CN105534884A - 一种盐酸帕洛诺司琼注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸帕洛诺司琼注射剂及其制备方法，其特征在于包含帕洛诺司琼和渗透压调节剂。该制剂处方工艺简单，质量稳定易控，且可直接静脉滴注给药，临床使用方便，用药顺应性高，安全性好。

Description

一种盐酸帕洛诺司琼注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸帕洛诺司琼注射剂及其制备方法，属于医药制剂领域。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼（PalonosetronHydrochloride）化学名为2-[1-氮杂双环(2.2.2)辛-3S-基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐，分子式：C19H24N2O·HCl，分子量332.87。
盐酸帕洛诺司琼由瑞士Helsinn公司原研开发，是继昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼等之后开发的新的5-HT3受体拮抗剂，其与5-HT3受体结合活性比其它品种强几十至上百倍，具有疗效高，给药量低（0.25mg/天），体内半衰期长（大于40小时），单一剂量（0.25mg/天）疗效可达5天，副作用较少（主要为头痛）的特点，可有效控制化疗药物引起的呕吐。
盐酸帕洛诺司琼于2003年7月获得美国FDA批准上市其5ml:0.25mg规格的注射液，用于预防中度、重度致吐化疗引起的急性恶心、呕吐。2008年，FDA批准增加1.5ml：0.075mg盐酸帕洛诺司琼注射液，用于成人的术后恶心呕吐。2014年，FDA再次批准盐酸帕洛诺司琼注射液增加用于1个月至不足17岁的儿童预防化疗引起的恶心和呕吐。
发明人在盐酸帕洛诺司琼注射液产品质量控制的研究过程中，意外的发现，帕洛诺司琼在水中易受金属离子催化，生成氧化物A、B、C三种杂质，且A、B、C三种氧化杂质在产品贮存期间的含量增长趋势与pH值相关。三种氧化降解杂质的结构式如下：
杂质A：杂质B：
杂质C：
现有的技术方案中，多从处方中添加金属离子络合剂，并使用有机酸盐缓冲对控制较低的pH值入手，达到帕洛诺司琼在水中稳定的效果。例如CN101007004采用乙烯二胺甲乙酸钙二钠为金属离子络合剂、柠檬酸盐、磷酸盐等为pH缓冲剂，CN101461806控制帕洛诺司琼的浓度为0.01mg/ml～20mg/ml、使用醋酸-醋酸钠等控制pH为3.0-5.0。但是，在大规模工业生产中，盐酸帕洛诺司琼注射液因灌装规格较小，药液与金属管道接触时间较长，且金属管道材质质量、接触面积等因素均不同程度导致必需使用金属离子络合剂、控制pH值的方法，不能从根本上保障帕洛诺司琼的稳定性，生产时极易造成极易出现杂质A、B、C含量不合格，产品颜色也不合格，造成整批报废现象，产品质量控制难于实现，生产成本浪费严重。
从包装形式上，已上市的盐酸帕洛诺司琼注射液均采用玻璃瓶包装，在生产时灭菌及长期贮存过程中，处方中含有的有机酸盐会对玻璃产生较强的腐蚀性，易造成玻璃脱片、微粒增加，且使玻璃中固有金属离子的析出量增大，对药物贮存期间的稳定性有影响，极易造成杂质A、B、C的含量增高，影响用药安全性。
另外，因帕洛诺司琼临床应用给药量微小，目前生产厂家均选择开发小容量注射的水针产品上市，规格为5ml：0.25mg或1.5ml：0.075mg。但是，已获批的临床使用说明书均规定本品单剂量静脉注射给药，注射时间应在30秒以上，这样的给药方式大大增加病人用药的痛苦。因此，已上市药物的水针剂型决定了其临床用药顺应性的不足。
发明内容
本发明的目的为提供一种盐酸帕洛诺司琼注射剂及制备方法，该制剂处方工艺简单，质量稳定易控，且可直接静脉滴注给药，临床使用方便，用药顺应性高，安全性好。
为了达到以上技术目的，本发明所采用的技术方案为：一种盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于包含帕洛诺司琼和渗透压调节剂。
其中，所述的帕洛诺司琼浓度为0.00075-0.005mg/ml。
所述的渗透压调节剂为氯化钠，浓度为9mg/ml。
所述的盐酸帕洛诺司琼制剂pH值为5.0-7.0。
所述的盐酸帕洛诺司琼制剂制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的盐酸帕洛诺司琼、渗透压调节剂投入经充氮除氧的注射用水中，搅拌溶解，测定pH值应为5.0-7.0；
（2）持续充氮保护下，经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，使用塑料包装灌装、封口；
（3）121℃高压水浴灭菌12-15min，即得。
发明人为解决已有技术方案中盐酸帕洛诺司琼注射液的稳定性、用药顺应性问题时意外发现，盐酸帕洛诺司琼注射液生产过程及后期贮存中的稳定性与两个方面相关。（1）当盐酸帕洛诺司琼在水中的浓度不大于0.005mg/ml时，对金属离子的敏感性明显降低，所耐受的pH值范围变大，生产时对高温灭菌的耐受能力明显增强。（2）使用塑料包装，能够极大的减少高温灭菌及贮存过程中包装容器中金属离子析出的风险，提高贮存过程中帕洛诺司琼的稳定性。
本发明的有益效果：（1）避免产品处方中使用金属离子络合剂，提高了药物灭菌过程中的稳定性和最终用药的安全性。（2）避免产品处方中使用有机酸盐缓冲对，减少包装引起的金属离子析出，提高药物的稳定性。（3）直接滴注应用，较已上市的水针静脉注射安全、方便，用药顺应性增强。
具体实施例：
实施例1
处方：
盐酸帕洛诺司琼（以帕洛诺司琼计）0.075mg（相当浓度0.0015mg/ml）
氯化钠0.45g
注射用水加至50ml
制备方法：
（1）将处方量的盐酸帕洛诺司琼、氯化钠投入经充氮除氧的注射用水中，搅拌溶解，测定pH值应为5.0；
（2）持续充氮保护下，经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，使用塑料包装灌装、封口；
（3）121℃高压水浴灭菌12-15min，即得。
实施例2
处方：
盐酸帕洛诺司琼（以帕洛诺司琼计）0.075mg（相当于0.00075mg/ml）
氯化钠0.9g
注射用水加至100ml
制备方法：
（1）将处方量的盐酸帕洛诺司琼、氯化钠投入经充氮除氧的注射用水中，搅拌溶解，测定pH值应为5.5；
（2）持续充氮保护下，经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，使用塑料包装灌装、封口；
（3）121℃高压水浴灭菌12-15min，即得。
实施例3
处方：
盐酸帕洛诺司琼（以帕洛诺司琼计）0.25mg（相当浓度0.005mg/ml）
氯化钠0.45g
注射用水加至50ml
制备方法：
（1）将处方量的盐酸帕洛诺司琼、氯化钠投入经充氮除氧的注射用水中，搅拌溶解，测定pH值应为6.5；
（2）持续充氮保护下，经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，使用塑料包装灌装、封口；
（3）121℃高压水浴灭菌12-15min，即得。
实施例4
处方：
盐酸帕洛诺司琼（以帕洛诺司琼计）0.25mg（相当浓度0.0025mg/ml）
氯化钠0.9g
注射用水加至100ml
制备方法：
（1）将处方量的盐酸帕洛诺司琼、氯化钠投入经充氮除氧的注射用水中，搅拌溶解，测定pH值应为7.0；
（2）持续充氮保护下，经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，使用塑料包装灌装、封口；
（3）121℃高压水浴灭菌12-15min，即得。
实施例5
各实施例制备样品的稳定性考察结果
以盐酸帕洛诺司琼注射液灭菌后的性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、帕洛诺司琼含量、杂质A、B、C、未知杂质为主要考察指标，考察样品0天的质量，考察结果见表1。
表10天样品质量考察结果
由上表可以看出，盐酸帕洛诺司琼注射液性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、三种已知杂质及未知杂质检验结果均符合规定；主要降解产物杂质A、B、C的含量均远低于标准规定，产品质量得到了充分保证。
加速试验：根据《中国药典》2010年版二部附录XIXC稳定性试验指导原则，对实施例1制得样品进行稳定性试验考察：加速试验：将批号15021501样品，置于温度40℃、相对湿度75％的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6个月时取样，按照稳定性考察项目进行检测，6个月内检验结果均符合规定，杂质含量略有上升趋势，但是均未超出标准规定，能够保证产品质量。稳定性试验结果见表2。
表2加速试验质量考察结果
由检验结果看出，加速试验6个月内硫辛酸注射液考察指标均符合规定，加速试验6个月性状、pH值、含量等各指标与0个月相比无明显变化；加速末期杂质A、杂质B、杂质C、未知最大单杂、未知总杂质含量分别为0.06%、0.11%、0.07%、0.08%、0.18%，较0天结果总体上略有升高趋势，但是较限度要求均有较大距离，产品质量能够得到充分保证。
长期试验：将批号15021501样品，置于温度25℃、相对湿度60％的条件下放置，分别于第3、6、9、12个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。稳定性试验结果见表3。
表3长期试验质量考察结果
由检验结果看出，长期试验12个月内盐酸帕洛诺司琼注射液考察指标均符合规定，长期试验12个月性状、pH值、含量等各指标与0个月相比无明显变化；长期试验末期杂质A、杂质B、杂质C、未知最大单杂、未知总杂质含量分别为0.04%、0.06%、0.04%、0.04%、0.12%，与0天相比基本上没有变化，产品贮存期间质量稳定可控。

Claims (6)

1.一种盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于包含帕洛诺司琼和渗透压调节剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于所述的帕洛诺司琼浓度为0.00075-0.005mg/ml。
3.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于所述的渗透压调节剂为氯化钠。
4.根据权利要求1或3所述的盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于氯化钠浓度9mg/ml。
5.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于制剂pH值为5.0-7.0。
6.根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于制备方法包括以下步骤：
（1）将处方量的盐酸帕洛诺司琼、渗透压调节剂投入经充氮除氧的注射用水中，搅拌溶解，测定pH值应为5.0-7.0；
（2）持续充氮保护下，经0.45μm、0.22μm滤膜过滤，使用塑料包装灌装、封口；
（3）121℃高压水浴灭菌12-15min，即得。
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