KR20020073509A - 비포스포네이트를 함유하는 비경구용 약학 조성물 - Google Patents

비포스포네이트를 함유하는 비경구용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 활성 성분으로서 비스포스폰산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(비스포스포네이트) 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제를 포함하는 비경구용 조성물, 이 조성물의 제조방법, 및 골 재흡수와 관련된 질환, 특히 골다공증, 파제트병, 종양의 과칼슘혈증 및 대사성 골 질환의 치료 및 예방에서의 그의 사용방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 비경구적으로 투여하는 경우 활성 성분의 국소 내성을 개선시키는데 특히 유융하다.

Description

비포스포네이트를 함유하는 비경구용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL PARENTERAL COMPOSITION CONTAINING A BIPHOSPHONATE}
비스포스포네이트, 즉 비스포스폰산 또는 그의 가용성이고 약학적으로 허용가능한 염은 천연산 피로포스페이트의 합성 유사체이다. 비스포스포네이트는 고체상 인산칼슘에 대한 그들의 현저한 친화성 때문에 골 무기질에 강하게 결합한다. 약리학적으로 활성인 비스포스포네이트는 당해 분야에 잘 공지되어 있고, 골 재흡수의 강력한 저해제이며, 따라서 골 재흡수와 관련된 질환, 특히 골다공증, 파제트병, 종양의 과칼슘혈증 및 대사성 골 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
약제로서의 비스포스포네이트는 예컨대 EP-A-170,228 호, EP-A-197,478 호, EP-A-22,751 호; EP-A-252,504 호, EP-A-252,505 호, EP-A-258,618 호, EP-A-350,002 호, EP-A-273,190 호, WO-A-90/00798 호 등에 기술되어 있다.
시판중인 비스포스포네이트의 약제 형태로는 경구용 제제(정제 또는 캡슐) 또는 정맥내 주사 또는 주입을 위한 용액이 있다. 이들은 치료 복용량으로 투여하는 경우 전신적으로 잘 허용된다. 그러나, 한 부류로서의 비스포스포네이트는 피부 및 점막에 자극적이어서, 소화 기관에 대한 부작용, 예컨대 식도의 역효과 또는 위장관 장애를 초래한다. 따라서, 경구 경로 투여는 환자에 대한 사용의 불편한 권고가 뒷따를 수 밖에 없다. 정맥내 경로 투여는 투약 실패의 경우 역효과에 의해 악화된다. 약물이 정맥내에 정확히 투여되지 못하거나 정맥주위 경로로 부주의하게 투여된다면, 괴사를 비롯한 심각한 국소 조직 반응이 유도된다. 따라서, 비경구 투여 후, 특히 피하 경로에 의한 투여 후 조직 손상을 경감 또는 방지하기 위해서는 비스포스포네이트의 약학 제제의 개선이 절실히 요구된다.
비스포스포네이트가 유도하는 조직 손상의 병태생리학 메커니즘은 알려지지 않고 있다. 상이한 비스포스포네이트에 있어 국소 반응들(적어도 질소-함유 비스포스포네이트(아미노-비스포스포네이트)에 의해 유도되는 것)이 유사하기 때문에, 공통적인 메커니즘이 추측되어질 수 있다. 국소 반응의 개시 및 진행의 지연은 비특이적 면역 방어 시스템의 관여를 나타낼 수 있다.
국소 지속적 방출을 제공하는 비스포스포네이트의 불용성 또는 약가용성 염의 현탁액을 개발함으로써 비스포스포네이트의 조직 내성을 개선시키려는 시도가 있어 왔으며, 그 예가 EP-A-913007740 호, DE-A-4244422 호 및 DE-A-4244423 호에 기술되어 있다. 그러나, 이러한 시도는 단지 국소 내성을 약간 개선시키는 것으로 판명되었다.
본 발명은, 활성 성분으로서 비스포스폰산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(비스포스포네이트), 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 비경구용 조성물, 이 조성물의 제조방법, 및 골 재흡수와 관련된 질환, 특히 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 종양의 과칼슘혈증 (hypercalcemia of malignancy) 및 대사성 골 질환의 치료 및 예방에서의 그의 사용방법에 관한 것이다. 상기 조성물은 비경구적으로, 특히 피하 경로로 투여하는 경우 활성 성분의 국소 내성을 개선시키는데 특히 유용하다.
따라서, 본 발명에서 취급되는 문제점은 상기 언급된 단점을 최소화 또는 억제할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 비스포스포네이트, 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 비경구용 조성물에 의해 상기 문제점이 해결된다.
놀랍게도, 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제를 포함하는 조성물로 비스포스포네이트를 투여하면 부작용의 기간, 빈도 및 강도가 분명히 개선되는 것으로 밝혀졌다. 추가의 이가 양이온 킬레이트화제, 특히 EDTA 및 DTPA의 존재는, 상기 추가 이가 양이온 킬레이트화제를 사용하지 않는 상응하는 제제에 비해, 투약 부위에서의 해로운 국소 반응을 실질적으로 개선시켰다.
달리 지적되지 않는 한, 하기 정의는 본 발명을 기술하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범주를 설명 및 정의하도록 개시되어 있다.
"비스포스포네이트"라는 용어는 2개의 C-PO3 2-결합을 특징으로 하는 화합물을 의미한다. 상기 2개의 결합이 동일한 탄소원자상에 위치하면, 그 화합물들을 공칭 비스포스포네이트라고 지칭하게 된다. 본 발명의 치료제를 지칭하는데 있어서, 본원에 사용되는 "비스포스포네이트"라는 용어가 디포스포네이트, 비포스폰산 및 디포스폰산 뿐만 아니라 이들 물질들의 염 및 유도체도 또한 포함하는 의미임을 주지해야 한다. 비스포스포네이트(들)를 지칭하는데 있어서 특정 명명법을 사용한다는 것은 특별히 지적되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하는 의미가 아니다.
"킬레이트화제"라는 용어는 작용기의 2개 이상을 통해 금속 양이온과의 안정한 고리형 착체를 형성하는 유기 또는 무기 화합물을 의미한다. 비스포스포네이트도 또한 킬레이트화 활성을 가짐을 주지해야 한다. 따라서, "킬레이트화제"라는 용어는 약학 조성물중의 활성 성분으로서 사용되는 비스포스포네이트와 경쟁적으로 금속 이온을 격리시키는 킬레이트화제인 것으로 이해된다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 염 또는 킬레이트화제가 독성 관점에서 허용가능하다는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 및 나트륨(예: 모노소듐, 디소듐 및 트리소듐) 염(이들 염이 바람직함), 알칼리성 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산과의 염, 예컨대 아르기닌, 리신 등을 지칭한다.
"알킬"이라는 용어는, 단독 또는 혼합된 형태로, 30개 이하, 바람직하게는 10개 이하, 더욱 바람직하게는 7개 이하의 탄소원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는사이클릭 알킬 그룹을 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메틸프로필(이소-부틸), 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 및 펜틸이 있다. "알킬"이라는 용어는 또한 상기 정의된 그룹중에서 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, SH 및 알콕시로 선택적으로 치환된 그룹을 포함한다.
"희석제"라는 용어는 약리학적 활성이 결핍되어 있지만 약학적으로 필요하거나 요구되는 약제 조제물의 성분을 의미한다. 예를 들면, 희석제는 주사되는 약제(들)의 분해를 위한 액체(예: 물)일 수 있다.
"용매"라는 용어는 용액중의 다른 물질을 담고 있는 액체, 즉 상기 물질을 용해시키는 액체(예: 물)를 지칭한다.
"보존화제"라는 용어는 약학 조제물에 첨가되어 박테리아 성장을 저지하는 물질을 지칭한다.
"장치"라는 용어는 특정 목적을 위한 고안물을 의미한다. 본 발명에서의 목적은 비경구 약제 투여를 가능케 하거나, 지지하거나 또는 촉진시키는 것이다.
"국소 마취제"라는 용어는 동통 및/또는 기타 감각을 감지하는 능력을 잃게 되는 투약 부위에서 신경 작용을 가역적으로 억제하는 화합물을 지칭하며, 그 예로는 리도카인 하이드로클로라이드가 있다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 비스포스포네이트 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제를 포함하는 비경구용 조성물에 관한 것이다. 비경구용 조성물은 액체, 예컨대 수용액의 형태, 또는 무균 분말 및/또는 동결건조물(lyophilisate)의 형태를 가질 수 있다. 액체(예: 물)는 무균 분말 및/또는 동결건조물에 첨가되어 투여용 용액을 수득할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 액체, 바람직하게는 수용액이다.
약제로서의 비스포스포네이트는 예컨대 미국 특허 제 4,509,612 호, 미국 특허 제 4,666,895 호, 미국 특허 제 4,719,203 호, EP-A-252,504 호, EP-A-252,505 호, 미국 특허 제 4,777,163 호, 미국 특허 제 5,002,937 호, 미국 특허 제 4,971,958 호 및 미국 특허 제 4,958,839 호에 기술되어 있다.
비스포스폰산의 제조방법은 예컨대 미국 특허 제 3,962,432 호, 미국 특허 제 4,054,598 호, 미국 특허 제 4,267,108 호, 미국 특허 제 4,327,039 호, 미국 특허 제 4,407,761 호, 미국 특허 제 4,621,077 호, 미국 특허 제 4,624,947 호, 미국 특허 제 4,746,654 호, 미국 특허 제 4,922,077 호, 미국 특허 제 4,970,335 호, 미국 특허 제 5,019,651 호, 미국 특허 제 4,761,406 호, 미국 특허 제 4,876,248 호, 문헌 "J. Org. Chem. 32, 4111(1967)" 및 EP-A-252,504 호에서 알 수 있다. 비스포스폰산의 약학적으로 허용가능한 염도 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 비스포스폰산의 기본 염의 예로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 칼륨 및 나트륨(예: 모노소듐, 디소듐 및 트리소듐) 염(이들 염이 바람직함), 알칼리성 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산과의 염, 예컨대 아르기닌, 리신 등이 포함된다. 비독성 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 이들 염은 당해분야의 공지된 방법, 예컨대 유럽 특허 제 252,504 호 또는 미국 특허 제 4,922,077 호에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 "비스포스포네이트"라는 용어는 하기 화학식 I의 화합물에 해당한다:
상기 식에서,
A 및 X는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, SH, 페닐, 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 티오페닐, 및 아릴 또는 헤테로아릴(이는 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 알킬로 선택적으로 치환된다.
상기 화학식 I에서, A는 X를 포함하고 X는 A를 포함하여 상기 2개의 잔기가 동일한 사이클릭 구조의 일부를 형성할 수 있다.
상기 화학식 I은 또한 A 및/또는 X 치환기에 있어서 카보사이클릭, 방향족 및 헤테로방향족 구조, 예컨대 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아다만틸 및 클로로페닐티오를 포함한다.
바람직한 구조는, A가 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터선택되고, X가 알킬, 할로겐, 티오페닐, 티오알킬 및 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조이다.
더욱 바람직한 구조는, A가 수소, 하이드록시 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고, X가 알킬, Cl, 클로로페닐티오 및 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조이다.
더욱더 바람직한 구조는 상기 정의된 화합물을 나타내되, 단 알렌드로네이트는 포함되지 않는다.
A가 하이드록시이고 X가 (N-메틸-N-펜틸)아미노-에틸인 경우, 즉 이반드로네이트가 가장 바람직하다.
본 발명에서 활성 성분으로서 사용될 수 있는 비스포스포네이트, 즉 비스포스폰산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 하기 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염들이 포함된다:
a) 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(알렌드로네이트),
b) N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,
c) 4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,
d) 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(팔미드로네이트),
e) 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산(이반드론산),
f) [3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산, 모노소듐 염, 모노하이드레이트](이반드로네이트),
g) 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산,
h) 1-하이드록시-2-[3-피리디닐]에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드로네이트),
i) 4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘,
j) 사이클로헵틸아미노메틸렌-1,1-비스포스폰산(시마드로네이트),
k) 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디스포스폰산 및 디소듐 염(클로드로네이트),
l) 1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산(EB-1053),
m) 1-하이드록시에탄-1,1-디스포스폰산(에티드론산),
n) 6-아미노-1-하이드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산(네리드로네이트),
o) 3-(디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(올파드로네이트),
p) [2-(2-피리디닐)에틸리덴]-1,1-비스포스폰산(피리드로네이트),
q) (4-클로로페닐)티오메탄-1,1-디스포스폰산(틸루드로네이트),
r) 1-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산(졸렌드로네이 트),
s) [(사이클로헵틸아미노)-메틸렌]-비스포스폰산(이카드로네이트), 및/또는
t) [1-하이드록시-2-이미다조-(1,2-a)피리딘-3-일에틸리덴]-비스포스폰산.
본 발명의 바람직한 양태에서, 비스포스포네이트는 상기 화합물 b) 내지 t) 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
시마드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비스포스포네이트가 바람직하다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 비스포스포네이트는 3-(N-메틸-N-펜틸)아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산(이반드론산) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 더욱더 바람직하게는 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산, 모노소듐 염, 모노하이드레이트이다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 그 작용기의 2개 이상을 통해 금속 양이온과의 안정한 고리형 착체를 형성하는 화합물, 예컨대 바람직하게는 EDTA 및 DTPA와 같은 폴리아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 킬레이트화제는 단독 전자쌍에 의해 제공된 단일결합에 의해 착체 염을 형성하고 하나 이상의 결합을 형성할 수 있되 단순 리간드는 아닌 착체(예: 페로시아나이드(Fe(CN)6 4-))이다. 에틸렌 디아민은 예컨대 비덴테이트(2개의 결합)이고, 트리피리딜은 트리덴테이트(3개의 결합)이고, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)은 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제로서 특히 효과적이게 하는 헥사덴테이트(6개의 결합)이다. 킬레이트화의 중요성중 하나는 방향족 고리와 유사한 높은 열역학적 및 열적 안정성을 갖는 사이클릭 구조를 형성한다는 점이다. 또한, 킬레이트 착체는 통상적으로 리간드보다 안정한데, 이는 2개의 결합이 단절되고, 비록 하나의 결합이 깨질지라도 다른 것이 발생되기 전에 변형이 일어나기 때문이다. 이는 킬레이트 효과로서 공지되어 있다.
바람직하게는, 킬레이트화제는 이가 양이온 킬레이트화제이며, 더욱 바람직하게는, 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)테트라아세트산(EGTA), N(하이드록시에틸) 에틸렌디아민트리아세트산(HEDTA), 니트릴로트리아세트산(NTA), 트리에탄올아민, 8-하이드록시퀴놀린, 시트르산, 타르타르산, 인산, 글루콘산, 사카르산(saccharic acid), 티오디프로피온산, 아세토닉 디카복실산, 레시틴, 디(하이드록시에틸)글리신, 페닐알라닌, 트립토판, 글리세린, 소르비톨 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 킬레이트화제는 EDTA, DTPA, 시트르산, 타르타르산, 인산, 글루콘산 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더욱더 바람직한 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제는 EDTA 및 DTPA 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 비스포스포네이트와 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제의 몰비는 약 1:0.01 내지 약 1:500, 더욱 바람직하게는 약 1:0.1 내지 약 1:50, 더욱더 바람직하게는 약 1:10이다.
예를 들면, 1㎎의 이반드로네이트/㎖ 식염수를 함유하는 제제의 pH를 7.4로 조정하였다. EDTA를 0.1 내지 10㎎/㎖의 농도로 이반드로네이트 용액에 첨가하였다. 이는 약 1:0.1 내지 1:10의 이반드로네이트 대 EDTA의 몰비에 해당된다. EDTA의 개선 효과는 투여량과 관련이 있는 것으로 나타났다. 1:0.1의 가장 낮은 비율에서, 여전히 몇몇 유리한 효과를 가지며, 1:10의 가장 높은 비율에서는, 여전히 국소적인 유해 반응이 완전하게 없어지진 않았다. 따라서, 매우 높고 낮은 몰비 또한 비경구적으로 투여된 비스포스포네이트 제제의 국소 내성을 개선시키는데유용한 것으로 예측될 수 있다. 또한, 킬레이트화제로서의 DTPA의 효능 뿐만 아니라 알렌드로네이트 유도된 국소 반응에 대한 EDTA의 효과 또한 입증될 수 있었다.
상기 정의된 조성물은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제(들)를 함유할 수 있다.
부형제는 희석제, 용매 및/또는 보존화제, 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물유로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 이들 약학적으로 허용가능한 부형제를 하나 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 정의된 조성물은 비스포스포네이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제, 긴장성제(tonicity agent)(하기 기술되는 긴장성 조절제(tonicity adjusting agent)), pH 조절제(즉, 하기 기술되는 산, 염기, 완충제) 및 용매를 포함할 수 있다. 선택적으로, 이들 조성물은 국소 마취제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 상기 정의된 조성물의 용액의 pH는 2 내지 10, 바람직하게는 4 내지 9, 더욱 바람직하게는 6 내지 8, 가장 바람직하게는 7 내지 8, 예컨대 약 7.4이다.
본 발명의 더욱더 바람직한 양태에서, 상기 정의된 조성물은 a) 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산, 모노소듐 염, 모노하이드레이트 0.1 내지 10㎎ 및 b) EDTA, Na2, 2H2O 0.5 내지 50㎎을 포함하는 비경구용 조성물이다.
예를 들면, 상기 조성물은 a) 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로 판-1,1-비스포스폰산, 모노소듐 염, 모노하이드레이트 0.1 내지 10㎎, b) EDTA, Na2, 2H2O 0.5 내지 50㎎, c) 염화나트륨 약 9.0㎎, d) 약 pH 7.4로 만드는 적정량의 수산화나트륨 및 e) 0.5 또는 1.0㎖로 만드는 적정량의 주사용 물을 포함할 수 있다.
더욱 상세하게는, 비경구용 조성물은 이반드로네이트 소듐 염 약 1.125㎎; EDTA, Na2, 2H2O 약 10㎎; 염화나트륨 약 9.0㎎; 약 pH 7.4로 만드는 적정량의 수산화나트륨; 및 1.0㎖로 만드는 적정량의 주사용 물을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 비경구용 조성물은 이반드로네이트 소듐 염 약 1.125㎎; EDTA, Na2, 2H2O 약 10㎎; 리도카인 하이드로클로라이드 약 5.78㎎; 염화나트륨 약 9.0㎎; 약 pH 7.4로 만드는 적정량의 수산화나트륨; 및 1.0㎖로 만드는 적정량의 주사용 물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은, 하나 이상의 비스포스포네이트를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제 및 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합함을 포함하는 상기 정의된 조성물의 제조방법을 포함한다.
본 발명은, 하나 이상의 비스포스포네이트를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제 및 국소 마취제와 혼합함을 포함하는 상기 정의된 조성물의 제조방법을 또한 포함한다.
본 발명의 조성물은 골 재흡수와 관련된 질환, 특히 골다공증, 파제트병, 종양의 과칼슘혈증 및 대사성 골 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 정의된 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 골 재흡수와 관련된 질환, 특히 골다공증, 파제트병, 종양의 과칼슘혈증 및 대사성 골 질환의 치료 및 예방 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 조성물을 포함하는, 국소 및 전신계 지속적 방출을 위한 장치를 포함한다.
더욱 상세하게는, 상기 정의된 조성물은 용매 및 공동용매(주사용 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 다양한 오일), 가용화제, 습윤제, 현탁제, 유화제 또는 농조화제(카복시메틸셀룰로스, 크레모포어 EL(Cremophore EL), 데속시콜레이트 소듐, 젤라틴, 레시틴, 폴리소르베이트 20 및 80, 폴록사머(poloxamer)), 산화방지제 및 환원제(아스코르브산, 비설파이트 소듐, 메타비설파이트 소듐), 항생제 또는 보존화제(벤질 알콜, 파라벤 프로필 및 메틸), 완충제 및 pH 조절제(아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 염산, 수산화나트륨), 벌크제, 예방보호제(protectant) 및 긴장성 조절제(염화나트륨, 글로코스, 만니톨) 또는 국소 마취제(리도카인, 벤조카인, 부비카인, 프로카인, 테트라카인)로부터 선택된 추가 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 조성물은 상기 정의된 바와 같이 비스포스포네이트 및 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제(들)를 포함하는 비경구용 조성물이다.
상기 정의된 조성물의 비경구 경로 투여는 일반적으로 피하, 근육내, 정맥내, 경피내, 진피내, 비강내, 동맥내 및 복강내 주사 또는 주입을 포함한다. 바람직하게는, 비경구 경로는, 피하, 근육내 및 정맥내 주사 또는 주입, 더욱 바람직하게는 피하 주사 또는 주입을 포함한다.
또한, 본 발명은 골 재흡수와 관련된 질환, 특히 골다공증, 파제트병, 종양의 과칼슘혈증 및 대사성 골 질환의 치료 및 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 상기 정의된 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비스포스포네이트의 비경구 투여 후 바람직하게는 수용액을 투여함으로써 조직 손상을 예방하는데 유용한 약제의 제조를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 조성물을 포함하는, 국소 및 전신계 지속적 방출을 위한 장치에 관한 것이다. 예를 들면, 이러한 장치는 공급관 및/또는 피하에 삽입된 캐뉼라에 연결된 외부 휴대용 주입 펌프 또는 이식된 삼투압 펌프로 이루어질 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 정의된 조성물의 비경구 투여를 가능케하거나, 촉진시키거나 또는 지지하는 장치에 관한 것이다. 예를 들면, 장치는 공급관 및/또는 피하에 삽입된 캐뉼라에 연결된 휴대용 주입 펌프를 포함하는 국소 및 전신계 지속적 방출을 달성하거나[예컨대, 문헌 "Portable Injection Appliance"; 미국 특허 제 4,886,499 호], 또는 주사, 예컨대 침이 없는 주사기에 의해 초래되는 국소 동통을 감소시키는데 사용될 수 있다[예컨대, MicroPorTM, Medi-jectorTM].
또한, 본 발명은 주사가능한 제제에 관한 것으로, 이는 상기 정의된 조성물을 지속적인 방식으로 방출하며, 주사에 의해 초래되는 국소 동통을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 서방형 제제는 데포(depot) 형성 화합물, 예컨대 상이한 약학적으로 허용가능한 오일, 농조화제(카복시메틸셀룰로스, 폴록사머, 젤라틴), 생분해가능한 미립자 형성 중합체(락타이드/글리콜라이드 중합체, 폴리언하이드라이드, 키토산) 또는 약학적으로 허용가능한 고분자전해질(알부민(Albumin), 프로타민(Protamin))을 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 도면으로 더욱 상세하게 설명할 것이다.
실시예 1: 국소 내성 시험 I
3마리 랫으로 구성된 군들을 pH 7.4로 완충된 생리식염수 ㎖당 1㎎의 이반드로네이트를 함유하는 시험 제제로 처리하였다. 랫으로 구성된 하나의 군에는 어떠한 추가의 첨가제 없이 시험 제제를 제공하고, 다른 군에는 첨가제로서 1㎎ EDTA/㎖를 함유하는 시험 용액을 제공하였다. 랫의 등을 처리 1일 전에 면도하였다. 상기 면도된 등의 오른쪽 부분의 상이한 세군데 부위의 피하에 각각 0.5㎖ 부피 주사하였다. 등의 왼쪽을 이반드로네이트 없이 상응하는 제제로 처리하였다(위약). 국소 반응을 하기와 같은 종창에 따른 등급 시스템에 의해 분석하였다: 0 = 무반응, 0.5 = 거의 감지할 수 없는 종창, 1 = 약간의 종창, 2 = 보통 종창, 3 = 현저한 종창, 4 = 심각한 종창. 9일에 걸쳐 동물을 관찰하고, 이후에 부검하였다. 부검시, 홍반 또는 종창으로 주로 이루어진 피하 상처의 직경을 측정하였다. 결과를도 1 및 2에 제시한다.
실시예 2: 국소 내성 시험 II
실시예 1에서 기술된 바와 동일한 연구 디자인을 적용하여 EDTA 효과의 농도 의존도를 검사하였다. EDTA를 0.1, 1.0 및 10㎎/㎖의 농도로 첨가하였다. 결과를 도 3 및 4에 제시한다.
실시예 3: 국소 내성 시험 III
실시예 1에서 기술된 바와 동일한 연구 디자인을 적용하여, 피하 주사된 이반드로네이트의 국소 반응에 대한 DTPA의 효능을 검사하였다. DTPA를 10㎎/㎖의 농도로 첨가하였다. 결과를 도 5 및 6에 제시한다.
실시예 4: 국소 내성 시험 IV
실시예 1에서 기술된 바와 동일한 연구 디자인을 적용하여, 피하 주사된 알렌드로네이트의 국소 반응에 대한 EDTA의 효능을 검사하였다. 3㎎ 알렌드로네이트/㎖ 생리식염수를 함유하는 시험 제제를 pH 7.4로 완충시켰다. EDTA를 10㎎/㎖의 농도로 첨가하였다. 결과를 도 7 및 8에 제시한다.
결론적으로, 비스포스포네이트(예: 알렌드로네이트 또는 이반드로네이트)의 주사가능한 제제중 킬레이트화제(예: EDTA 또는 DTPA)의 존재가, 9일 후 부검시, 주사 부위에서의 국소 종창의 강도 및 기간, 및 피하 발견상태의 위중성을 감소시킨다는 명확한 증거가 존재한다.
실시예 5: 비경구용 조성물 I
이반드로네이트 소듐 염 1.125㎎
EDTA, Na2, 2H2O 10.0㎎
염화나트륨 9.0㎎
pH 7.4로 만드는 적정량의 수산화나트륨
1.0㎖로 만드는 적정량의 주사용 물
실시예 6: 비경구용 조성물 II
이반드로네이트 소듐 염 1.125㎎
DTPA 10.0㎎
염화나트륨 9.0㎎
pH 7.4로 만드는 적정량의 수산화나트륨
1.0㎖로 만드는 적정량의 주사용 물
실시예 7: 비경구용 조성물 III
알렌드로네이트 3.0㎎
EDTA, Na2, 2H2O 10.0㎎
염화나트륨 9.0㎎
pH 7.4로 만드는 적정량의 수산화나트륨
1.0㎖로 만드는 적정량의 주사용 물
실시예 8: 비경구용 조성물 IV
이반드로네이트 소듐 염 1.125㎎
EDTA, Na2, 2H2O 10.0㎎
리도카인 하이드로클로라이드 5.78㎎
염화나트륨 9.0㎎
pH 7.4로 만드는 적정량의 수산화나트륨
1.0㎖로 만드는 적정량의 주사용 물
도면
도 1은 0.1%의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)를 사용하거나 사용하지 않고서 pH 7.4의 이반드로네이트 용액의 피하 주사 후 평균 등급의 종창을 나타낸다(n = 9).
도 2는 0.1%의 EDTA를 사용하거나 사용하지 않고서 pH 7.4의 이반드로네이트 용액의 피하 주사 9일 후 피하 발견상태의 평균 직경을 나타낸다(n = 9).
도 3은 EDTA를 사용하거나 사용하지 않고서 pH 7.4의 이반드로네이트 용액의 피하 주사 후 평균 등급의 종창을 나타낸다(n = 9). 0.1%의 EDTA를 사용한 데이터를 제 1 시험의 결과와 조합한다(n = 18).
도 4는 EDTA를 사용하거나 사용하지 않고서 pH 7.4의 이반드로네이트 용액의 피하 주사 9일 후 피하 발견상태의 평균 직경을 나타낸다(n = 9). 0.1%의 EDTA를 사용한 데이터를 제 1 시험의 결과와 조합한다(n = 18).
도 5는 1%의 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)을 사용하거나 사용하지 않고서 pH 7.4의 이반드로네이트 용액의 피하 주사 후 평균 등급의 종창을 나타낸다(n = 12).
도 6은 DTPA를 사용하거나 사용하지 않고서 pH 7.4의 이반드로네이트 용액의 피하 주사 9일 후 피하 발견상태의 평균 직경을 나타낸다(n = 12).
도 7은 1%의 EDTA를 사용하거나 사용하지 않고서 pH 7.4의 알렌드로네이트 용액의 피하 주사 후 평균 등급의 종창을 나타낸다(n = 9).
도 8은 EDTA를 사용하거나 사용하지 않고서 pH 7.4의 알렌드로네이트 용액의 피하 주사 9일 후 피하 발견상태의 평균 직경을 나타낸다(n = 9).

Claims (34)

  1. 비스포스포네이트, 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 비경구용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    비스포스포네이트가 하기 화합물 a) 내지 s) 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 조성물:
    a) N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,
    b) 4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,
    c) 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(팔미드로네이트),
    d) 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산(이반드론산),
    e) [3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산, 모노소듐 염, 모노하이드레이트](이반드로네이트),
    f) 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산,
    g) 1-하이드록시-2-[3-피리디닐]에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드로네이트),
    h) 4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘,
    i) 사이클로헵틸아미노메틸렌-1,1-비스포스폰산(시마드로네이트),
    j) 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디스포스폰산 및 디소듐 염(클로드로네이트),
    k) 1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산(EB-1053),
    l) 1-하이드록시에탄-1,1-디스포스폰산(에티드론산),
    m) 6-아미노-1-하이드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산(네리드로네이트),
    n) 3-(디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산(올파드로네이트),
    o) [2-(2-피리디닐)에틸리덴]-1,1-비스포스폰산(피리드로네이트),
    p) (4-클로로페닐)티오메탄-1,1-디스포스폰산(틸루드로네이트),
    q) 1-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴-1,1-비스포스폰산(졸렌드로네이 트),
    r) [(사이클로헵틸아미노)-메틸렌]-비스포스폰산(이카드로네이트), 및/또는
    s) [1-하이드록시-2-이미다조-(1,2-a)피리딘-3-일에틸리덴]-비스포스폰산.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    비스포스포네이트가 시마드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    비스포스포네이트가 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산(이반드론산) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    비스포스포네이트가 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산, 모노소듐 염, 모노하이드레이트인 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 킬레이트화제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 그 작용기의 2개 이상을 통해 금속 양이온과의 고리형 착체를 형성하는 화합물인 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    킬레이트화제가 약학적으로 허용가능한 폴리아세트산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 킬레이트화제가 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)테트라아세트산(EGTA), N (하이드록시에틸) 에틸렌디아민트리아세트산(HEDTA), 니트릴로트리아세트산(NTA), 트리에탄올아민, 8-하이드록시퀴놀린, 시트르산, 타르타르산, 인산, 글루콘산, 사카르산(saccharic acid), 티오디프로피온산, 아세토닉 디카복실산, 레시틴, 디(하이드록시에틸)글리신, 페닐알라닌, 트립토판, 글리세린, 소르비톨 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    킬레이트화제가 EDTA, DTPA, 시트르산, 타르타르산, 인산, 글루콘산 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 킬레이트화제가 EDTA 또는 DTPA, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    비스포스포네이트와 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제의 몰비가 약 1:0.01 내지 약 1:500인 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    비스포스포네이트와 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제의 몰비가 약 1:0.1 내지 약 1:50인 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    비스포스포네이트와 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제의 몰비가 약 1:10인 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 추가의 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제를 포함하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    부형제가 희석제, 용매 및/또는 보존화제로부터 선택되는 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    비스포스포네이트 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제, 긴장성제(tonicity agent), pH 조절제 및 용매를 포함하는 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    국소 마취제를 추가로 포함하는 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    pH가 2 내지 10인 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    pH가 4 내지 9인 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    pH가 6 내지 8인 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    pH가 7 내지 8인 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    pH가 약 7.4인 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    a) 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산, 모노소듐 염, 모노하이드레이트 0.1 내지 10㎎ 및 b) EDTA, Na2, 2H2O 0.5 내지 50㎎을 포함하는 비경구용 조성물인 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    a) 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산, 모노소듐 염, 모노하이드레이트 0.1 내지 10㎎, b) EDTA, Na2, 2H2O 0.5 내지 50㎎, c) 염화나트륨 약 9.0㎎, d) 약 pH 7.4로 만드는 적정량의 수산화나트륨 및 e) 0.5 또는 1.0㎖로 만드는 적정량의 주사용 물을 포함하는 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    이반드로네이트 소듐 염 약 1.125㎎; EDTA, Na2, 2H2O 약 10㎎; 염화나트륨 약 9.0㎎; 약 pH 7.4로 만드는 적정량의 수산화나트륨; 및 1.0㎖로 만드는 적정량의 주사용 물을 포함하는 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    이반드로네이트 소듐 염 약 1.125㎎; EDTA, Na2, 2H2O 약 10㎎; 리도카인 하이드로클로라이드 약 5.78㎎; 염화나트륨 약 9.0㎎; 약 pH 7.4로 만드는 적정량의 수산화나트륨; 및 1.0㎖로 만드는 적정량의 주사용 물을 포함하는 조성물.
  27. 하나 이상의 비스포스포네이트를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제와 혼합함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    하나 이상의 비스포스포네이트를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 킬레이트화제및 국소 마취제와 혼합함을 포함하는 조성물의 제조방법.
  29. 골 재흡수와 관련된 질환, 특히 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 종양의 과칼슘혈증(hypercalcemia of malignancy) 및 대사성 골 질환의 치료 및 예방에 유용한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  30. 비스포스포네이트의 비경구 투여 후 조직 손상 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  31. 제 30 항에 있어서,
    조성물이 수용액인 용도.
  32. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 골 재흡수와 관련된 질환, 특히 골다공증, 파제트병, 종양의 과칼슘혈증 및 대사성 골 질환의 치료 및 예방 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는, 국소 및 전신계 지속적 방출을 위한 장치.
  34. 본원에 기술된 바와 같은 발명.
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