CN1396830A - 含有双膦酸盐的肠胃外药物组合物 - Google Patents

含有双膦酸盐的肠胃外药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1396830A
CN1396830A CN01803951A CN01803951A CN1396830A CN 1396830 A CN1396830 A CN 1396830A CN 01803951 A CN01803951 A CN 01803951A CN 01803951 A CN01803951 A CN 01803951A CN 1396830 A CN1396830 A CN 1396830A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
phosphonic acids
acid
pharmaceutically acceptable
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN01803951A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1311835C (zh
Inventor
A·迪德里希
P·哥德巴赫
T·菲斯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1396830A publication Critical patent/CN1396830A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1311835C publication Critical patent/CN1311835C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及肠胃外组合物，包含双膦酸或其可药用盐(双膦酸盐)作为活性组分和可药用螯合剂，还涉及该组合物的制备方法和它们在治疗与预防涉及骨吸收的疾病中的使用方法，所述疾病尤其是骨质疏松症、佩吉特氏病、恶性高钙血症和代谢性骨疾病。该组合物尤其可用于在肠胃外给药后改善活性组分的局部耐受性。

Description

含有双膦酸盐的肠胃外药物组合物
本发明涉及肠胃外组合物，包含双膦酸或其可药用盐(双膦酸盐)作为活性组分、可药用螯合剂和可药用赋形剂，还涉及该组合物的制备方法和它们在治疗与预防涉及骨吸收的疾病中的使用方法，所述疾病尤其是骨质疏松症、佩吉特氏病、恶性高钙血症和代谢性骨疾病。该组合物尤其可用于在肠胃外、尤其是通过皮下途径给药后改善活性组分的局部耐受性。
双膦酸盐类、也就是双膦酸或其可药用可溶性盐是天然存在的焦磷酸盐的合成类似物。由于它们对固相磷酸钙具有显著的亲和性，双膦酸盐类与骨矿物质强烈地结合。药理学活性的双膦酸盐类是本领域熟知的，它们是有力的骨吸收抑制剂，因此可用于治疗和预防涉及异常骨吸收的疾病，尤其是骨质疏松症、佩吉特氏病、恶性高钙血症和代谢性骨疾病。
作为药物试剂的双膦酸盐类例如描述在EP-A-170,228、EP-A-197,478、EP-A-22,751、EP-A-252,504、EP-A-252,505、EP-A-258,618、EP-A-350,002、EP-A-273,190、WO-A-90/00798等中。
市售双膦酸盐类的药物剂型是口服制剂(片剂或胶囊剂)或静脉内注射或输注溶液。当按治疗剂量给药后，它们可被全身充分耐受。不过，双膦酸盐类对皮肤和粘膜有刺激性，导致消化道副作用，例如食管不利事件或胃肠紊乱。所以，口服给药途径不被推荐用于患者。在用药失败的情况下，不利事件使静脉内给药途径复杂化。如果没有准确地找到静脉或者如果出于疏忽通过静脉旁途径给药，会诱发严重的局部组织反应，包括坏死。因而，为了减少或避免肠胃外、尤其通过皮下途径给药后的组织损伤，迫切需要改善双膦酸盐类的药物制剂。
双膦酸盐诱发组织损伤的病理生理学机理是未知的。由于不同双膦酸盐类的局部反应是相似的，至少由含氮双膦酸盐类(氢基-双膦酸盐类)诱发的那些是如此，因此必须假定一个共同的机理。局部反应发作与进展的延缓可以说明非特异性免疫防御系统的参与。
为提高双膦酸盐类的组织耐受性所作的努力是开发不溶性或微溶性双膦酸盐的悬浮液，提供局部的持续释放，例如EP-A-913007740、DE-A-4244422和DE-A-4244423所述。不过，这种方法被证实仅轻微提高了局部耐受性。
本发明所面临的问题因此是提供能够最小化或遏制上述缺点的组合物。
按照本发明，解决该问题的肠胃外组合物包含双膦酸盐、可药用螯合剂和可药用赋形剂。
已经惊人地发现，将双膦酸盐以包含可药用螯合剂的组合物给药明显减少副作用的持续时间、频率和强度。另外的二价阳离子螯合剂、尤其是EDTA和DTPA的存在与没有这种另外的二价阳离子螯合剂的对应制剂相比，显著改善了在用药部位的不利局部反应。
除非另有指示，下列定义用以阐述和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“双膦酸盐”表示以两个C-PO3 2-键为特征的化合物。如果这两个键位于同一碳原子上，那么该化合物被称为偕双膦酸盐类。应当注意，本文所用的术语“双膦酸盐”在涉及本发明的治疗剂时也涵盖二膦酸盐类、双膦酸类和二膦酸类以及这些物质的盐和衍生物。在涉及双膦酸盐或双膦酸盐类时使用特定命名不表示限制本发明的范围，特殊指示除外。
术语“螯合剂”表示有机或无机化合物，它经由两个或多个它的官能团与金属阳离子形成稳定的环状配合物。应当注意，双膦酸盐类也具有螯合活性。术语“螯合剂”因此被理解为与用作药物组合物活性组分的双膦酸盐竞争性螯合金属离子的螯合剂。
本文所用的术语“可药用”表示盐或螯合剂从毒性观点来看是可接受的。
术语“可药用盐”涉及铵盐，碱金属盐如钾和钠(包括一、二和三钠)盐(它们是优选的)，碱土金属盐如钙和镁盐，有机碱盐如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐，以及氨基酸盐如精氨酸盐、赖氨酸盐等。
术语“烷基”单独或联合表示直链、支链或环状烷基，含有最多30个、优选最多10个、更优选最多7个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、2-甲基丙基(异丁基)、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)和戊基。术语“烷基”还包含如上所定义的基团，可选地被苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、氨基、单或二烷基氨基、羟基、SH和烷氧基取代。
术语“稀释剂”表示药用制剂中的成分，它缺乏药理学活性，但是在药学上是必要的或需要的。例如，稀释剂可以是用于溶解所要注射的药物的液体，例如水。
术语“溶剂”涉及以溶液形式容纳另一种物质、也就是溶解它的液体，例如水。
术语“防腐剂”涉及加入到药物制剂中防止细菌生长的物质。
术语“装置”表示用于特定目的的设计方案。本发明中，该目的是能够实现、支持或促进肠胃外药物给药。
术语“局部麻醉剂”涉及可逆抑制用药部位神经元功能的化合物，引起感知疼痛和/或其他感觉的能力丧失，例如盐酸利多卡因。
更具体地，本发明涉及肠胃外组合物，包含双膦酸盐和可药用螯合剂。该肠胃外组合物可以具有液体如水溶液或无菌粉末和/或冻干物的形式。可以向无菌粉末和/或冻干物中加入一种液体，例如水，得到用于给药的溶液。
在本发明优选的实施方式中，上述组合物是一种液体，优选为水溶液。
作为药物试剂的双膦酸盐类例如描述在美国专利4,509,612、美国专利4,666,895、美国专利4,719,203、EP-A-252,504、EP-A-252,505、美国专利4,777,163、美国专利5,002,937、美国专利4,971,958和美国专利4,958,839中。
双膦酸类的制备方法例如可以在美国专利3,962,432、美国专利4,054,598、美国专利4,267,108、美国专利4,327,039、美国专利4,407,761、美国专利4,621,077、美国专利4,624,947、美国专利4,746,654、美国专利4,922,077、美国专利4,970,335、美国专利5,019,651、美国专利4,761,406、美国专利4,876,248、J.Org.Chem.(有机化学杂志)32，4111(1967)和EP-A-252,504中找到。本发明还可以采用双膦酸类的可药用盐。双膦酸类的碱盐实例包括铵盐，碱金属盐如钾和钠(包括一、二和三钠)盐(它们是优选的)，碱土金属盐如钙和镁盐，有机碱盐如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐，以及氨基酸盐如精氨酸盐、赖氨酸盐等。无毒的、生理学上可接受的盐是优选的。盐可以通过本领域已知的方法加以制备，例如欧洲专利公报252,504或美国专利4,922,077所述。
在本发明优选的实施方式中，本发明的术语“双膦酸盐”相当于通式(I)化合物
Figure A0180395100091
其中A和X独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、SH、苯基、烷基、单或二烷基氨基、单或二烷基氨基烷基、烷氧基、烷硫基、苯硫基、芳基或杂芳基部分，其中该芳基或杂芳基部分选自苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基和苄基并且可选地被烷基取代。
在前述化学式中，A可以包括X，X可以包括A，因此这两个部分可以构成同一环状结构的一部分。
前述化学式也打算涵盖关于A和/或X取代基的碳环、芳族和杂芳族结构，例如萘基、喹啉基、异喹啉基、金刚烷基和氯苯硫基。
优选的结构是其中A选自氢、羟基和卤素，X选自烷基、卤素、苯硫基、烷硫基和二烷基氨基烷基的那些。
更优选的结构是其中A选自氢、羟基和Cl，X选自烷基、Cl、氯苯硫基和二烷基氨基烷基的那些。
进一步优选的结构涉及如上所定义的化合物，其条件是阿仑膦酸盐(alendronate)除外。
最优选的是A是羟基，X是(N-甲基-N-戊基)氨基-乙基，即伊班膦酸盐(ibandronate)。
在本发明中可以用作活性成分的双膦酸盐类、即双膦酸类及其可药用盐的实例包括：
a)4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸(阿仑膦酸盐)，
b)N-甲基-4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸，
c)4-(N，N-二甲氨基)-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸，
d)3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸(帕米膦酸盐，pamidronate)，
e)3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸(伊班膦酸，
ibandronic acid)
f)[3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸一钠盐一水合
物](伊班膦酸盐)，
g)1-羟基-3-(N-甲基-N-戊氨基)亚丙基-1，1-双膦酸，
h)1-羟基-2-[3-吡啶基]亚乙基-1，1-双膦酸(利塞膦酸盐，risedronate)，
i)4-(羟基亚甲基-1，1-双膦酸)哌啶，
j)环庚氨基亚甲基-1，1-双膦酸(希吗膦酸盐，cimadronate)，
k)1，1-二氯亚甲基-1，1-双膦酸和二钠盐(氯膦酸盐，clodronate)，
l)1-羟基-3-(1-吡咯烷基)亚丙基-1，1-双膦酸(EB-1053)，
m)1-羟基乙烷-1，1-双膦酸(羟乙二膦酸)，
n)6-氨基-1-羟基亚己基-1，1-双膦酸(奈立膦酸盐，neridronate)，
o)3-(二甲氨基)-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸(奥帕膦酸盐，olpadronate)，
p)[2-(2-吡啶基)亚乙基]-1，1-双膦酸(吡膦酸盐，piridronate)，
q)(4-氯苯基)硫代甲烷-1，1-双膦酸(替鲁膦酸盐，tiludronate)，
r)1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基-1，1-双膦酸(唑来膦酸盐，
zolendronate)，
s)[(环庚氨基)亚甲基]双膦酸(伊卡膦酸盐，icadronate)，和/或
t)[1-羟基-2-咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基亚乙基]双膦酸
及其可药用盐。
在本发明优选的实施方式中，双膦酸盐类可以选自化合物b)至t)及其可药用盐。
优选的双膦酸盐类选自希吗膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、羟乙二膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、吡膦酸盐、帕米膦酸盐、唑来膦酸盐及其可药用盐。
在本发明更优选的实施方式中，双膦酸盐是3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸(伊班膦酸)或其可药用盐，或者进而更优选为3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸一钠盐一水合物。
根据本发明的药物螯合剂或其可药用盐是经由两个或多个其官能团与金属阳离子形成稳定的环状配合物的化合物，例如优选为多乙酸或其可药用盐，象EDTA和DTPA。螯合剂是配合物，不象简单的配体如亚铁氰化物(Fe(CN)6 4-)那样通过由孤电子对提供的单键形成配合物盐，而是能够形成不止一条键。例如，乙二胺是双齿的(两条键)，三联吡啶(tripyridyl)是三齿的(三条)，乙二胺四乙酸(EDTA)是六齿的(六条)，这使它作为药物螯合剂是特别有效的。螯合作用的结果之一是形成环状结构，它具有类似于芳族环的高热力学与热稳定性。此外，螯合配合物通常比配体更稳定，因为两条键必须断裂，且即使一条键可能断开了，也可以在另一条断开之前重新形成。这就是已知的螯合效应。
优选地，螯合剂是二价阳离子螯合剂，更优选螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-四乙酸(EGTA)、N-(羟乙基)-乙二胺三乙酸(HEDTA)、次氮基三乙酸(NTA)、三乙醇胺、8-羟基喹啉、柠檬酸、酒石酸、磷酸、葡糖酸、葡糖二酸、硫代二丙酸、醋酮二羧酸(acetonic dicarboxylic acid)、卵磷脂、二(羟乙基)甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甘油、山梨醇及其可药用盐。
更优选螯合剂选自EDTA、DTPA、柠檬酸、酒石酸、磷酸、葡糖酸或其可药用盐，进而更优选药物螯合剂是EDTA和DTPA或其可药用盐。
在本发明优选的实施方式中，双膦酸盐与可药用螯合剂之间的摩尔比为约1∶0.01至约1∶500，更优选为约1∶0.1至约1∶50，进而更优选为约1∶10。
例如，将含有1mg伊班膦酸盐/ml生理盐水的制剂调至pH 7.4。向伊班膦酸盐溶液中加入EDTA，浓度范围为0.1至10mg/ml。这相当于伊班膦酸盐与EDTA的摩尔比大约为1∶0.1至1∶10。显示EDTA的改善效果是剂量相关性的。在1∶0.1的最低比例下，仍然存在一定的有益效果，在1∶10的最高比例下，仍然没有完全消除局部不利反应。因而，更高和更低的摩尔比预期也可用于提高肠胃外给药的双膦酸盐制剂的局部耐受性。另外，还可以证明EDTA对阿仑膦酸盐诱发的局部反应的作用以及DTPA作为螯合剂的功效。
如上所定义的组合物可以含有如上所定义的另外一种或多种可药用螯合剂。
赋形剂可以选自稀释剂、溶剂和/或防腐剂，例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。根据本发明的组合物可以包含一种或多种这些可药用赋形剂。
在本发明优选的实施方式中，如上所定义的组合物可以包含双膦酸盐或其可药用盐、可药用螯合剂、张力剂(tonicity agent)(如下所述的张力调节剂)、pH调节剂(即如下所述的酸、碱、缓冲剂)和溶剂。可选地，这些组合物可以另外含有局部麻醉剂。
在本发明更优选的实施方式中，如上所定义的组合物溶液的pH在2-10、优选为4-9、更优选为6-8、最优选为7-8的范围内，例如约7.4。
在本发明进而更优选的实施方式中，如上所定义的组合物是肠胃外组合物，包含
a)0.1-10mg 3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸一钠盐一
水合物，和
b)0.5-50mg EDTA，Na2，2H2O。
例如，上述组合物可以包含
a)0.1-10mg 3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸一钠盐一
水合物，
b)0.5-50mg EDTA，Na2，2H2O，
c)约9.0mg氯化钠，
d)氢氧化钠适量至pH约7.4，和
e)注射用水适量至0.5或1.0ml。
更具体地，肠胃外组合物可以包含约1.125mg伊班膦酸钠、约10mgEDTA，Na2，2H2O、约9.0mg氯化钠、氢氧化钠适量至pH 7.4和注射用水适量至1.0ml。
优选肠胃外组合物可以包含约1.125mg伊班膦酸钠、约10mg EDTA，Na2，2H2O、约5.78mg盐酸利多卡因、约9.0mg氯化钠、氢氧化钠适量至pH 7.4和注射用水适量至1.0ml。
进而，本发明包含制备如上所定义的组合物的方法，包含将至少一种双膦酸盐与至少一种可药用螯合剂和可药用赋形剂混合。
本发明还包含制备如上所定义的组合物的方法，包含将至少一种双膦酸盐与至少一种可药用螯合剂和局部麻醉剂混合。
本发明的组合物可用于治疗和预防涉及骨吸收的疾病，尤其是骨质疏松症、佩吉特氏病、恶性高钙血症和代谢性骨疾病。本发明进一步包含治疗和预防涉及骨吸收的疾病的方法，所述疾病尤其是骨质疏松症、佩吉特氏病、恶性高钙血症和代谢性骨疾病，包括对患者给以如上所定义的组合物的步骤。
本发明进一步包括用于局部与全身持续释放的装置，包含如上所定义的组合物。
更具体地，如上所定义的组合物可以含有另外的赋形剂，选自溶剂与助溶剂(注射用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、不同的油)、增溶剂、湿润剂、悬浮剂、乳化剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素、CremophoreEL、脱氧胆酸钠、明胶、卵磷脂、聚山梨酸酯20与80、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)、抗氧化剂与还原剂(抗坏血酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠)、抗微生物的防腐剂(苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯与甲酯)、缓冲剂与pH调节剂(乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、盐酸、氢氧化钠)、填充剂、保护剂与张力调节剂(氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇)或局部麻醉剂(利多卡因、苯佐卡因、布维卡因(buvicaine)、普鲁卡因、丁卡因)。
在本发明优选的实施方式中，该组合物是肠胃外组合物，包含如上所定义的双膦酸盐和可药用螯合剂。
如上所定义的组合物的肠胃外给药途径一般包含皮下、肌内、静脉内、透皮、真皮内、鼻内、动脉内和腹膜内注射或输注。优选地，肠胃外途径包含皮下、肌内和静脉内注射或输注，更优选为皮下注射或输注。
进而，本发明涉及如上所定义的组合物在药物制备中的用途，该药物可用于治疗和预防涉及骨吸收的疾病，尤其是骨质疏松症、佩吉特氏病、恶性高钙血症和代谢性骨疾病。本发明还涉及如上所定义的组合物在药物制备中的用途，该药物可用于预防双膦酸盐类肠胃外给药、优选为水溶液给药后的组织损伤。
另外，本发明还涉及用于局部与全身持续释放的装置，包含如上所定义的组合物。例如，这样的装置可以由植入的渗透泵或与供应管和/或插入皮下的套管连接的外部便携式输注泵组成。
进而，本发明还涉及用于实现、促进或支持如上所定义的组合物的肠胃外给药的装置。例如，该装置可以用于实现局部与全身持续释放，包含与供应管和/或插入皮下的套管连接的便携式输注泵(例如便携式注射器械，美国专利4,886,499)，或者用于减少由注射导致的局部疼痛，例如无针注射器(例如MicroPorTM、Medi-jectorTM)。
进而，本发明还涉及可注射制剂，其以持续方式释放如上所定义的组合物并可减少由注射导致的局部疼痛。例如，该持续释放制剂可以包含形成药库的化合物，例如不同的可药用油、增稠剂(羧甲基纤维素、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、明胶)、形成可生物降解微粒的聚合物(丙交酯/乙交酯聚合物、聚酐、脱乙酰壳多糖)或可药用聚电解质(白蛋白、精蛋白)。
本发明现在将通过下列实施例和附图加以详细阐述。
                          实施例
                    实施例1：局部耐受性试验1
将每组3只大鼠用缓冲至pH 7.4且含有1mg伊班膦酸盐/ml生理盐水的供试制剂处理。一组大鼠接受没有另外添加剂的供试制剂，另一组接受含有1mg EDTA/ml作为添加剂的供试溶液。在处理前一天剪去大鼠背部的毛发。在剪去毛发的背部右侧三个不同位置皮下注射各0.5ml的体积。将背部左侧用没有伊班膦酸盐的对应制剂(安慰剂)处理。通过肿胀评分体系估计局部反应：0＝没有反应，0.5＝几乎不可察觉的肿胀，1＝轻微肿胀，2＝中度肿胀，3＝明显肿胀，4＝严重肿胀。对动物观察9天，然后进行尸体剖检。在尸体剖检时，测量皮下损伤的直径，主要由变红或肿胀组成。结果列在图1和2中。
                  实施例2：局部耐受性试验II
与实施例1所述相同的研究设计用于检查EDTA效应的浓度依赖性。加入EDTA的浓度为0.1、1.0和10mg/ml。结果列在图3和4中。
                   实施例3：局部耐受性试验III
与实施例1所述相同的研究设计用于检查DTPA对s.c.注射伊班膦酸盐诱发的局部反应的功效。加入DTPA的浓度为10mg/ml。结果列在图5和6中。
                   实施例4：局部耐受性试验IV
与实施例1所述相同的研究设计用于检查EDTA对s.c.注射阿仑膦酸盐诱发的局部反应的功效。供试制剂含有3mg阿仑膦酸盐/ml生理盐水，缓冲至pH 7.4。加入EDTA的浓度为10mg/ml。结果列在图7和8中。
结论是，有清楚的证据表明螯合剂如EDTA或DTPA在双膦酸盐类如阿仑膦酸盐或伊班膦酸盐的可注射制剂中的存在减少注射部位局部肿胀的强度与持续时间和9天后尸体剖检时皮下发现(损伤)的严重性。
                   实施例5：肠胃外组合物I
伊班膦酸钠     1.125mg
EDTA，Na2，2H2O     10.0mg
氯化钠     9.0mg
氢氧化钠适量至     pH 7.4
注射用水适量至     1.0ml
                   实施例6：肠胃外组合物II
伊班膦酸钠     1.125mg
DTPA     10.0mg
氯化钠     9.0mg
氢氧化钠适量至     pH 7.4
注射用水适量至     1.0ml
                   实施例7：肠胃外组合物III
阿仑膦酸盐     3.0mg
EDTA，Na2，2H2O     10.0mg
氯化钠     9.0mg
氢氧化钠适量至     pH 7.4
注射用水适量至     1.0ml
                   实施例8：肠胃外组合物IV
伊班膦酸钠     1.125mg
EDTA，Na2，2H2O     10.0mg
盐酸利多卡因     5.78mg
氯化钠     9.0mg
氢氧化钠适量至     pH 7.4
注射用水适量至     1.0ml
附图：
图1：s.c.注射pH 7.4的伊班膦酸盐溶液后肿胀的平均等级(n＝9)，含有和没有0.1％EDTA；
图2：s.c.注射pH 7.4的伊班膦酸盐溶液9天后皮下发现(损伤)的平均直径(n＝9)，含有和没有0.1％EDTA；
图3：s.c.注射pH 7.4的伊班膦酸盐溶液后肿胀的平均等级(n＝9)，含有和没有EDTA。含有0.1％EDTA的数据与第一次试验的结果合并(n＝18)；
图4：s.c.注射pH 7.4的伊班膦酸盐溶液9天后皮下发现(损伤)的平均直径(n＝9)，含有和没有EDTA。含有0.1％EDTA的数据与第一次试验的结果合并(n＝18)。
图5：s.c.注射pH 7.4的伊班膦酸盐溶液后肿胀的平均等级(n＝12)，含有和没有1％DTPA。
图6：s.c.注射pH 7.4的伊班膦酸盐溶液9天后皮下发现(损伤)的平均直径(n＝12)，含有和没有DTPA。
图7：s.c.注射pH 7.4的阿仑膦酸盐溶液后肿胀的平均等级(n＝9)，含有和没有1％EDTA。
图8：s.c.注射pH 7.4的阿仑膦酸盐溶液9天后皮下发现(损伤)的平均直径(n＝9)，含有和没有EDTA。

Claims (34)

1、一种肠胃外组合物，包含双膦酸盐、可药用螯合剂和可药用赋形剂。
2、根据权利要求1的组合物，其中该双膦酸盐是选自如下的化合物：
a)N-甲基-4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸，
b)4-(N，N-二甲氨基)-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸，
c)3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸(帕米膦酸盐)，
d)3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸(伊班膦酸)，
e)[3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸一钠盐一水合
物](伊班膦酸盐)，
f)1-羟基-3-(N-甲基-N-戊氨基)亚丙基-1，1-双膦酸，
g)1-羟基-2-[3-吡啶基]亚乙基-1，1-双膦酸(利塞膦酸盐)，
h)4-(羟基亚甲基-1，1-双膦酸)哌啶，
i)环庚氨基亚甲基-1，1-双膦酸(希吗膦酸盐)，
j)1，1-二氯亚甲基-1，1-双膦酸和二钠盐(氯膦酸盐)，
k)1-羟基-3-(1-吡咯烷基)亚丙基-1，1-双膦酸(EB-1053)，
l)1-羟基乙烷-1，1-双膦酸(羟乙二膦酸)，
m)6-氨基-1-羟基亚己基-1，1-双膦酸(奈立膦酸盐)，
n)3-(二甲氨基)-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸(奥帕膦酸)，
o)[2-(2-吡啶基)亚乙基]-1，1-双膦酸(吡膦酸盐)，
p)(4-氯苯基)硫代甲烷-1，1-双膦酸(替鲁膦酸盐)，
q)1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基-1，1-双膦酸(唑来膦酸盐)，
r)[(环庚氨基)亚甲基]双膦酸(伊卡膦酸盐)，和/或
s)[1-羟基-2-咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基亚乙基]双膦酸及其可药用盐。
3、根据权利要求1或2的组合物，其中该双膦酸盐选自希吗膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、羟乙二膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、吡膦酸盐、帕米膦酸盐、唑来膦酸盐及其可药用盐。
4、根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中该双膦酸盐是3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸(伊班膦酸)或其可药用盐。
5、根据权利要求1-4中任一项的组合物，其中该双膦酸盐是3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸一钠盐一水合物。
6、根据权利要求1-5中任一项的组合物，其中该可药用螯合剂或其可药用盐是经由两个或多个其官能团与金属阳离子形成稳定的环状配合物的化合物。
7、根据权利要求1-6中任一项的组合物，其中该螯合剂是可药用多乙酸或其可药用盐。
8、根据权利要求1-7中任一项的组合物，其中该可药用螯合剂选自EDTA、DTPA、EGTA、HEDTA、NTA、三乙醇胺、8-羟基喹啉、柠檬酸、酒石酸、磷酸、葡糖酸、葡糖二酸、硫代二丙酸、醋酮二羧酸、卵磷脂、二(羟乙基)甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甘油、山梨醇及其可药用盐。
9、根据权利要求1-8中任一项的组合物，其中该螯合剂选自EDTA、DTPA、柠檬酸、酒石酸、磷酸、葡糖酸或其可药用盐。
10、根据权利要求1-9中任一项的组合物，其中该药物螯合剂是EDTA和DTPA或其可药用盐。
11、根据权利要求1-10中任一项的组合物，其中该双膦酸盐与可药用螯合剂之间的摩尔比为约1∶0.01至约1∶500。
12、根据权利要求1-11中任一项的组合物，其中该双膦酸盐与可药用螯合剂之间的摩尔比为约1∶0.1至约1∶50。
13、根据权利要求1-12中任一项的组合物，其中该双膦酸盐与可药用螯合剂之间的摩尔比为约1∶10。
14、根据权利要求1-13中任一项的组合物，其中该组合物包含另外一种或多种可药用螯合剂。
15、根据权利要求14的组合物，其中该赋形剂选自稀释剂、溶剂和/或防腐剂。
16、根据权利要求1-15中任一项的组合物，包含双膦酸盐或其可药用盐、可药用螯合剂、张力剂、pH调节剂和溶剂。
17、根据权利要求1-16中任一项的组合物，另外包含局部麻醉剂。
18、根据权利要求1-17中任一项的组合物，其中pH在2-10的范围内。
19、根据权利要求1-18中任一项的组合物，其中pH在4-9的范围内。
20、根据权利要求1-19中任一项的组合物，其中pH在6-8的范围内。
21、根据权利要求1-20中任一项的组合物，其中pH在7-8的范围内。
22、根据权利要求1-21中任一项的组合物，其中pH为约7.4。
23、根据权利要求1-22中任一项的组合物，是肠胃外组合物，包含
a)0.1-10mg 3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸一钠盐一
水合物，和
b)0.5-50mg EDTA，Na2，2H2O。
24、根据权利要求1-23中任一项的组合物，包含
a)0.1-10mg 3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸一钠盐一
水合物，
b)0.5-50mg EDTA，Na2，2H2O，
c)约9.0mg氯化钠，
d)氢氧化钠适量至pH约7.4，和
e)注射用水适量至0.5或1.0ml。
25、根据权利要求1-24中任一项的组合物，包含约1.125mg伊班膦酸钠、约10mg EDTA，Na2，2H2O、约9.0mg氯化钠、氢氧化钠适量至pH7.4和注射用水适量至1.0ml。
26、根据权利要求1-25中任一项的组合物，包含约1.125mg伊班膦酸钠、约10mg EDTA，Na2，2H2O、约5.78mg盐酸利多卡因、约9.0mg氯化钠、氢氧化钠适量至pH 7.4和注射用水适量至1.0ml。
27、一种制备根据权利要求1-26中任一项的组合物的方法，包含将至少一种双膦酸盐与至少一种可药用螯合剂混合。
28、根据权利要求27的制备组合物的方法，包含将至少一种双膦酸盐与至少一种可药用螯合剂和局部麻醉剂混合。
29、根据权利要求1-26中任一项的组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗和预防涉及骨吸收的疾病，尤其是骨质疏松症、佩吉特氏病、恶性高钙血症和代谢性骨疾病。
30、根据权利要求1-26中任一项的组合物在药物制备中的用途，该药物可用于预防双膦酸盐类肠胃外给药后的组织损伤。
31、根据权利要求30的用途，其中该组合物是水溶液。
32、治疗和预防涉及骨吸收的疾病的方法，所述疾病尤其是骨质疏松症、佩吉特氏病、恶性高钙血症和代谢性骨疾病，包括对患者给以如权利要求1-26中任一项所要求的组合物的步骤。
33、用于局部与全身持续释放的装置，包含根据权利要求1-26中任一项的组合物。
34、如前文所述的发明。
CNB018039510A 2000-01-20 2001-01-16 含有双膦酸盐的肠胃外药物组合物 Expired - Fee Related CN1311835C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00101044.6 2000-01-20
EP00101044 2000-01-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1396830A true CN1396830A (zh) 2003-02-12
CN1311835C CN1311835C (zh) 2007-04-25

Family

ID=8167661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018039510A Expired - Fee Related CN1311835C (zh) 2000-01-20 2001-01-16 含有双膦酸盐的肠胃外药物组合物

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6677320B2 (zh)
EP (1) EP1251857B1 (zh)
JP (1) JP3933933B2 (zh)
KR (1) KR100518391B1 (zh)
CN (1) CN1311835C (zh)
AR (1) AR027245A1 (zh)
AT (1) ATE318137T1 (zh)
AU (1) AU779677B2 (zh)
BR (1) BR0107755A (zh)
CA (1) CA2406798C (zh)
CY (1) CY1106482T1 (zh)
CZ (1) CZ301961B6 (zh)
DE (1) DE60117362T2 (zh)
DK (1) DK1251857T3 (zh)
ES (1) ES2258070T3 (zh)
HR (1) HRP20020594B1 (zh)
HU (1) HU229054B1 (zh)
IL (2) IL150549A0 (zh)
MA (1) MA26865A1 (zh)
MX (1) MXPA02007057A (zh)
NO (1) NO329930B1 (zh)
NZ (1) NZ519881A (zh)
PL (1) PL199784B1 (zh)
PT (1) PT1251857E (zh)
RS (1) RS50166B (zh)
RU (1) RU2238736C2 (zh)
SI (1) SI1251857T1 (zh)
WO (1) WO2001052859A1 (zh)
ZA (1) ZA200205241B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101530415A (zh) * 2008-03-10 2009-09-16 北京德众万全医药科技有限公司 一种含有双膦酸盐的药物组合物及其制备方法
CN103070824A (zh) * 2013-01-24 2013-05-01 天津红日药业股份有限公司 一种含有伊班膦酸钠的注射液
CN103385882A (zh) * 2013-07-03 2013-11-13 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种伊班膦酸钠注射用组合物
CN108261393A (zh) * 2015-09-27 2018-07-10 董贵雨 一种含有唑来膦酸的注射用药物组合物

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0010808A (pt) * 1999-05-21 2002-08-27 Novartis Ag Composições farmacêuticas e usos
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
ITTO20020406A1 (it) * 2002-05-13 2003-11-13 Chiesi Farma Spa Formulazioni di bisfosfonati ad uso iniettabile.
DE602004015407D1 (de) * 2003-01-17 2008-09-11 Teva Pharma Verfahren zur reduzierung des eisengehalts bei risedronat natrium
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
WO2005107714A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
US7645459B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US20060069068A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-30 Nanobac Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases characterized by pathological calcification
EP1796683A1 (en) * 2004-07-15 2007-06-20 Nanobac Life Sciences Methods and compositions for the administration of calcium chelators, bisphosphonates and/or citrate compounds and their pharmaceutical uses
US7728038B2 (en) * 2004-08-04 2010-06-01 University Of Utah Research Foundation Methods for chelation therapy
EP1713489B1 (en) * 2004-08-23 2011-01-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline form of ibandronate sodium and processes for preparation thereof
KR20070067189A (ko) * 2004-12-02 2007-06-27 비너스 레머디스 리미티드 주사제에 유용한 베타-락타마제 억제제를 이용한베타-락타마제-매개 항생제 내성에 대처하기 위한 조성물
US20060134190A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Banner Pharmacaps Inc. Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability
US7582789B2 (en) * 2005-02-01 2009-09-01 Hoffmann-La Roche Inc. Ibandronate polymorph
ES2712644T3 (es) 2005-02-01 2019-05-14 Atnahs Pharma Uk Ltd Uso médico del polimorfo A de Ibandronato
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
BRPI0606280A2 (pt) * 2005-03-17 2009-06-09 Elan Pharma Int Ltd composições de bisfosfonato nanoparticulado
US20070088161A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-19 Stockel Richard F Novel chelated bisphosphonates for use as pharmaceutical agents
WO2007074475A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of ibandronate
US20070264130A1 (en) * 2006-01-27 2007-11-15 Phluid, Inc. Infusion Pumps and Methods for Use
US20070191315A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Bengt Bergstrom Method for administering ibandronate
US8974801B2 (en) * 2006-12-21 2015-03-10 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate
US20090023683A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Chandrasekhar Kocherlakota Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins
WO2009055014A2 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Nektar Therapeutics Al, Corporation Hydroxyapatite-targeting multiarm polymers and conjugates made therefrom
US8986253B2 (en) * 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
US20090287180A1 (en) * 2008-05-19 2009-11-19 Diperna Paul M Disposable pump reservoir and related methods
CA2665501A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-02 Ohio University Methods and compositions for the treatment and prevention of bone loss
US8408421B2 (en) * 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
AU2009293019A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Tandem Diabetes Care Inc. Solute concentration measurement device and related methods
EP2180003A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-28 Zentiva, k.s. Preparation of ibandronate trisodium
WO2011014704A2 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
WO2011097269A1 (en) * 2010-02-06 2011-08-11 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
ES2650665T3 (es) * 2009-07-31 2018-01-19 Grünenthal GmbH Método de cristalización y biodisponibilidad
WO2012054807A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 President And Fellows Of Harvard College Vaccines comprising bisphosphonate and methods of use thereof
WO2012071517A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Thar Pharmaceuticals, Inc. Novel crystalline forms
GB201200868D0 (en) * 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
CN105267145B (zh) * 2015-11-01 2019-06-21 袁旭东 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型
RU2657833C2 (ru) 2015-12-01 2018-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение
EA033181B1 (ru) * 2015-12-09 2019-09-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и ее применение
WO2017208070A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Grünenthal GmbH Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis
EA030671B1 (ru) 2016-07-20 2018-09-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями
JP7492463B2 (ja) * 2018-07-03 2024-05-29 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｆｇｆ－２１製剤

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2405254C2 (de) 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
DE2534391C2 (de) 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US4252742A (en) 1979-07-13 1981-02-24 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols
DE2943498C2 (de) 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DE3428524A1 (de) 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3434667A1 (de) 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3512536A1 (de) 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IT1187828B (it) 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
US4761406A (en) 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
DE3540150A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3640938A1 (de) 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
CA1339805C (en) 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4958839A (en) 1988-07-12 1990-09-25 Guzik Technical Enterprises, Inc. Disc clamp employing resilient cone for spreading balls
US4922077A (en) 1989-01-31 1990-05-01 Raytheon Company Method of laser marking metal packages
CA2035179C (en) 1990-01-31 2001-08-14 Gerald S. Brenner Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids
US5019651A (en) 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
DE4244423A1 (de) 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Wasserlösliche Calciumsalze der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan-1,1-bisphosphonsäure, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE4244422A1 (de) 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Schwerlösliche Zink- und Magnesiumsalze von 1,1-Bisphosphonsäuren, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5462932A (en) 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
US5780455A (en) * 1994-08-24 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Intravenous alendronate formulations
JP3672342B2 (ja) * 1994-09-26 2005-07-20 アステラス製薬株式会社 ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
US5730715A (en) * 1996-06-14 1998-03-24 Becton Dickinson And Company Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101530415A (zh) * 2008-03-10 2009-09-16 北京德众万全医药科技有限公司 一种含有双膦酸盐的药物组合物及其制备方法
CN103070824A (zh) * 2013-01-24 2013-05-01 天津红日药业股份有限公司 一种含有伊班膦酸钠的注射液
CN103070824B (zh) * 2013-01-24 2014-07-16 天津红日药业股份有限公司 一种含有伊班膦酸钠的注射液
CN103385882A (zh) * 2013-07-03 2013-11-13 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种伊班膦酸钠注射用组合物
CN108261393A (zh) * 2015-09-27 2018-07-10 董贵雨 一种含有唑来膦酸的注射用药物组合物
CN108261393B (zh) * 2015-09-27 2020-10-27 山东则正医药技术有限公司 一种含有唑来膦酸的注射用药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
YU54802A (sh) 2006-01-16
DE60117362D1 (de) 2006-04-27
AU2516501A (en) 2001-07-31
EP1251857B1 (en) 2006-02-22
ATE318137T1 (de) 2006-03-15
HRP20020594A2 (en) 2004-08-31
MA26865A1 (fr) 2004-12-20
IL150549A0 (en) 2003-02-12
KR100518391B1 (ko) 2005-09-29
RU2238736C2 (ru) 2004-10-27
MXPA02007057A (es) 2002-12-13
EP1251857A1 (en) 2002-10-30
CZ301961B6 (cs) 2010-08-11
NO329930B1 (no) 2011-01-24
HU229054B1 (en) 2013-07-29
PL199784B1 (pl) 2008-10-31
ES2258070T3 (es) 2006-08-16
JP3933933B2 (ja) 2007-06-20
CA2406798A1 (en) 2001-07-26
RS50166B (sr) 2009-05-06
CY1106482T1 (el) 2012-01-25
CA2406798C (en) 2008-04-29
DE60117362T2 (de) 2006-10-05
CN1311835C (zh) 2007-04-25
NO20023469L (no) 2002-07-19
NZ519881A (en) 2005-08-26
NO20023469D0 (no) 2002-07-19
HUP0204114A3 (en) 2005-02-28
HRP20020594B1 (en) 2011-03-31
DK1251857T3 (da) 2006-05-08
WO2001052859A1 (en) 2001-07-26
ZA200205241B (en) 2003-09-29
JP2003520240A (ja) 2003-07-02
IL150549A (en) 2007-06-03
PT1251857E (pt) 2006-06-30
HUP0204114A2 (hu) 2003-03-28
KR20020073509A (ko) 2002-09-26
PL357675A1 (en) 2004-07-26
US6677320B2 (en) 2004-01-13
AU779677B2 (en) 2005-02-03
BR0107755A (pt) 2002-11-12
SI1251857T1 (sl) 2006-06-30
US20010011082A1 (en) 2001-08-02
AR027245A1 (es) 2003-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1396830A (zh) 含有双膦酸盐的肠胃外药物组合物
RU2002121643A (ru) Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат
JP2002529490A5 (zh)
CN1180846C (zh) 含有双膦酸或其盐的,用于皮下给药的凝胶体状药物组合物
JP2013166773A (ja) 骨粗鬆症の治療および予防用のビスホスホン酸
RU2006110736A (ru) Комбинация, содержащая n-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(1, 3, 4-оксадиазол-2-ил)пиридин-3-сульфонамид и lhrh- аналог и/или бифосфонат
CA2438848A1 (en) Compositions for delivering bisphosphonates
JP2004528303A5 (zh)
CA2364659A1 (en) A pharmaceutical formulation comprising an bisphosphonate and an additive agent providing an enhanced absorption of the bisphosphonate
JP2002519305A5 (zh)
EP1790347B1 (en) High dose ibandronate formulation
KR20070029114A (ko) [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)엔-2-일)알킬]포스폰산 및 유도체의 경구 투여
JP3479780B2 (ja) 骨吸収を抑制する方法
WO2005044280A1 (en) Biphosphonate pharmaceutical formulations (water emulsion of lipids/phospholipids) and use thereof
CN1191833C (zh) 牙周病治疗药
JPWO2004019957A1 (ja) ビスホスホン酸誘導体又はその塩を有効成分とする歯周ポケット投与用医薬組成物
WO2003094925A1 (en) Injectable bisphosphonate formulations

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070425

Termination date: 20180116

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee