CN110812324A - 一种唑来膦酸注射液的生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种唑来膦酸注射液的生产工艺，它包括如下步骤：(1)渗透压调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的渗透压调节剂，加入药用炭，脱炭得渗透压调节剂溶液；(2)唑来膦酸及pH调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的唑来膦酸和pH调节剂，得唑来膦酸及pH调节剂溶液；(3)处方溶液的配制：将上述得到的渗透压调节剂溶液、唑来膦酸及pH调节剂溶液混匀，用注射用水定容至处方体积，过滤，得唑来膦酸处方溶液，pH值为6.2～6.8；(4)灭菌和包装：取步骤(3)所得唑来膦酸处方溶液灌装、灭菌，包装，即得。本发明提供的唑来膦酸注射液的生产工艺稳定性好，工序简单，生产效率高，质量可控且易于产业化。

Description

一种唑来膦酸注射液的生产工艺
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种唑来膦酸注射液的生产工艺。
背景技术
骨质疏松症(osteoporosis)作为最常见的代谢性骨病，全世界的总患病人口数超过2亿，现已被公认为仅次于心血管疾病的第二大健康杀手。骨质疏松症一般分为原发性和继发性两种，其中以原发性骨质疏松症较为多见，又具体分为绝经后骨质疏松症(I型)和老年性骨质疏松症(II型)。目前国内外骨质疏松症的治疗药物主要包括应用于原发性I型的骨吸收抑制剂与应用于原发性II型的骨形成促进剂。
据IMS MIDAS统计，整个骨质疏松症药物市场目前仍然由双膦酸盐类药物主宰。双膦酸盐类药物作为一种骨吸收抑制剂，可通过改变骨细胞活性及其功能，抑制骨再吸收，提高骨矿物密度，从而预防骨质疏松。唑来膦酸作为瑞士诺华公司研发的第三代双膦酸盐类药物，是迄今为止临床试验显示药理活性最强的双膦酸盐类药物，现用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症及 Paget’s病(变形性骨炎)。
唑来膦酸(Zoledronic acid)是一种含氮双膦酸化合物，化学名为：1-羟基-2-(咪唑-1-基)-亚乙基-1,1-二磷酸。唑来膦酸的常用形式为其一水合物，化学结构式如下所示：
Figure BDA0002221302890000021
唑来膦酸主要作用于人体骨骼，通过抑制破骨细胞的活化和活化破骨细胞的增生来抑制骨吸收,减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞粘附于骨基质。唑来膦酸对矿化骨具有高度亲和力,在体内优先聚集于骨形成或吸收加速的部位，同时其对骨生成抑制作用较小，减轻了前两代药物可能出现的过度骨抑制的不良反应，具有良好的临床应用前景。
唑来膦酸口服易产生明显的胃肠道不耐受及副反应，故以静脉注射给药，可增加患者依从性，减轻用药负担。
现有唑来膦酸注射液在制备方法和生产工艺方面存在部分问题：处方上，除调整原研药物配比外，为稳定注射液，添加唑来膦酸的降解产物咪唑乙酸和/或咪唑(CN201310709854.2)以及将枸橼酸钠更换为醋酸钠 (CN201510624755.3、CN201810355879.X)，无疑对注射液的安全有效性和生物等效性提出了挑战；生产上，采用水蒸气、液氮冷却以及γ射线照射共同作用灭菌以延长注射液保质期(CN201811570770.4)的方法，工序复杂，不利于大规模生产。
发明内容
针对上述现存的不足，本发明旨在以原研处方为基础，设计一种工序简单、操作简便的唑来膦酸注射液的生产工艺。
为实现上述目的，本发明提供了一种唑来膦酸注射液的生产工艺，它包括如下步骤：
(1)渗透压调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的渗透压调节剂，加入药用炭，脱炭得渗透压调节剂溶液；
(2)唑来膦酸及pH调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的唑来膦酸和pH调节剂，得唑来膦酸及pH调节剂溶液；
(3)处方溶液的配制：将上述得到的渗透压调节剂溶液、唑来膦酸及pH 调节剂溶液混匀，用注射用水定容至处方体积，过滤，得唑来膦酸处方溶液， pH值为6.2～6.8；
(4)灭菌和包装：取步骤(3)所得唑来膦酸处方溶液灌装、灭菌，包装，即得。
进一步地，步骤(1)中，所述渗透压调节剂为甘露醇；步骤(2)中，所述pH调节剂为枸橼酸钠。进一步地，步骤(1)中，所述注射用水的体积为处方量注射用水的40％，所述药用炭与注射用水的质量体积比为0.03％ mg/mL；所述脱碳的方法为：以注射用水将所得体系定容至处方量总体积的 60％，在70℃～80℃搅拌15min～25min，循环脱炭15min～25min，然后降温至 50℃～60℃。
进一步地，步骤(2)中，所述注射用水的体积为处方量注射用水的40％以下。
进一步地，步骤(3)中，所述溶液混匀后，降温至30℃～40℃；所述pH 值为6.3～6.7。
进一步地，步骤(3)中，所得唑来膦酸处方溶液中含无水唑来膦酸 0.048～0.052mg/mL。
进一步地，步骤(4)中，所述灌装所用内包装材料为中性硼硅玻璃输液瓶与溴化丁基胶塞。
进一步地，步骤(4)中，所述灭菌的条件为温度：121℃，时间：12min。
进一步地，所述唑来膦酸注射液的处方为：唑来膦酸5mg，渗透压调节剂4.95g，pH调节剂30mg，注射用水100mL。
本发明提供的唑来膦酸注射液的生产工艺稳定性好，工序简单，生产效率高，质量可控且易于产业化。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明：
图1是本发明唑来膦酸注射液的制备工艺流程图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
按照图1所示的工艺流程，制备本发明的唑来膦酸注射液。
本发明所述唑来膦酸注射液的处方如下：
成分 用量 作用
唑来膦酸 5mg 活性成分
甘露醇 4.95g 渗透压调节剂
枸橼酸钠 30mg pH调节剂
注射用水 100ml 溶剂
实施例1唑来膦酸注射液的生产工艺一：
(1)配制工序
浓配：浓配罐中注入40％处方量的新鲜注射用水，将称量好的甘露醇用新鲜注射用水润湿，转移至浓配罐中，搅拌至目视溶解后，按总体积的0.03％ (W/V)加入药用炭，定容至浓配体积(处方量体积的60％)，70℃搅拌25min 后，循环脱炭15min后，并将药液降温至50℃。将药液全部打入稀配罐中。用150L注射用水冲洗浓配罐后打入稀配罐中。
稀配：将唑来膦酸及枸橼酸钠投至不锈钢桶中，用新鲜注射用水(处方量体积的40％以下)搅拌溶解。将溶解好的唑来膦酸溶液转至稀配罐中，搅拌10min后，降温至30℃，pH值为6.3～6.7，定容至处方量体积，循环过滤 10min。
中间产品检验：取样，按中间产品质量标准检测：本品应为无色澄明液体且无可见异物，pH值应为6.2～6.8，含无水唑来膦酸应为0.048～0.052mg/ml。
(2)灌装工序
装量调节：配制液经检验合格后，待配方将检测合格的药液打至高位槽内，向料斗内加入胶塞，开启电源，送入经清洗合格的输液瓶，灌装速度控制在60～80瓶/分，调节装量为100.0～105.0ml灌装，轧盖。
(3)灭菌工序
将轧盖好的唑来膦酸注射液半成品装到灭菌车上送入灭菌柜进行灭菌，设定灭菌温度：121℃，灭菌时间：12min。启动灭菌柜进入自控程序直至灭菌结束。
(4)灯检
将灭菌半成品进行灯检，应符合要求，剔除不合格品。
(5)包装、成品检验、入库
实施例2唑来膦酸注射液的生产工艺二：
(1)配制工序
浓配：浓配罐中注入40％处方量的新鲜注射用水，将称量好的甘露醇用新鲜注射用水润湿，转移至浓配罐中，搅拌至目视溶解后，按总体积的0.03％ (W/V)加入药用炭，定容至浓配体积(处方量体积的60％)，75℃搅拌20min 后，循环脱炭20min后，并将药液降温至55℃。将药液全部打入稀配罐中。用150L注射用水冲洗浓配罐后打入稀配罐中。
稀配：将唑来膦酸及枸橼酸钠投至不锈钢桶中，用新鲜注射用水(处方量体积的40％以下)搅拌溶解。将溶解好的唑来膦酸溶液转至稀配罐中，搅拌10min后，降温至35℃，pH值应为6.3～6.7，定容至处方量体积，循环过滤10min。
中间产品检验：取样，按中间产品质量标准检测：本品应为无色澄明液体且无可见异物，pH值应为6.2～6.8，含无水唑来膦酸应为0.048～0.052mg/ml。
(2)灌装工序
装量调节：配制液经检验合格后，待配方将检测合格的药液打至高位槽内，向料斗内加入胶塞，开启电源，送入经清洗合格的输液瓶，灌装速度控制在60～80瓶/分，调节装量为100.0～105.0ml灌装，轧盖。
(3)灭菌工序
将轧盖好的唑来膦酸注射液半成品装到灭菌车上送入灭菌柜进行灭菌，设定灭菌温度：121℃，灭菌时间：12min。启动灭菌柜进入自控程序直至灭菌结束。
(4)灯检
将灭菌半成品进行灯检，应符合要求，剔除不合格品。
(5)包装、成品检验、入库
实施例3唑来膦酸注射液的生产工艺三：
(1)配制工序
浓配：浓配罐中注入40％处方量的新鲜注射用水，将称量好的甘露醇用新鲜注射用水润湿，转移至浓配罐中，搅拌至目视溶解后，按总体积的0.03％(W/V)加入药用炭，定容至浓配体积(处方量体积的60％)，80℃搅拌15min 后，循环脱炭25min后，并将药液降温至60℃。将药液全部打入稀配罐中。用150L注射用水冲洗浓配罐后打入稀配罐中。
稀配：将唑来膦酸及枸橼酸钠投至不锈钢桶中，用新鲜注射用水(处方量体积的40％以下)搅拌溶解。将溶解好的唑来膦酸溶液转至稀配罐中，搅拌10min后，降温至40℃，pH值应为6.3～6.7，定容至处方量体积，循环过滤10min。
中间产品检验：取样，按中间产品质量标准检测：本品应为无色澄明液体且无可见异物，pH值应为6.2～6.8，含无水唑来膦酸应为0.048～0.052mg/ml。
(2)灌装工序
装量调节：配制液经检验合格后，待配方将检测合格的药液打至高位槽内，向料斗内加入胶塞，开启电源，送入经清洗合格的输液瓶，灌装速度控制在60～80瓶/分，调节装量为100.0～105.0ml灌装，轧盖。
(3)灭菌工序
将轧盖好的唑来膦酸注射液半成品装到灭菌车上送入灭菌柜进行灭菌，设定灭菌温度：121℃，灭菌时间：12min。启动灭菌柜进入自控程序直至灭菌结束。
(4)灯检
将灭菌半成品进行灯检，应符合要求，剔除不合格品。
(5)包装、成品检验、入库
以下通过实验例证明本发明制备的唑来膦酸注射液的有益效果。
实验例1质量控制
取实施例1～3的唑来膦酸注射液进行质量控制，检查项目及分析方法如下：
(1)性状(外观)
检查方法：目视检查。取本品数瓶，使用澄明度仪观察其外观性状。
标准规定：本品为无色的澄明液体。
检查结果：所取三个批次样品均为无色澄清液体。
(2)鉴别
2.1鉴别1
检查方法：HPLC法。色谱条件如下：
Figure BDA0002221302890000081
注：乙二胺四醋酸二钠储备液：取乙二胺四醋酸二钠0.365g，置100ml 量瓶中，加2mol/L氢氧化钠溶液5ml溶解，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液：唑来膦酸注射液。
对照品溶液：取唑来膦酸对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每1ml 约含0.05mg的溶液，作为对照品溶液。
标准规定：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
检查结果：所取三个批次样品色谱图主峰保留时间均与对照品一致。
2.2鉴别2
检查方法：化学鉴别法。取本品2ml，加三氯化铁试液与氢氧化钠试液各 0.5ml，即生成棕黄色沉淀，振摇不消失；滴加过量的氢氧化钠试液，即溶解成棕色溶液。
标准规定：应呈正反应。
检查结果：所取三个批次样品均呈正反应。
(3)检查
3.1pH值
检查方法：pH值测定法。缓冲液校准仪器后，取本品，依法测定。
标准规定：pH值应为应为6.0～7.0。
检查结果：
Figure BDA0002221302890000091
3.2有关物质
3.2.1未知杂质
检查方法：HPLC法。色谱条件如下：
供试品溶液：唑来膦酸注射液。
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为对照溶液。
标准规定：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂峰及辅料峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/5(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2/5(0.4％)。
检查结果：
Figure BDA0002221302890000101
3.2.2唑来膦酸杂质A
实际研究发现，按本发明所用处方生产的唑来膦酸注射液，在生成过程中易产生降解产物咪唑乙酸与咪唑等杂质，其中咪唑乙酸作为已知的唑来膦酸杂质A，已修订入唑来膦酸注射液的药典质量标准，需严格控制。唑来膦酸注射液杂质情况如下：
Figure BDA0002221302890000102
检查方法：HPLC法。色谱条件如下：
Figure BDA0002221302890000103
供试品溶液：唑来膦酸注射液。
对照品溶液：取唑来膦酸杂质A对照品适量，精密称定，用水稀释制成每1ml中含唑来膦酸杂质A 0.075μg的溶液，作为对照品溶液；
标准规定：供试品溶液的色谱图中如有与唑来膦酸杂质A保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，其含量不得过唑来膦酸标示量的0.15％。
检查结果：所取三个批次样品均未检出唑来膦酸杂质A。
3.3细菌内毒素
检查方法：细菌内毒素检查法。取灵敏度为0.25EU/ml的鲎试剂8支先加0.1ml BET水溶解，再分别加入以下四种溶液(供试品溶液：2倍稀释的供试品溶液；供试品阳性：供试品溶液原液与1EU/ml内毒素工作标准品1：1 的混合物；阳性对照：0.5EU/ml内毒素工作标准品；阴性对照：BET水)各 0.1ml，每种溶液各2支，37℃±1℃孵育60±2分钟观察结果。(供试品溶液：唑来膦酸注射液。)
标准规定：每1ml注射液含内毒素应小于1.5EU。
检查结果：所取三个批次样品内毒素均小于0.5EU/ml。
3.4无菌
检查方法：无菌检查法。30瓶样品等量抽入3支集菌培养器内，过滤。依法检查。
标准规定：应无菌生长。
检查结果：所取三个批次样品均无菌。
3.5摩尔渗透压浓度
检查方法：渗透压摩尔浓度测定法。用标准溶液校正冰点渗透压仪后，取样品测定。
标准规定：渗透压摩尔浓度应为260～320mOsmol/kg。
检查结果：
Figure BDA0002221302890000111
3.6不溶性微粒
检查方法：不溶性微粒检查法。取本品1瓶，依法检查。
标准规定：每1ml中含10μm及10μm以上的微粒应≤25粒，含25μm及 25μm以上的微粒应≤3粒。
检查结果：所取三个批次样品均符合标准规定。
3.7可见异物
检查方法：可见异物检查法。取本品20瓶，依法检查。
标准规定：每瓶检查的供试品中，均不得检出明显可见异物。
检查结果：所取三个批次样品均未检出有明显可见异物。
3.8装量
检查方法：最低装量检查法。取本品3瓶，依法检查。
标准规定：每瓶装量均不少于标示装量，平均装量不少于标示装量。
检查结果：所取三个批次样品装量均符合规定。
(4)含量测定
测定方法：HPLC法。色谱条件如下：
Figure BDA0002221302890000121
供试品溶液：唑来膦酸注射液。
对照品溶液：取唑来膦酸对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每1ml 约含0.05mg的溶液，作为对照品溶液。
标准规定：按外标法以峰面积计算，含无水唑来膦酸应为标示量的 95.0％～105.0％。
检查结果：
唑来膦酸注射液样品 实施例1 实施例2 实施例3
唑来膦酸含量(％) 99.5 98.9 98.9
实验例2甘露醇的含量测定
测定方法：HPLC法。色谱条件如下：
Figure BDA0002221302890000131
供试品溶液：唑来膦酸注射液。
对照品溶液：取甘露醇对照品适量，精密称定，加水溶解并制成每1ml 约含49.5mg的溶液，作为对照品溶液。
标准规定：按外标法以峰面积计算，甘露醇浓度应为47.0～52.0mg/ml。
检测结果：
唑来膦酸注射液样品 实施例1 实施例2 实施例3
甘露醇浓度(mg/ml) 49.4 49.1 49.3
实验例3稳定性考察
取实施例1～3的唑来膦酸注射液在对应实验条件下考察稳定性，实验项目及结果如下：
Figure BDA0002221302890000141
综上，本发明提供的唑来膦酸注射液的生产工艺稳定性好，工序简单，生产效率高，质量可控且易于产业化。所得唑来膦酸注射液质量稳定，适宜临床使用和规模化生产。

Claims (9)

1.一种唑来膦酸注射液的生产工艺，其特征在于：它包括如下步骤：
(1)渗透压调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的渗透压调节剂，加入药用炭，脱炭得渗透压调节剂溶液；
(2)唑来膦酸及pH调节剂溶液的配制：以注射用水溶解处方量的唑来膦酸和pH调节剂，得唑来膦酸及pH调节剂溶液；
(3)处方溶液的配制：将上述得到的渗透压调节剂溶液、唑来膦酸及pH调节剂溶液混匀，用注射用水定容至处方体积，过滤，得唑来膦酸处方溶液，pH值为6.2～6.8；
(4)灭菌和包装：取步骤(3)所得唑来膦酸处方溶液灌装、灭菌，包装，即得。
2.根据权利要求1所述的生产工艺，其特征在于：步骤(1)中，所述渗透压调节剂为甘露醇；步骤(2)中，所述pH调节剂为枸橼酸钠。
3.根据权利要求1或2所述的生产工艺，其特征在于：步骤(1)中，所述注射用水的体积为处方量注射用水的40％，所述药用炭与注射用水的质量体积比为0.03％mg/mL；所述脱碳的方法为：以注射用水将所得体系定容至处方量总体积的60％，在70℃～80℃搅拌15min～25min，循环脱炭15min～25min，然后降温至50℃～60℃。
4.根据权利要求3所述的生产工艺，其特征在于：步骤(2)中，所述注射用水的体积为处方量注射用水的40％以下。
5.根据权利要求1或2所述的生产工艺，其特征在于：步骤(3)中，所述溶液混匀后，降温至30℃～40℃；所述pH值为6.3～6.7。
6.根据权利要求1或2所述的生产工艺，其特征在于：步骤(3)中，所得唑来膦酸处方溶液中含无水唑来膦酸0.048～0.052mg/mL。
7.根据权利要求1或2所述的生产工艺，其特征在于：步骤(4)中，所述灌装所用内包装材料为中性硼硅玻璃输液瓶与溴化丁基胶塞。
8.根据权利要求1或2所述的生产工艺，其特征在于：步骤(4)中，所述灭菌的条件为温度：121℃，时间：12min。
9.根据权利要求1-8任一项所述的生产工艺，其特征在于：所述唑来膦酸注射液的处方为：唑来膦酸5mg，渗透压调节剂4.95g，pH调节剂30mg，注射用水100mL。
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