CN103385882B - 一种伊班膦酸钠注射用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，特别是涉及制药领域，更为具体的说是涉及一种伊班膦酸钠注射用组合物。所述组合物由伊班膦酸钠、渗透压调节剂、抗氧化剂、pH调节剂和注射用水组成，其中游离磷酸盐的含量小于0.2%。不仅符合质量标准，而且更加稳定，对患者更安全，更适合临床应用。另一方面，本发明还提供了一种极低浓度磷酸盐的检测方法，该方法灵敏度高，能更准确地检测出伊班膦酸钠注射用组合物中游离磷酸盐的含量，保证伊班膦酸钠注射用组合物质量检测的灵敏、准确。

Description

一种伊班膦酸钠注射用组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及制药领域，更为具体的说是涉及一种伊班膦酸钠注射用组合物。

背景技术

伊班膦酸钠，化学名1-羟基-3-(甲基正戊胺基)-丙叉-1,1-双膦酸，结构式如下式，是一种双膦酸盐类骨吸收抑制剂，临床常用剂型为伊班膦酸钠注射液，用于治疗绝经后骨质疏松症、恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛、伴有或不伴有骨转移的恶性肿瘤引起的高钙血症。伊班膦酸钠主要通过与骨内羟磷灰石结合，抑制羟磷灰石的溶解和形成，从而产生抗骨吸收的作用。

。

一般伊班膦酸钠的合成需要使用亚磷酸作为反应试剂，在合成工艺、制剂制备和贮藏过程中，亚磷酸反应或伊班膦酸钠分解会产生磷酸盐。另一方面，常用的活性炭中含有一定量的磷酸盐，而注射液的制备过程中常用活性炭来除热源和脱色，又进一步增加了伊班膦酸钠注射液中游离磷酸盐含量。而过多磷酸盐的摄入会使体内的钙无法正常吸收、利用，容易引起骨折、牙齿脱落和骨骼变形，具有一定的危害。

现有的磷酸盐检测方法，通常采用以0.003mg/ml的磷酸二氢钾溶液为对照品，将供试品和对照品用钼酸铵硫酸试液、还原试液（亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和1-氨基-2-萘酚磺酸）制成待检溶液，用分光光度计在828nm波长处测定吸收度。但该检测方法的检测波长较长，准确度较低，不能准确反映伊班磷酸钠组合物中的游离磷酸盐的真实含量，不利于产品质量的准确测定。

发明内容：

本发明的目的在于改进伊班膦酸钠注射剂的组配方式，从而减少伊班膦酸钠注射剂终产品中游离磷酸盐的含量，从而避免临床应用中游离磷酸盐所带来的副作用。同时，我们还提供了一种高灵敏度的游离磷酸盐含量测定方法，从而可以适应本发明中极低磷酸盐含量的混合物中磷酸盐的测定。

本发明提供一种伊班膦酸钠注射用组合物，由伊班膦酸钠、渗透压调节剂、抗氧化剂、pH调节剂和注射用水组成；所述伊班膦酸钠与渗透压调节剂的质量比为1：7~10，伊班膦酸钠与抗氧化剂的质量比为1：1~2；所述伊班膦酸钠注射用组合物的pH为4~6，所述伊班膦酸钠注射用组合物中游离磷酸盐的含量小于0.15%。

其中渗透压调节剂优选为氯化钠、抗氧化剂优选为焦亚硫酸钠、pH调节剂优选为醋酸盐缓冲液。

在本发明中还特别优选所述注射用组合物的处方组成及配比为：

伊班膦酸钠6.75g

氯化钠42~67.5g

焦亚硫酸钠6.75~13.50g

醋酸钠/醋酸适量，至pH为4~6

注射用水补至6000ml。

同时，本发明进一步优选前述的伊班膦酸钠注射用组合物是采用如下制备方法得到的：

取针用活性炭加入氢氧化钠溶液中，升温至50℃，搅拌1小时，过滤，残渣用稀盐酸溶液洗涤，然后用注射用水冲洗至呈中性，烘干备用；

取处方量的渗透压调节剂、抗氧化剂溶于处方量80%-95%的注射用水中，搅拌溶解，用pH调节剂调节pH至4~6，加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌溶解，补注射用水至全量；加入备用的活性炭，保温搅拌、过滤，即得伊班膦酸钠注射用组合物。

处方量、全量是本领域的一种通用说法，是根据组配比例和最终产品量，换算得到的单一组分的处方量以及最终全量。

在一种优选的实施方式中，所述伊班膦酸钠注射用组合物通过如下方法制备得到：

取针用活性炭加入氢氧化钠溶液中，升温至50℃，搅拌1小时，过滤，残渣用稀盐酸溶液洗涤，然后用注射用水冲洗2~5遍至呈中性，烘干备用；

取氯化钠、焦亚硫酸钠、醋酸钠溶解于处方量95%注射用水中，搅拌溶解，用醋酸调节pH至4.0；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌、溶解，补足注射用水至全量；再加入组合物总量0.03%的备用活性炭，保温搅拌15分钟，初滤，精滤，冷却至室温，灌装于1～10ml的安瓿瓶中，121℃灭菌15分钟，检漏、检查澄明度，包装，即得。

优选地，所述安瓿瓶的容量为1~10ml，如1ml、2ml或10ml。

同时，针对本发明公开的极低游离磷酸盐含量的混合物，我们特别公开了一种高灵敏度的磷酸盐检测方法，该方法能更好地检测伊班膦酸钠注射用组合物中游离磷酸盐的含量，保证所生产的伊班膦酸钠注射用组合物的产品质量。

所述的游离磷酸盐含量的检测方法是采用试液和有机溶剂将所述伊班膦酸钠注射用组合物和磷酸二氢钾分别配制成供试品溶液和对照品溶液，然后经紫外分光光度计在720nm的检测波长下检测其吸光度；所述试液为钼酸铵硫酸试液或钼酸铵硝酸试液中的一种与氯化亚锡-抗坏血酸溶液的混合溶液，所述有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。

也就是说，所述检测方法采用紫外吸光光度法进行测定，测定波长选定为720nm。采用试液和有机溶剂将伊班膦酸钠组合物和磷酸二氢钾分别配制成为供试品溶液和对照品溶液，然后经紫外分光光度计检测。

优选地，所述试液为钼酸铵硫酸试液或钼酸铵硝酸试液、及氯化亚锡-抗坏血酸溶液，所述有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。更优选地，所述试液为钼酸铵硝酸试液、氯化亚锡-抗坏血酸溶液，所述有机溶剂为乙酸丁酯。

所述检测方法包括以下步骤：

（1）供试品溶液配制：称取待检供试品，置分液漏斗中，加入稀硝酸和钼酸铵试液，加入乙酸丁酯，振摇，静置分层，弃去水相，有机相用5%盐酸溶液洗涤，弃去水相，在有机相中加入氯化亚锡-抗坏血酸溶液，振摇，静置分层，弃去水相，加无水乙醇，摇匀即得；

（2）对照品溶液配制：称取于105℃干燥至恒重的磷酸二氢钾0.143g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置100ml量瓶中稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中含磷酸根0.003mg的溶液。精密量取10ml，采用步骤（1）中的供试品溶液配制方法，得到对照品溶液；

（3）检测：用紫外分光光度计在720nm波长处分别测定供试品溶液和对照品溶液的吸光度。

优选地，所述游离磷酸盐含量的检测方法具体包括如下步骤：

（1）供试品溶液配制：取待检供试品，混合均匀，精密量取10ml，置分液漏斗中，分别加稀硝酸10ml，钼酸铵试液2ml，摇匀，放置20min。精密加乙酸丁酯10ml，振摇，静置分层，弃去水相，有机相用5%盐酸溶液洗涤两次，每次5ml，弃去水相。在有机相中加入氯化亚锡-抗坏血酸溶液0.2ml，轻轻振摇，静置分层，弃去水相，精密加无水乙醇2ml，摇匀即得；所述氯化亚锡-抗坏血酸溶液的配置方法为，分别取氯化亚锡0.5g和抗坏血酸0.7g，加盐酸适量使溶解并稀释至50ml，摇匀，特别要说明的氯化亚锡-抗坏血酸溶液是临用前制备，即配即用。

（2）对照品溶液：精密称取于105℃干燥至恒重的磷酸二氢钾0.143g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置100ml量瓶中稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中含磷酸根0.003mg的溶液。精密量取10ml，然后参照步骤（1）中的供试品溶液配置方法制备而成；

（3）检测：用紫外分光光度计在720nm波长处分别测定供试品溶液和对照品溶液的吸光度。

综上所述，本发明提供了一种低磷酸盐含量的伊班膦酸钠注射用组合物，并提供了一种可以用于制备该注射用组合物的方法，所制得的伊班膦酸钠注射用组合物中游离磷酸盐含量极低，不仅符合质量标准，而且更加稳定，对患者更安全，更适合临床应用。另一方面，本发明还提供了一种极低浓度磷酸盐的检测方法，该方法灵敏度高，能更准确地检测出伊班膦酸钠注射用组合物中游离磷酸盐的含量，保证伊班膦酸钠注射用组合物质量检测的灵敏、准确。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步描述。需要说明的是，下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的不违背本发明精神的改进，均属于本发明的范围。

实施例1

处方：伊班膦酸钠6.75g

氯化钠54g

焦亚硫酸钠9.00g

醋酸钠4.8g

醋酸适量至pH为4

注射用水补至6000ml

制成1000支

取针用活性炭加入氢氧化钠溶液中，升温至50℃，搅拌1小时，过滤，残渣用稀盐酸溶液洗涤，然后用注射用水冲洗2-5遍至呈中性，烘干备用。

取氯化钠、醋酸钠溶解于处方量95%的注射用水中，搅拌溶解用醋酸调节pH=4.0；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌使溶解，补足注射用水至全量；再加组合物总量0.03％的备用活性炭，保温搅拌15分钟，初滤，精滤，冷却至室温，测定中间体含量，合格后，灌装于10ml安瓿中，121℃灭菌15分钟，检漏、检查澄明度，包装，即得。

对照例1

处方及制备工艺参照实施例1；

与实施例1的区别在于以6.0g亚硫酸钠作为抗氧剂取代焦亚硫酸钠。

实施例2

处方：伊班膦酸钠6.75g

氯化钠42g

焦亚硫酸钠6.75g

醋酸钠4.8g

醋酸适量至pH为5

注射用水补至6000ml

制成3000支

取针用活性炭加入氢氧化钠溶液中，升温至50℃，搅拌1小时，过滤，残渣用稀盐酸溶液洗涤，然后用注射用水冲洗2-5遍至呈中性，烘干备用。

取氯化钠、醋酸钠溶解于处方量90%的注射用水中，搅拌溶解用醋酸调节pH=5.0；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌使溶解，补足注射用水至全量；再加组合物总量0.03％的备用活性炭，保温搅拌15分钟，初滤，精滤，冷却至室温，测定中间体含量，合格后，灌装于2ml安瓿中，121℃灭菌15分钟，检漏、检查澄明度，包装，即得。

对照例2

处方同实施例2；

取氯化钠、醋酸钠溶解于处方量90%的注射用水中，搅拌溶解用醋酸调节pH=5.0；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌使溶解，补足注射用水至全量；再加入组合物总量0.03％的针用活性炭，保温搅拌15分钟，初滤，精滤，冷却至室温，测定中间体含量，合格后，灌装于2ml安瓿中，121℃灭菌15分钟，检漏、检查澄明度，包装，即得。

实施例3

处方：伊班膦酸钠6.75g

氯化钠67.5g

焦亚硫酸钠13.50g

醋酸钠4.8g

醋酸适量至pH为6

注射用水补至6000ml

制成6000支

取针用活性炭加入氢氧化钠溶液中，升温至50℃，搅拌1小时，过滤，残渣用稀盐酸溶液洗涤，然后用注射用水冲洗2-5遍至呈中性，烘干备用。

取氯化钠、醋酸钠溶解于处方量80%的注射用水中，搅拌溶解用醋酸调节pH=6.0；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌使溶解，补足注射用水至全量；再加组合物总量0.03％的备用活性炭，保温搅拌15分钟，初滤，精滤，冷却至室温，测定中间体含量，合格后，灌装于1ml安瓿中，121℃灭菌15分钟，检漏、检查澄明度，包装，即得。

对照例3

处方：伊班膦酸钠6.75g

氯化钠67.5g

醋酸钠4.8g

醋酸适量至pH为6

注射用水补至6000ml

制成6000支；

取氯化钠、醋酸钠溶解于处方量80%的注射用水中，搅拌溶解用醋酸调节pH=6.0；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌使溶解，补足注射用水至全量；再加入组合物总量0.03％的针用活性炭，保温搅拌15分钟，初滤，精滤，冷却至室温，测定中间体含量，合格后，灌装于1ml安瓿中，121℃灭菌15分钟，检漏、检查澄明度，包装，即得。

实施例4伊班膦酸钠注射用组合物中游离磷酸盐含量测定

仪器：SHIMADZU紫外分光光度计，型号为UV-2401。

（1）、供试品溶液配制：取供试品，混合均匀，精密量取10ml，置分液漏斗中，分别加稀硝酸10ml，钼酸铵试液2ml，摇匀，放置20min。精密加乙酸丁酯10ml，振摇，静置分层，弃去水相，有机相用5%盐酸溶液洗涤两次，每次5ml，弃去水相。在有机相中加入氯化亚锡-抗坏血酸溶液（取氯化亚锡0.5g和抗坏血酸0.7g，加盐酸适量使溶解并稀释至50ml，摇匀。临用前制备）0.2ml，轻轻振摇，静置分层，弃去水相，精密加无水乙醇2ml，摇匀即得。

（2）、对照品溶液：精密称取于105℃干燥至恒重的磷酸二氢钾0.143g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置100ml量瓶中稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中含磷酸根0.003mg的溶液。精密量取10ml，再同供试品溶液配制方法制得。

（3）、检测：用紫外分光光度计在720nm波长处分别测定供试品溶液和对照品溶液的吸光度。

分别以实施例1~3和对照例1~3制备的伊班膦酸钠注射用组合物为供试品，按上述方法检测其中游离磷酸盐含量，具体结果见表1。

表1伊班膦酸钠注射用组合物游离磷酸盐检测结果

供试品	实施例1	对照例1	实施例2	对照例2	实施例3	对照例3
							批次1	0.11%	0.21%	0.08%	0.16%	0.13%	0.32%
批次2	0.13%	0.19%	0.10%	0.15%	0.09%	0.33%
							批次3	0.11%	0.23%	0.10%	0.18%	0.12%	0.28%

实施例5稳定性试验

对各实施例和对照例制得的批次1的产品，分别进行6个月40℃加速实验和6个月25℃长期实验考查其稳定性，结果见表2。

表2稳定性考查结果

根据游离磷酸盐测定和稳定性考察实验的实验数据可知，本发明实施例制得的产品，其游离磷酸盐含量和总杂含量明显降低，远低于标准限度，稳定性也更好，质量更加可靠，更适合临床应用。

Claims (7)

1.一种伊班膦酸钠注射用组合物，其特征是，由伊班膦酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠、醋酸盐缓冲液和注射用水组成；所述伊班膦酸钠与氯化钠的质量比为1：7~10，伊班膦酸钠与焦亚硫酸钠的质量比为1：1~2；所述伊班膦酸钠注射用组合物的pH为4~6，所述伊班膦酸钠注射用组合物中游离磷酸盐的含量小于0.20%；所述伊班膦酸钠注射用组合物的制备方法包括以下步骤：

取针用活性炭加入氢氧化钠溶液中，升温至50℃，搅拌1小时，过滤，残渣用稀盐酸溶液洗涤，然后用注射用水冲洗至呈中性，烘干备用；

取处方量的氯化钠、焦亚硫酸钠溶于处方量80%-95%的注射用水中，搅拌溶解，用醋酸盐缓冲液调节pH至4~6，加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌溶解，补注射用水至全量；加入备用活性炭，保温搅拌、过滤，即得伊班膦酸钠注射用组合物。

2.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠注射用组合物，其特征是，伊班膦酸钠注射用组合物的处方组成及配比为：

伊班膦酸钠6.75g

氯化钠54~67.5g

焦亚硫酸钠6.75~13.50g

醋酸钠/醋酸适量，至pH为4~6

注射用水补至6000ml。

3.一种伊班膦酸钠注射用组合物，其特征是，由伊班膦酸钠、氯化钠、焦亚硫酸钠、醋酸盐缓冲液和注射用水组成；所述伊班膦酸钠与氯化钠的质量比为1：7~10，伊班膦酸钠与焦亚硫酸钠的质量比为1：1~2；所述伊班膦酸钠注射用组合物的pH为4~6，所述伊班膦酸钠注射用组合物中游离磷酸盐的含量小于0.20%；所述伊班膦酸钠注射用组合物的制备方法包括以下步骤：

取针用活性炭加入氢氧化钠溶液中，升温至50℃，搅拌1小时，过滤，残渣用稀盐酸溶液洗涤，然后用注射用水冲洗2~5次，至呈中性，烘干备用；

取氯化钠、焦亚硫酸钠、醋酸钠溶解于95%注射用水中，搅拌溶解用醋酸调节pH至4.0；加入处方量的伊班膦酸钠，搅拌、溶解，补足注射用水至全量；再加入组合物总量0.03%的备用活性炭，保温搅拌15分钟，初滤，精滤，冷却至室温，灌装于1~10ml安瓿瓶中，121℃灭菌15分钟，检漏、检查澄明度，包装，即得。

4.根据权利要求3所述的伊班膦酸钠注射用组合物，其特征在于，所述安瓿瓶为1ml、2ml或10ml安瓿瓶。

5.一种权利要求1至4中任意一项所述的伊班膦酸钠注射用组合物，其特征是所述的游离磷酸盐含量的检测方法是采用试液和有机溶剂将所述伊班膦酸钠注射用组合物和磷酸二氢钾分别配制成供试品溶液和对照品溶液，然后经紫外分光光度计在720nm的检测波长下检测其吸光度；所述试液为钼酸铵硫酸试液或钼酸铵硝酸试液中的一种与氯化亚锡-抗坏血酸溶液的混合溶液，所述有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。

6.一种权利要求1至4中任意一项所述的伊班膦酸钠注射用组合物，其特征在于，所述游离磷酸盐含量的检测方法具体包括以下步骤：

（1）供试品溶液配制：称取待检供试品，置分液漏斗中，加入稀硝酸和钼酸铵试液，加入乙酸丁酯，振摇，静置分层，弃去水相，有机相用5%盐酸溶液洗涤，弃去水相；在有机相中加入氯化亚锡-抗坏血酸溶液，振摇，静置分层，弃去水相，加无水乙醇，摇匀即得；

（2）对照品溶液配制：称取于105℃干燥至恒重的磷酸二氢钾0.143g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置100ml量瓶中稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中含磷酸根0.003mg的溶液；精密量取10ml，采用步骤（1）中的供试品溶液配制方法，得到对照品溶液；

（3）检测：用紫外分光光度计在720nm波长处分别测定供试品溶液和对照品溶液的吸光度。

7.根据权利要求6所述的伊班膦酸钠注射用组合物，其特征在于，所述游离磷酸盐含量的检测方法包括如下步骤：

（1）供试品溶液配制：取待检供试品，精密量取10ml，置分液漏斗中，分别加稀硝酸10ml，钼酸铵试液2ml，摇匀，放置20min；精密加乙酸丁酯10ml，振摇，静置分层，弃去水相，有机相用5%盐酸溶液洗涤两次，每次5ml，弃去水相；在有机相中加入氯化亚锡-抗坏血酸溶液0.2ml，轻轻振摇，静置分层，弃去水相，精密加无水乙醇2ml，摇匀即得；所述氯化亚锡-抗坏血酸溶液的配置方法为，分别取氯化亚锡0.5g和抗坏血酸0.7g，加盐酸适量使溶解并稀释至50ml，摇匀而成；

（2）对照品溶液：精密称取于105℃干燥至恒重的磷酸二氢钾0.143g，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置100ml量瓶中稀释至刻度，摇匀，制成每1ml中含磷酸根0.003mg的溶液；精密量取10ml，然后参照步骤（1）中的供试品溶液配置方法制备而成；

（3）检测：用紫外分光光度计在720nm波长处分别测定供试品溶液和对照品溶液的吸光度。