznie czynne bisfosfoniany są dobrze znane jako silne inhibitory resorpcji kości, a zatem są one użyteczne w leczeniu i profilaktyce chorób związanym z nieprawidłową resorpcją kości, zwłaszcza osteoporozy, choroby Pageta, złośliwej hiperkalcemii i chorób kości pochodzenia metabolicznego.
Bisfosfoniany jako środki farmaceutyczne opisano np. w patentach EP-A-170228, EP-A-197478, EP-A-22751; EP-A-252504, EP-A-252505, EP-A-258618, EP-A-350002, EP-A-273190, WO-A-90/00798 itd.
Postaciami farmaceutycznymi bisfosfonianów dostępnymi w handlu są preparaty doustne (tabletki lub kapsułki) lub roztwory do iniekcji dożylnych lub do infuzji. Przy podawaniu w dawkach terapeutycznych są one dobrze tolerowane przez ustrój. Jednak bisfosfoniany jako klasa związków działają drażniąco na skórę i błony śluzowe, wywołując skutki uboczne w przewodzie pokarmowym, np. szkodliwe działania uboczne w przełyku lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Zatem podawanie doustne wiąże się z szeregiem niedogodnych zaleceń dla pacjentów. Podawanie dożylne przy niewłaściwym wprowadzeniu leku wywołuje niekorzystne skutki. Niedokładne trafienie w żyłę lub nieumyślne wprowadzenie leku obok żyły powoduje poważne miejscowe reakcje tkanki, z martwicą włącznie. Dlatego konieczne jest udoskonalenie postaci farmaceutycznej bisfosfonianu prowadzące do zmniejszenia lub uniknięcia uszkodzeń tkanki przy podawaniu pozajelitowym, zwłaszcza drogą podskórną.
Patofizjologiczny mechanizm uszkodzeń tkanek wywołanych działaniem bisfosfonianów nie jest znany. Ponieważ dla różnych typów bisfosfonianów, a co najmniej dla bisfosfonianów zawierających azot (aminobisfosfonianów) miejscowe reakcje są podobne, należy założyć wspólny ich mechanizm. Opóźnienie w wystąpieniu oraz rozwoju reakcji miejscowej może wskazywać na nieswoiste działanie układu odpornościowego.
Próby podejmowane celem zwiększenia tolerancji tkanek na działanie bisfosfonianów obejmowały przygotowywanie zawiesin nierozpuszczalnych lub słabo rozpuszczalnych soli bisfosfonianów zdolnych do przedłużonego, miejscowego uwalniania substancji czynnej, co opisano np. w EP-A-449405, DE-A-4244422 i DE-A-4244423. Podejście to tylko nieznacznie wpłynęło na poprawę tolerancji miejscowej.
Istotą wynalazku jest opracowanie kompozycji zmniejszającej powyższe niedogodności lub im zapobiegającej.
Nieoczekiwanie odkryto, że podawanie bisfosfonianu w kompozycji zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny środek chelatujący wybrany z grupy obejmującej EDTA i DTPA oraz ich farmaceutycznie dopuszczalną sól, w istotny sposób wpływa na długość trwania, częstotliwość i intensywność występowania skutków ubocznych. Obecność dodatkowego środka chelatującego z dwuwartościowym kationem, wybranego spośród EDTA i DTPA, znacznie łagodzi niekorzystne reakcje miejscowe w miejscach podawania leku w porównaniu z dział aniem odpowiedniego preparatu bez dodatku ś rodka chelatującego z dwuwartościowym kationem.
Zatem wynalazek dotyczy kompozycji do podawania pozajelitowego zawierającej bisfosfonian, farmaceutycznie dopuszczalny środek chelatujący i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, którego cechą jest to, że jako bisfosfonian zawiera związek wybrany z grupy obejmującej
a) kwas N-metylo-4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy,
b) kwas 4-(N,N-dimetyloamino)-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy,
c) kwas 3-amino-1-hydroksypropylideno-1,1-bisfosfonowy (pamidronian),
d) kwas 3-(N-metylo-N-pentylo)amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfonowy (kwas ibandronowy),
e) monohydrat soli monosodowej kwasu 3-(N-metylo-N-pentylo) amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfonowego (ibandronian)
f) kwas 1-hydroksy-3-(N-metylo-N-pentyloamino)propylideno-1,1-bisfosfonowy,
g) kwas 1-hydroksy-2-[3-pirydynylo]etylideno-1,1-bisfosfonowy (rizedronian),
h) kwas 1-(4-piperydynylo)-1-hydroksymetyleno-1,1-bisfosfonowy,
i) kwas cykloheptyloaminometyleno-1,1-bisfosfonowy (cymadronian)
PL 199 784 B1
j) kwas 1,1-dichlorometyleno-1,1-difosfonowy i jego sól disodową (klodronian),
k) kwas 1-hydroksy-3-(1-pirolidynylo)propylideno-1,1-bisfosfonowy (EB-1053),
l) kwas 1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy (kwas etydronowy),
m) kwas 6-amino-1-hydroksyheksylideno-1,1-bisfosfonowy (neridronian),
n) kwas 3-(dimetyloamino)-1-hydroksypropylideno-1,1-bisfosfonowy (olpadronian)
o) kwas [2-(2-pirydynylo)etylideno]-1,1-bisfosfonowy (pirydronian),
p) kwas (4-chlorofenylo)tiometano-1,1-difosfonowy (tiludronian) i/lub
q) kwas 1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno-1,1-bisfosfonowy (zolendronian),
r) kwas [(cykloheptyloamino)metyleno]bisfosfonowy (ikadronian) i/lub
s) kwas [1-hydroksy-2-imidazo-(1,2-a)pirydyn-3-ylo-etylideno]bisfosfonowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, a jako farmaceutycznie dopuszczalny środek chelatujący związek wybrany z grupy obejmującej EDTA i DTPA oraz ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
O ile nie podano inaczej, poniż sze definicje ilustrują i określają znaczenie i zakres określeń stosowanych do opisu niniejszego wynalazku.
Określenie „bisfosfonian” oznacza związek zawierający dwa wiązania C-PC32-. Związki, w których dwa takie wiązania występują przy tym samym atomie węgla noszą nazwę bisfosfonianów geminalnych. Należy zauważyć, że termin „bisfosfonian” stosowany w opisie w odniesieniu do środków leczniczych według wynalazku obejmuje również difosfoniany, kwasy bifosfonowe i difosfonowe, jak również ich sole i pochodne. Zastosowanie specyficznej nomenklatury w odniesieniu do bisfosfonianu lub bisfosfonianów nie ogranicza zakresu wynalazku, o ile nie zaznaczono inaczej.
Określenie „środek chelatujący” lub „chelator” oznacza związek organiczny lub nieorganiczny tworzący przez swoje dwie grupy funkcyjne lub większą ich liczbę trwałe pierścieniowe kompleksy z kationami metali. Należ y zauważ y ć , ż e bisfosfoniany maj ą również zdolnoś ci chelatują ce. Zatem określenie „środek chelatujący” oznacza środek wiążący jony metali, konkurencyjny wobec bisfosfonianu stanowiącego substancję czynną kompozycji farmaceutycznej.
Stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalny” oznacza te sole lub środki chelatujące, które z punktu widzenia toksyczności są postaciami dopuszczalnymi.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól” oznacza sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sole potasu i korzystnie sodu (w tym sole mono-, di- i trisodowe), sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i magnezu, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole z dicykloheksyloaminą i N-metylo-D-glukaminą, oraz sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna itp.
Określenie „rozcieńczalnik” oznacza składnik preparatu medycznego nie wykazujący aktywności farmakologicznej, ale konieczny lub pożądany z farmaceutycznego punktu widzenia. Rozcieńczalnikiem może być np. ciecz stosowana do rozpuszczania leku lub leków do iniekcji, np. woda.
Określenie „rozpuszczalnik” oznacza ciecz zawierającą inną substancję w roztworze, a więc zdolną do jej rozpuszczenia, jak np. woda.
Określenie „środki konserwujące” oznacza substancje dodane do środka medycznego celem zapobiegania rozwojowi bakterii.
Określenie „urządzenie” oznacza przyrząd do stosowania w określonym celu. W opisie cel ten to umożliwienie, wspomaganie lub ułatwienie podawania leku drogą pozajelitową.
Określenie „środek znieczulający o działaniu miejscowym” oznacza związek obniżający w sposób odwracalny funkcje neuronów w miejscu jego podania, znoszący zdolność do odczuwania bólu i innych odczuć , jak np. chlorowodorek lidokainy.
W szczególnoś ci przedmiotem wynalazku jest kompozycja do podawania pozajelitowego, zawierająca bisfosfonian i farmaceutycznie dopuszczalny środek chelatujący. Kompozycja do podawania pozajelitowego może mieć postać cieczy, np. roztworu wodnego, bądź jałowego proszku i/lub liofilizatu. Aby otrzymać roztwór do podawania do jałowego proszku i/lub liofilizatu dodaje się ciecz, np. wodę.
W korzystniej postaci wynalazku powyższa kompozycja jest cieczą, korzystnie roztworem wodnym.
Bisfosfoniany jako środki farmaceutyczne opisano np. w US 4666895, US 4719203, EP-A-252504, EP-A-252505, US 4777163, US 5002937 i US 4971958.
Sposoby wytwarzania kwasów bisfosfonowych można znaleźć np. w US 3962432, US 4054598, US 4267108, US 4327039, US 4407761, US 4621077, US 4624947, US 4746654, US 4922077, US 4970335, US 5019651, US 4761406, US 4876248 oraz w J. Org. Chem. 32 4111 (1967) i w EP-A-252504. Wynalazek obejmuje również stosowanie farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasów bisfosfonowych. Przykładowe sole zasadowe kwasów bisfosfonowych to sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sole potasu i korzystnie sodu (w tym sole mono-, di- i trisodowe), sole metali ziem alkalicznych,
PL 199 784 B1 takie jak sole wapnia i magnezu, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole z dicykloheksyloaminą i N-metylo-D-glukaminą, oraz sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna itp. Korzystne s ą sole nietoksyczne, fizjologicznie dopuszczalne. Sole te otrzymuje się znanymi sposobami, takimi jak opisane w publikacji patentu europejskiego 252504 lub w US 4922077.
Bisfosfoniany, tzn. kwasy bisfosfonowe i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które można stosować jako substancje czynne w kompozycjach według wynalazku, obejmują następujące związki:
a) kwas N-metylo-4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy,
b) kwas 4-(N,N-dimetyloamino)-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy,
c) kwas 3-amino-1-hydroksypropylideno-1,1-bisfosfonowy (pamidronian),
d) kwas 3-(N-metylo-N-pentylo)amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfonowy (kwas ibandronowy),
e) monohydrat soli monosodowej kwasu [3-(N-metylo-N-pentylo)amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfonowego] (ibandronian)
f) kwas 1-hydroksy-3-(N-metylo-N-pentyloamino)propylideno-1,1-bisfosfonowy,
g) kwas 1-hydroksy-2-[3-pirydynylo]etylideno-1,1-bisfosfonowy (rizedronian),
h) kwas 1-(4-piperydynylo)-1-hydroksymetyleno-1,1-bisfosfonowy,
i) kwas cykloheptyloaminometyleno-1,1-bisfosfonowy (cymadronian),
j) kwas 1,1-dichlorometyleno-1,1-difosfonowy i jego sól disodowa (klodronian),
k) kwas 1-hydroksy-3-(1-pirolidynylo)propylideno-1,1-bisfosfonowy (EB-1053),
l) kwas 1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy (kwas etydronowy),
m) kwas 6-amino-1-hydroksyheksylideno-1,1-bisfosfonowy (neridronian),
n) kwas 3-(dimetyloamino)-1-hydroksypropylideno-1,1-bisfosfonowy (olpadronian)
o) kwas [2-(2-pirydynylo)etylideno]-1,1-bisfosfonowy (pirydronian),
p) kwas (4-chlorofenylo)tiometano-1,1-difosfonowy (tiludronian),
q) kwas 1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno-1,1-bisfosfonowy (zolendronian),
r) kwas [(cykloheptyloamino)metyleno]bisfosfonowy (ikadronian) i/lub
s) kwas [1-hydroksy-2-imidazo-(1,2-a)pirydyn-3-yloetylideno]bisfosfonowy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako bisfosfonian zawiera związek wybrany z grupy obejmującej cymadronian, klodronian, tiludronian, etydronian, ibandronian, rizedronian, pirydronian, parnidronian, zolendronian i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wyżej określona kompozycja według wynalazku korzystniej jako bisfosfonian zawiera kwas 3-(N-metylo-N-pentylo)amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfonowy (kwas ibandronowy) lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole; lub jeszcze korzystniej zawiera monohydrat soli monosodowej kwasu 3-(N-metylo-N-pentylo) amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfonowego.
Farmaceutycznie dopuszczalny środek chelatujacy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól według wynalazku oznacza związek tworzący poprzez swoje dwie grupy funkcyjne lub większą liczbę tych grup trwałe pierścieniowe kompleksy z kationami metali, wybrany z grupy obejmującej kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA) i kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA) lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól. Środki chelatujące są kompleksami, które w odróżnieniu od prostych ligandów, takich jak np. żelazocyjanek (Fe(CN)64-), tworzących sole kompleksowe przez wiązanie pojedyncze utworzone przez jedną parę elektronów, wykazują zdolność do tworzenia więcej niż jednego wiązania. I tak np. etylenodiamina jest dwufunkcyjna (tworzy dwa wiązania), tripirydyl jest trzyfunkcyjny (trzy wiązania), a kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA) jest sześciofunkcyjny (sześć wiązań), co jest powodem jego wyjątkowej skuteczności jako farmaceutycznego środka chelatującego. Jednym ze skutków chelatowania jest tworzenie struktury cyklicznej o wysokiej trwałości termodynamicznej i termicznej, analogicznej do pierś cieni aromatycznych. Ponadto kompleks chelatowy jest z reguł y bardziej trwały niż ligand, ponieważ rozerwaniu musiałyby ulec dwa wiązania, lecz chociaż jedno może ulec rozerwaniu, to może się ono odtworzyć zanim drugie wiązanie pęknie. Efekt ten nosi nazwę efektu chelatowania.
W kompozycjach wedł ug wynalazku stosunek molowy bisfosfonianu do farmaceutycznie dopuszczalnego środka chelatującego wynosi korzystnie około 1:0,01-1:500, korzystniej około 1:0,1-1:50, a jeszcze korzystniej około 1:10.
I tak np. do roztworu zawierają cego 1 mg ibandronianu/ml soli fizjologicznej o wartoś ci pH 7,4 dodawano EDTA o stężeniu od 0,1 do 10 mg/ml, co odpowiada molowemu stosunkowi ibandronianu do EDTA od około 1:0,1 do 1:10. Okazało się, że korzystny wpływ EDTA zależy od dawki. Już przy najniższym stosunku molowym 1:0,1 zaobserwowano pewne korzystne działania, a przy najwyższym
PL 199 784 B1
1:10 ciągle występowały pewne niekorzystne reakcje miejscowe. Należy więc oczekiwać, że również przy wyższym i niższym stosunku molowym miejscowa tolerancja na kompozycje z bisfosfonianami podawane drogą pozajelitową ulegnie poprawie. Ponadto pozwoliło to na zaobserwowanie wpływu wywieranego przez EDTA na miejscową reakcję wywołaną działaniem alendronianu, jak również na skuteczność DTPA jako środka chelatującego.
Wyżej określona kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera jeden lub większą liczbę dodatkowych, farmaceutycznie dopuszczalnych środków chelatujących wymienionych powyżej.
Wyżej określona kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera zarobki wybrane spośród rozcieńczalników, rozpuszczalników i/lub środków konserwujących, np. wody, alkoholu, polioli, gliceryny i olejów roślinnych.
Kompozycja według wynalazku może zawierać jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Wyżej określona kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera bisfosfonian lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, farmaceutycznie dopuszczalny środek chelatujący, środek tonizujący (środek nadający toniczność opisany poniżej), środek regulujący wartość pH (np. kwas, zasada lub bufor, jak opisano poniżej) i rozpuszczalnik.
Wyżej określona kompozycja według wynalazku może korzystnie zawierać dodatkowo środek znieczulający o działaniu miejscowym.
Korzystnie wartość pH opisanego powyżej roztworu kompozycji według wynalazku mieści się w zakresie 2-10, korzystniej 4-9, korzystniej 6-8, najkorzystniej 7-8, a zwłaszcza około 7,4.
Korzystny przykład kompozycji według wynalazku opisanej powyżej to kompozycja do podawania pozajelitowego zawierająca:
a) 0,1-10 mg monohydratu soli monosodowej kwasu 3-(N-metylo-N-pentylo)amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfonowego, i
b) 0,5-50 mg EDTA-Na2^2H2O.
Inny korzystny przykład kompozycji według wynalazku opisanej powyżej to kompozycja do podawania pozajelitowego zawierająca :
a) 0,1-10 mg monohydratu soli monosodowej kwasu 3-(N-metylo-N-pentylo)amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfenowego;
b) 0,5-50 mg EDTA-Na2^2^O;
c) około 9,0 mg chlorku sodu;
d) wodorotlenek sodu w ilości niezbędnej do uzyskania wartości pH około 7,4;
e) wodę do iniekcji w ilości uzupełniającej objętość do 0,5 lub 1,0 ml.
Dalszy korzystny przykład kompozycji według wynalazku opisanej powyżej to kompozycja do podawania pozajelitowego zawierająca: około 1,125 mg soli sodowej ibandronianu, około 10 mg
EDTA-Nay2H2O, około 9,0 mg chlorku sodu, wodorotlenek sodu w ilości niezbędnej do uzyskania wartości pH około 7,4 i wodę do iniekcji w ilości uzupełniającej objętość do 1,0 ml.
Jeszcze inny korzystny przykład kompozycji według wynalazku opisanej powyżej to kompozycja do podawania pozajelitowego zawierająca: około 1,125 mg soli sodowej ibandronianu, około 10 mg EDTA-Nay2H2O, około 5,78 mg chlorowodorku lidokainy, około 9,0 mg chlorku sodu, wodorotlenek sodu w ilości niezbędnej do uzyskania wartości pH około 7,4 i wodę do iniekcji w ilości uzupełniającej objętość do 1,0 ml.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wyżej określonej kompozycji, charakteryzującego się tym, że miesza się co najmniej jeden bisfosfonian z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem chelatującym i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką.
Korzystnie wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania wyżej określonej kompozycji, charakteryzującego się tym, że miesza się co najmniej jeden bisfosfonian z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem chelatującym i środkiem znieczulającym o działaniu miejscowym.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania wyżej określonej kompozycji do wytwarzania leków użytecznych w leczeniu i profilaktyce chorób związanych z resorpcją kości, w szczególności osteoporozy, choroby Pageta, złośliwej hiperkalcemii oraz chorób kości pochodzenia metabolicznego.
Wynalazek dotyczy również zastosowania wyżej określonej kompozycji do wytwarzania leków do zapobiegania uszkodzeniu tkanek po pozajelitowym podaniu bisfosfonianów, korzystnie przez podawanie w kompozycji postaci roztworu wodnego.
PL 199 784 B1
Kompozycje według wynalazku są użyteczne w leczeniu i profilaktyce chorób związanych z resorpcją kości, w szczególności osteoporozy, choroby Pageta, złośliwej hiperkalcemii oraz chorób kości pochodzenia metabolicznego.
W szczególności wyżej opisana kompozycja według wynalazku może zawierać dodatkowe zarobki wybrane spośród rozpuszczalników i współrozpuszczalników (woda do iniekcji, etanol, gliceryna, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, różne oleje), środki zwiększające rozpuszczalność, zwilżające, suspendujące, emulgujące lub zagęszczające (karboksymetyloceluloza, Cremophore EL, dezoksycholan sodu, żelatyna, lecytyna, polisorbat 20 i 80, poloksamer), antyutleniacze i środki redukujące (kwas askorbinowy, wodorosiarczyn sodu, pirosiarczyn sodu), konserwujące środki antybakteryjne (alkohol benzylowy, propyloparaben, metyloparaben), środki buforujące i regulujące wartość pH (octany, cytryniany, mleczany, kwas chlorowodorowy, wodorotlenek sodu), środki zwiększające objętość, środki zabezpieczające i środki nadające toniczność (chlorek sodu, glukoza, mannit) oraz środki znieczulające o działaniu miejscowym (lidokaina, benzokaina, buwikaina, prokaina, tetrakaina).
W korzystnej postaci kompozycja wedł ug wynalazku do podawania pozajelitowego korzystnie zawiera bisfosfonian i farmaceutycznie dopuszczalny środek chelatujący (lub środki chelatujące), zgodnie z powyższym opisem.
Pozajelitowy sposób podawania kompozycji według wynalazku obejmuje iniekcje lub infuzje podskórne, domięśniowe, dożylne, przezskórne, śródskórne, donosowe, dotętnicze i dootrzewnowe. Korzystnie podawanie pozajelitowe obejmuje iniekcje lub infuzje podskórne, domięśniowe i dożylne, korzystnie podskórne.
Można stosować urządzenie umożliwiające miejscowe, długotrwałe uwalnianie opisanej powyżej kompozycji. Takie urządzenie może składać się np. z pomp osmotycznych, wszczepialnych lub zewnętrznych oraz przenośnych pomp infuzyjnych połączonych z przewodem doprowadzającym i/lub z umieszczoną pod skórą kaniulą .
Ponadto można stosować urządzenie umożliwiające, ułatwiające lub wspomagające pozajelitowe podawanie kompozycji według wynalazku. I tak np. można stosować urządzenie umożliwiające miejscowe, długotrwałe uwalnianie substancji czynnej, składające się przenośnych pomp infuzyjnych połączonych z przewodem doprowadzającym i/lub z umieszczoną podskórnie kaniulą (np. Portable Injection Appliance w opisie patentowym US 4886499) lub do miejscowego zmniejszenia bólu powodowanego przez iniekcję z zastosowaniem bezigłowego wtryskiwacza do iniekcji (np. MicroPor™, Medi-jector™).
Przedmiotem wynalazku są ponadto preparaty do iniekcji o długotrwałym uwalnianiu kompozycji według wynalazku i miejscowo zmniejszające ból powodowany przez iniekcję. Przykładowo kompozycja o przedłużonym uwalnianiu może zawierać związki umożliwiające przedłużone działanie, takie jak różne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, środki zagęszczające (karboksymetyloceluloza, poloksamer, żelatyna), biodegradalne polimery uwalniające mikrocząstki (polimery pochodne laktydu/glikolidu, polimeryczne bezwodniki, chitozan) lub farmaceutycznie dopuszczalne polielektrolity (Albumin, Protamin).
Poniższe przykłady i figury szczegółowo ilustrują wynalazek.
Przykłady
P r z y k ł a d 1: Test I miejscowej tolerancji
Grupom szczurów, z których każda składała się z 3 zwierząt, podano badane preparaty zawierające 1 mg ibandronianu/ml soli fizjologicznej, o buforowanej wartości pH wynoszącej 7,4. Jednej grupie szczurów podano badaną kompozycję bez żadnych dodatków, a drugiej grupie podano badany roztwór z dodatkiem 1 mg EDTA/1 ml. Jeden dzień przed traktowaniem szczurom ogolono grzbiety. Każdemu z nich podano drogą iniekcji podskórnie po 0,5 ml preparatu, w trzech różnych miejscach z prawej strony wygolonego grzbietu. Z lewej strony podano odpowiedni roztwór nie zawierający ibandronianu (placebo). Reakcje miejscowe oceniono punktując obrzęk: 0 = brak reakcji, 0,5 = bardzo słabo widoczne obrzmienie, 1 = lekkie obrzmienie, 2 = umiarkowane obrzmienie, 3 = znaczne obrzmienie, 4 = bardzo znaczne obrzmienie. Zwierzęta poddano obserwacji przez 9 dni, po czym przeprowadzono sekcję. Podczas sekcji zmierzono średnicę zmian podskórnych, przejawiających się głównie zaczerwienieniem lub obrzękiem. Wyniki przedstawiono na fig. 1 i 2.
P r z y k ł a d 2: Test II miejscowej tolerancji
Zgodnie ze schematem opisanym w przykładzie 1, badano zależność skutków podawania leków od stężenia EDTA. EDTA dodano w stężeniach 0,1, 1,0 i 10 mg/ml. Wyniki przedstawiono na fig. 3 i 4.
PL 199 784 B1
P r z y k ł a d 3: Test III miejscowej tolerancji
Według schematu opisanego w przykładzie 1 badano skuteczność stosowania DTPA przy podskórnym podawaniu ibandronianu. DTPA dodano w stężeniu 10 mg/ml. Wyniki przedstawiono na fig. 5 i 6.
P r z y k ł a d 4: Test IV miejscowej tolerancji
Zgodnie ze schematem opisanym w przykładzie 1, badano skuteczność stosowania DTPA przy podskórnym podawaniu alendronianu. Badane roztwory zawierały 3 mg alendronianu/ml soli fizjologicznej, buforowanej przy wartości pH wynoszącej 7,4. Dodano EDTA o stężeniu 10 mg/ml. Wyniki przedstawiono na fig. 7 i 8.
Podsumowując należy stwierdzić, że uzyskano niezbite dowody potwierdzające fakt, że obecność środka chelatującego, takiego jak EDTA lub DTPA w użytych do iniekcji roztworach bisfosfonianów, alendronianu lub ibandronianu, powoduje zmniejszenie zarówno intensywności, jak i czasu trwania miejscowego nabrzmienia w miejscu dokonania iniekcji oraz rozmiaru zmian podskórnych mierzonych podczas sekcji dokonanej po 9 dniach.
P r z y k ł a d 5: Kompozycja do podawania pozajelitowego I
| Sól sodowa ibandronianu | 1,125 mg |
| EDTA-W2H2O | 10,0 mg |
| Chlorek sodu | 9,0 mg |
| Wodorotlenek sodu w ilości niezbędnej do uzyskania odczynu | pH 7,4 |
| Woda do iniekcji, w ilości uzupełniającej do objętości | 1,0 ml |
P r z y k ł a d 6: Kompozycja do podawania pozajelitowego II
| Sól sodowa ibandronianu | 1,125 mg |
| DTPA | 10,0 mg |
| Chlorek sodu | 9,0 mg |
| Wodorotlenek sodu w ilości niezbędnej do uzyskania odczynu | pH 7,4 |
| Woda do iniekcji, w ilości uzupełniającej do objętości | 1,0 ml |
P r z y k ł a d 7: Kompozycja do podawania pozajelitowego III
| Alendronian | 3,0 mg |
| EDTA-W2H2O | 10,0 mg |
| Chlorek sodu | 9,0 mg |
| Wodorotlenek sodu w ilości niezbędnej do uzyskania odczynu | pH 7,4 |
| Woda do iniekcji, w ilości uzupełniającej do objętości | 1,0 ml |
P r z y k ł a d 8: Kompozycja do podawania pozajelitowego IV
| Sól sodowa ibandronianu | 1,125 mg |
| EDTA-W2H2O | 10,0 mg |
| Chlorowodorek lidokainy | 5,78 mg |
| Chlorek sodu | 9,0 mg |
| Wodorotlenek sodu w ilości niezbędnej do uzyskania odczynu | pH 7,4 |
| Woda do iniekcji, w ilości uzupełniającej do objętości | 1,0 ml |
Figury:
Figura 1: Średni stopień obrzmienia po podskórnej iniekcji roztworu ibandronianu, pH 7,4, z dodatkiem 0,1% EDTA i bez dodatku EDTA (n = 9);
PL 199 784 B1
Figura 2: Średnia średnica zmian podskórnych 9 dni po podskórnej iniekcji roztworu ibandronianu, pH 7,4, z dodatkiem 0,1% EDTA i bez dodatku EDTA (n = 9);
Figura 3: Średni stopień obrzmienia po podskórnej iniekcji roztworu ibandronianu, pH 7,4, z dodatkiem i bez dodatku EDTA (n = 9). Dane uzyskane dla 0,1% EDTA połączono z wynikami pierwszej próby (n = 18);
Figura 4: Średnia średnica zmian podskórnych 9 dni po podskórnej iniekcji roztworu ibandronianu, pH 7,4, z dodatkiem i bez dodatku EDTA (n = 9). Dane uzyskane dla 0,1% EDTA połączono z wynikami pierwszej próby (n = 18);
Figura 5: Średni stopień obrzmienia po podskórnej iniekcji roztworu ibandronianu, pH 7,4, z dodatkiem 1% DTPA i bez dodatku DTPA (n = 12);
Figura 6: Średnia średnica zmian podskórnych 9 dni po podskórnej iniekcji roztworu ibandronianu, pH 7,4, z dodatkiem i bez dodatku DTPA (n = 12);
Figura 7: Średni stopień obrzmienia po podskórnej iniekcji roztworu alendronianu, pH 7,4, z dodatkiem 1% EDTA i bez dodatku EDTA (n = 9);
Figura 8: Średnia średnica zmian podskórnych 9 dni po podskórnej iniekcji roztworu alendronianu, pH 7,4, z dodatkiem i bez dodatku EDTA (n = 9).
Claims (25)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja do podawania pozajelitowego zawierająca bisfosfonian, farmaceutycznie dopuszczalny środek chelatujący i farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę, znamienna tym, że jako bisfosfonian zawiera związek wybrany z grupy obejmująceja) kwas N-metylo-4-amino-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy,b) kwas 4-(N,N-dimetyloamino)-1-hydroksybutylideno-1,1-bisfosfonowy,c) kwas 3-amino-1-hydroksypropylideno-1,1-bisfosfonowy (pamidronian),d) kwas 3-(N-metylo-N-pentylo)amino-1-hydroksypropano-1,1,-bisfosfonowy (kwas ibandronowy),e) monohydrat soli monosodowej kwasu 3-(N-metylo-N-pentylo)amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfonowego (ibandronian)f) kwas 1-hydroksy-3-(N-metylo-N-pentyloamino)propylideno-1,1-bisfosfonowy,g) kwas 1-hydroksy-2-[3-pirydynylo]etylideno-1,1-bisfosfonowy (rizedronian),h) kwas 1-(4-piperydynylo)-1-hydroksymetyleno-1,1-bisfosfonowy,i) kwas cykloheptyloaminometyleno-1,1-bisfosfonowy (cymadronian),j) kwas 1,1-dichlorometyleno-1,1-difosfonowy i jego sól disodową (klodronian),k) kwas 1-hydroksy-3-(1-pirolidynylo)propylideno-1,1-bisfosfonowy (EB-1053),l) kwas 1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy (kwas etydronowy),m) kwas 6-amino-1-hydroksyheksylideno-1,1-bisfosfonowy (neridronian),n) kwas 3-(dimetyloamino)-1-hydroksypropylideno-1,1-bisfosfonowy (olpadronian),o) kwas [2-(2-pirydynylo)etylideno]-1,1-bisfosfonowy (pirydronian),p) kwas (4-chlorofenylo)tiometano-1,1-difosfonowy (tiludronian) i/lubq) kwas 1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno-1,1-bisfosfonowy (zolendronian),r) kwas [(cykloheptyloamino)metyleno]bisfosfonowy (ikadronian) i/lubs) kwas [1-hydroksy-2-imidazo-(1,2-a)pirydyn-3-ylo-etylideno]bisfosfonowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, a jako farmaceutycznie dopuszczalny środek chelatujący związek wybrany z grupy obejmującej EDTA i DTPA oraz ich farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako bisfosfonian zawiera związek wybrany z grupy obejmującej cymadronian, klodronian, tiludronian, etydronian, ibandronian, rizedronian, pirydronian, pamidronian, zolendronian i ich farmaceutyczne dopuszczalne sole.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako bifosfonian zawiera kwas 3-(N-metylo-N-pentylo)amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfonowy (kwas ibandronowy) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako bisfosfonian zawiera monohydrat soli monosodowej kwasu 3-(N-metylo-N-pentylo)amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfonowego.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że stosunek molowy bisfosfonianu do farmaceutycznie dopuszczalnego środka chelatującego wynosi około 1:0,01 - 1:500.PL 199 784 B1
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że stosunek molowy bisfosfonianu do farmaceutycznie dopuszczalnego środka chelatującego wynosi około 1:0,1 - 1:50.
- 7. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że stosunek molowy bisfosfonianu do farmaceutycznie dopuszczalnego środka chelatującego wynosi około 1:10.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że zawiera jeden lub większą liczbę dodatkowych farmaceutycznie dopuszczalnych środków chelatujących.
- 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, ż e zawiera zarobki wybrane spośród rozcieńczalników, rozpuszczalników i/lub środków konserwujących.
- 10. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że zawiera bisfosfonian lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, farmaceutycznie dopuszczalny środek chelatujący, środek nadający toniczność, środek regulujący wartość pH i rozpuszczalnik.
- 11. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 10, znamienna tym, że zawiera ponadto środek znieczulający o działaniu miejscowym.
- 12. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 11, znamienna tym, że wartość pH mieści się w zakresie 2-10.
- 13. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 11, znamienna tym, że wartość pH mieści się w zakresie 4-9.
- 14. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 11, znamienna tym, że wartość pH mieści się w zakresie 6-8.
- 15. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 11, znamienna tym, że wartość pH mieści się w zakresie 7-8.
- 16. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 11, znamienna tym, że wartość pH wynosi około 7,4.
- 17. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawieraa) 0,1-10 mg monohydratu soli monosodowej kwasu 3-(N-metylo-N-pentylo)amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfonowego ib) 0,5-50 mg EDTA-Na2^2H2O.
- 18. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawieraa) 0,1-10 mg monohydratu soli monosodowej kwasu 3-(N-metylo-N-pentylo)amino-1-hydroksypropano-1,1-bisfosfonowego;b) 0,5-50 mg EDTA-Na2^2^O;c) około 9,0 mg chlorku sodu;d) wodorotlenek sodu w ilości niezbędnej do uzyskania wartości pH 7,4, ie) wodę do iniekcji w ilości uzupełniającej do 0,5 lub 1,0 ml.
- 19. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera około 1,125 mg soli sodowej ibandronianu, około 10 mg EDTA-Na2^2H2O, około 9,0 mg chlorku sodu, wodorotlenek sodu w ilości niezbędnej do uzyskania wartości pH 7,4 i wodę do iniekcji w ilości uzupełniającej do 1,0 ml.
- 20. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera około 1,125 mg soli sodowej ibandronianu, około 10 mg EDTA-Na2^2H2O, około 5,78 mg chlorowodorku lidokainy, około 9,0 mg chlorku sodu, wodorotlenek sodu w ilości niezbędnej do uzyskania wartości pH 7,4 i wodę do iniekcji w ilości uzupełniającej do 1,0 ml.
- 21. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w zastrz. 1-20, znamienny tym, że miesza się co najmniej jeden bisfosfonian z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem chelatującym.
- 22. Sposób wytwarzania kompozycji według zastrz. 21, znamienny tym, że miesza się co najmniej jeden bisfosfonian z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem chelatującym i środkiem znieczulającym o działaniu miejscowym.
- 23. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1-20 do wytwarzania leków użytecznych w leczeniu i profilaktyce chorób związanych z resorpcją kości, w szczególności osteoporozy, choroby Pageta, złośliwej hiperkalcemii oraz chorób kości pochodzenia metabolicznego.
- 24. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1-20 do wytwarzania leków do zapobiegania uszkodzeniu tkanek po pozajelitowym podaniu bisfosfonianów.
- 25. Zastosowanie kompozycji według zastrz. 24, w którym kompozycja stanowi roztwór wodny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00101044 | 2000-01-20 | ||
| PCT/EP2001/000417 WO2001052859A1 (en) | 2000-01-20 | 2001-01-16 | Pharmaceutical parenteral composition containing a biphosphonate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL357675A1 PL357675A1 (pl) | 2004-07-26 |
| PL199784B1 true PL199784B1 (pl) | 2008-10-31 |
Family
ID=8167661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL357675A PL199784B1 (pl) | 2000-01-20 | 2001-01-16 | Kompozycja do podawania pozajelitowego zawierająca bisfosfonian, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6677320B2 (pl) |
| EP (1) | EP1251857B1 (pl) |
| JP (1) | JP3933933B2 (pl) |
| KR (1) | KR100518391B1 (pl) |
| CN (1) | CN1311835C (pl) |
| AR (1) | AR027245A1 (pl) |
| AT (1) | ATE318137T1 (pl) |
| AU (1) | AU779677B2 (pl) |
| BR (1) | BR0107755A (pl) |
| CA (1) | CA2406798C (pl) |
| CY (1) | CY1106482T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301961B6 (pl) |
| DE (1) | DE60117362T2 (pl) |
| DK (1) | DK1251857T3 (pl) |
| ES (1) | ES2258070T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20020594B1 (pl) |
| HU (1) | HU229054B1 (pl) |
| IL (2) | IL150549A0 (pl) |
| MA (1) | MA26865A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02007057A (pl) |
| NO (1) | NO329930B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ519881A (pl) |
| PL (1) | PL199784B1 (pl) |
| PT (1) | PT1251857E (pl) |
| RS (1) | RS50166B (pl) |
| RU (1) | RU2238736C2 (pl) |
| SI (1) | SI1251857T1 (pl) |
| WO (1) | WO2001052859A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200205241B (pl) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0010808A (pt) * | 1999-05-21 | 2002-08-27 | Novartis Ag | Composições farmacêuticas e usos |
| CA2372450A1 (en) * | 2001-05-10 | 2001-09-19 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
| ITTO20020406A1 (it) * | 2002-05-13 | 2003-11-13 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di bisfosfonati ad uso iniettabile. |
| DE602004015407D1 (de) * | 2003-01-17 | 2008-09-11 | Teva Pharma | Verfahren zur reduzierung des eisengehalts bei risedronat natrium |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| WO2005107714A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer |
| US7645459B2 (en) * | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
| US20080287400A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US20080286359A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US7645460B2 (en) * | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
| US20060069068A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-03-30 | Nanobac Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases characterized by pathological calcification |
| EP1796683A1 (en) * | 2004-07-15 | 2007-06-20 | Nanobac Life Sciences | Methods and compositions for the administration of calcium chelators, bisphosphonates and/or citrate compounds and their pharmaceutical uses |
| US7728038B2 (en) * | 2004-08-04 | 2010-06-01 | University Of Utah Research Foundation | Methods for chelation therapy |
| EP1713489B1 (en) * | 2004-08-23 | 2011-01-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline form of ibandronate sodium and processes for preparation thereof |
| KR20070067189A (ko) * | 2004-12-02 | 2007-06-27 | 비너스 레머디스 리미티드 | 주사제에 유용한 베타-락타마제 억제제를 이용한베타-락타마제-매개 항생제 내성에 대처하기 위한 조성물 |
| US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
| US7582789B2 (en) * | 2005-02-01 | 2009-09-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Ibandronate polymorph |
| ES2712644T3 (es) | 2005-02-01 | 2019-05-14 | Atnahs Pharma Uk Ltd | Uso médico del polimorfo A de Ibandronato |
| US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
| BRPI0606280A2 (pt) * | 2005-03-17 | 2009-06-09 | Elan Pharma Int Ltd | composições de bisfosfonato nanoparticulado |
| US20070088161A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-19 | Stockel Richard F | Novel chelated bisphosphonates for use as pharmaceutical agents |
| WO2007074475A2 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Natco Pharma Limited | Novel polymorphic forms of ibandronate |
| US20070264130A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-11-15 | Phluid, Inc. | Infusion Pumps and Methods for Use |
| US20070191315A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Bengt Bergstrom | Method for administering ibandronate |
| US8974801B2 (en) * | 2006-12-21 | 2015-03-10 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate |
| US20090023683A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Chandrasekhar Kocherlakota | Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins |
| WO2009055014A2 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Hydroxyapatite-targeting multiarm polymers and conjugates made therefrom |
| US8986253B2 (en) * | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
| CN101530415A (zh) * | 2008-03-10 | 2009-09-16 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种含有双膦酸盐的药物组合物及其制备方法 |
| US20090287180A1 (en) * | 2008-05-19 | 2009-11-19 | Diperna Paul M | Disposable pump reservoir and related methods |
| CA2665501A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-02 | Ohio University | Methods and compositions for the treatment and prevention of bone loss |
| US8408421B2 (en) * | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
| AU2009293019A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Tandem Diabetes Care Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
| EP2180003A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-28 | Zentiva, k.s. | Preparation of ibandronate trisodium |
| WO2011014704A2 (en) * | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| WO2011097269A1 (en) * | 2010-02-06 | 2011-08-11 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| ES2650665T3 (es) * | 2009-07-31 | 2018-01-19 | Grünenthal GmbH | Método de cristalización y biodisponibilidad |
| WO2012054807A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | President And Fellows Of Harvard College | Vaccines comprising bisphosphonate and methods of use thereof |
| WO2012071517A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline forms |
| GB201200868D0 (en) * | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
| US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
| CN103070824B (zh) * | 2013-01-24 | 2014-07-16 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种含有伊班膦酸钠的注射液 |
| US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
| CN103385882B (zh) * | 2013-07-03 | 2016-02-24 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种伊班膦酸钠注射用组合物 |
| CN108261393B (zh) * | 2015-09-27 | 2020-10-27 | 山东则正医药技术有限公司 | 一种含有唑来膦酸的注射用药物组合物 |
| CN105267145B (zh) * | 2015-11-01 | 2019-06-21 | 袁旭东 | 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型 |
| RU2657833C2 (ru) | 2015-12-01 | 2018-06-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение |
| EA033181B1 (ru) * | 2015-12-09 | 2019-09-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и ее применение |
| WO2017208070A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Grünenthal GmbH | Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis |
| EA030671B1 (ru) | 2016-07-20 | 2018-09-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" | Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями |
| JP7492463B2 (ja) * | 2018-07-03 | 2024-05-29 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｆｇｆ－２１製剤 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2405254C2 (de) | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| DE2534391C2 (de) | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| DE2745083C2 (de) | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4252742A (en) | 1979-07-13 | 1981-02-24 | Ciba-Geigy Corporation | Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols |
| DE2943498C2 (de) | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
| DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| IT1201087B (it) | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| FR2531088B1 (fr) | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
| DE3428524A1 (de) | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3434667A1 (de) | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3512536A1 (de) | 1985-04-06 | 1986-10-16 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IT1187828B (it) | 1985-05-24 | 1987-12-23 | Gentili Ist Spa | Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi |
| US4761406A (en) | 1985-06-06 | 1988-08-02 | The Procter & Gamble Company | Regimen for treating osteoporosis |
| DE3540150A1 (de) | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3623397A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3626058A1 (de) | 1986-08-01 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3640938A1 (de) | 1986-11-29 | 1988-06-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
| CA1283827C (en) | 1986-12-18 | 1991-05-07 | Giorgio Cirelli | Appliance for injection of liquid formulations |
| CA1339805C (en) | 1988-01-20 | 1998-04-07 | Yasuo Isomura | (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active |
| DE3822650A1 (de) | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4958839A (en) | 1988-07-12 | 1990-09-25 | Guzik Technical Enterprises, Inc. | Disc clamp employing resilient cone for spreading balls |
| US4922077A (en) | 1989-01-31 | 1990-05-01 | Raytheon Company | Method of laser marking metal packages |
| CA2035179C (en) | 1990-01-31 | 2001-08-14 | Gerald S. Brenner | Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids |
| US5019651A (en) | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| DE4244423A1 (de) | 1992-12-29 | 1994-06-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Wasserlösliche Calciumsalze der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan-1,1-bisphosphonsäure, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE4244422A1 (de) | 1992-12-29 | 1994-06-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Schwerlösliche Zink- und Magnesiumsalze von 1,1-Bisphosphonsäuren, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5462932A (en) | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
| US5780455A (en) * | 1994-08-24 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Intravenous alendronate formulations |
| JP3672342B2 (ja) * | 1994-09-26 | 2005-07-20 | アステラス製薬株式会社 | ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル |
| US5616571A (en) * | 1995-06-06 | 1997-04-01 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy |
| US5730715A (en) * | 1996-06-14 | 1998-03-24 | Becton Dickinson And Company | Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
| US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
-
2001
- 2001-01-11 US US09/758,605 patent/US6677320B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 CA CA002406798A patent/CA2406798C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-16 IL IL15054901A patent/IL150549A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-16 NZ NZ519881A patent/NZ519881A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 PT PT01900452T patent/PT1251857E/pt unknown
- 2001-01-16 KR KR10-2002-7009365A patent/KR100518391B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 AT AT01900452T patent/ATE318137T1/de active
- 2001-01-16 RU RU2002121643A patent/RU2238736C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 EP EP01900452A patent/EP1251857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 JP JP2001552906A patent/JP3933933B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 BR BR0107755-4A patent/BR0107755A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-16 DK DK01900452T patent/DK1251857T3/da active
- 2001-01-16 AU AU25165/01A patent/AU779677B2/en not_active Ceased
- 2001-01-16 SI SI200130514T patent/SI1251857T1/sl unknown
- 2001-01-16 MX MXPA02007057A patent/MXPA02007057A/es active IP Right Grant
- 2001-01-16 CN CNB018039510A patent/CN1311835C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-16 WO PCT/EP2001/000417 patent/WO2001052859A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-16 PL PL357675A patent/PL199784B1/pl unknown
- 2001-01-16 HU HU0204114A patent/HU229054B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 DE DE60117362T patent/DE60117362T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 ES ES01900452T patent/ES2258070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-16 CZ CZ20022821A patent/CZ301961B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-18 AR ARP010100224A patent/AR027245A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-16 RS YUP-548/02A patent/RS50166B/sr unknown
-
2002
- 2002-06-28 ZA ZA200205241A patent/ZA200205241B/en unknown
- 2002-07-02 IL IL150549A patent/IL150549A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-16 HR HR20020594A patent/HRP20020594B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-07-17 MA MA26732A patent/MA26865A1/fr unknown
- 2002-07-19 NO NO20023469A patent/NO329930B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-19 CY CY20061100651T patent/CY1106482T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199784B1 (pl) | Kompozycja do podawania pozajelitowego zawierająca bisfosfonian, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie | |
| RU2002121643A (ru) | Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат | |
| KR100642961B1 (ko) | 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산 | |
| US6676970B2 (en) | Subcutaneous osteoporosis compositions | |
| CA2364659A1 (en) | A pharmaceutical formulation comprising an bisphosphonate and an additive agent providing an enhanced absorption of the bisphosphonate | |
| US20100055159A1 (en) | Percutaneous preparations | |
| CA2409930C (en) | Use of zoledronate for the manufacture of a medicament for the treatment of bone metabolism diseases | |
| WO2005044280A1 (en) | Biphosphonate pharmaceutical formulations (water emulsion of lipids/phospholipids) and use thereof | |
| US20040014724A1 (en) | Method of administering a bisphosphonate | |
| US20240148678A1 (en) | Sustained release injectable therapeutic formulations using aprotic polar solvents | |
| WO2024075135A1 (en) | "stable injectable compositions of glp-2 peptide" | |
| MXPA01010085A (es) | Una formulacion farmaceutica que comprende un bisfosfonato y un agente aditivo que suministra una absorion creciente del bisfosfonato |