ES2258070T3 - Composicion parenteral farmaceutica que contiene un bisfosfonato. - Google Patents
Composicion parenteral farmaceutica que contiene un bisfosfonato.Info
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Abstract
Una composición que comprende (1) un bisfosfonato seleccionado entre el grupo que consiste en a) ácido N-metil-4-amino-1-hidroxibutilideno-1, 1-bis- fosfónico, b) ácido 4-(N, N-dimetilamino)-1-hidroxibutilideno-1, 1- bisfosfónico, c) ácido 3-amino-1-hidroxipropilideno-1, 1¿bisfosfónico (pamidronato), d) ácido 3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan- 1, 1¿bisfosfónico (ácido ibandrónico), e) ácido [3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1, 1- bisfosfónico, sal monosódica, monohidrato (ibandronato), f) ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propi- lideno-1, 1-bisfosfónico, g) ácido 1-hidroxi-2-[3-piridinil]etilideno-1, 1-bis- fosfónico (risedronato), h) 4(ácido-hidroximetilen-1, 1-bisfosfónico) piperidina, i) ácido cicloheptilaminometilen-1, 1-bisfosfónico (ci- madronato) j) ácido 1, 1-diclorometilen-1, 1-difosfónico y sal disódica (clodronato), k) ácido 1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propilideno-1, 1, - bisfosfónico (EB-1053) l) ácido 1-hidroxietano-1, 1-bisfosfónico (ácido eti- drónico), m) ácido 6-amino-1-hidroxihexilideno-1, 1-bisfosfónico (neridronato). n) ácido (3-(dimetilamino)-1-hidroxipropilideno-1, 1- bisfosfónico (olpadronato). o) ácido [2-(2-piridinil)etilideno]-1, 1-bisfosfónico (piridronato). p) ácido (4-clorofenil)tiometan-1, 1-difosfónico (tilu- dronato), q) ácido 1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)-etilideno-1, 1- bisfosfónico (zolendronato) r) ácido [(cicloheptilamino)-metilen]-bisfosfónico (icadronato) y/o s) ácido [1-hidroxi-2-imidazo-(1, 2-a)piridin-3- iletilideno]-bisfosfónico, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, (2) un agente quelante farmacéuticamente aceptable elegido entre EDTA y DTPA y su sal farmacéuticamente aceptable y (3) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Description
Composición parenteral farmacéutica que contiene
un bisfosfonato.
La presente invención se refiere a una
composición parenteral que comprende un ácido bisfosfónico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo (bisfosfonato) como componente
activo, un agente quelante farmacéuticamente aceptable y excipientes
farmacéuticamente aceptables a procesos para la preparación de esta
composición. Las composiciones son especialmente útiles para mejorar
la tolerancia local del componente activo cuando se lo administra
por vía parenteral, especialmente por vía subcutánea.
Los bisfosfonatos, es decir los ácidos
bisfosfónicos o las sales solubles farmacéuticamente aceptables de
los mismos, son análogos sintéticos del pirofosfato de origen
natural. Debido a su acentuada afinidad por el fosfato cálcico en
fase sólida, los bisfosfonatos se fijan firmemente al mineral óseo.
Los bisfosfonatos farmacológicamente activos son muy conocidos en
la técnica y son poderosos inhibidores de la resorción ósea y, por
lo tanto, son útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades
que conllevan una resorción ósea anormal, especialmente la
osteoporosis de Paget, la hipercalcemia de la malignidad y la
enfermedad ósea metabólica.
Los bisfosfonatos como agentes farmacéuticos han
sido descritos, por ejemplo, en
EP-A-170.228,
EP-A-197.478,
EP-A-22.751,
EP-A-252.504,
EP-A252.505,
EP-A-258.618,
EP-A-300.002,
EP-A-273,190, etc.
Las formas farmacéuticas de los bisfosfonatos
comercializados son formulaciones orales (tabletas o cápsulas) o
soluciones para inyección o infusión intravenosa. Son bien tolerados
sistemáticamente por el organismo cuando se los administra en dosis
terapéuticas. Sin embargo, los bisfosfonatos como clase son
irritantes para la piel y las membranas mucosas, lo que da origen a
efectos colaterales en el tracto digestivo, por ejemplo eventos
esofágicos o molestias gastrointestinales. En consecuencia, la vía
de administración oral tiene que seguir recomendaciones de uso
inconvenientes para el paciente. La vía de administración
intravenosa se complica por los episodios en caso de aplicación
incorrecta. La JP8092102A describe composición parenteral de
bisfosfonatos en donde el tampón contiene opcionalmente ácido
cítrico, ácido tartárico y ácido láctico; la
EP-A-0203649 describe una
composición que comprende clodronato y glicina para administración
intraarticular. Si no se encuentra la vena con presión o si se
administra el fármaco inadvertidamente por la vía paravenosa, se
producen serias reacciones locales en los tejidos, incluso
necrosis. Por consiguiente, existe una necesidad crucial de mejorar
la formulación farmacéutica de los bisfosfonatos para reducir o
evitar los daños tisulares tras la administración parenteral,
especialmente por la vía subcutánea.
Se desconoce el mecanismo fisiopatológico del
daño tisular inducido por los bisfosfonatos. Como las reacciones
locales son similares para diferentes bisfosfonatos, por lo menos
los inducidos por bisfosfonatos con contenido de nitrógeno
(aminobisfosfonatos), se debe asumir un mecanismo común. La demora
en el advenimiento y progreso de las reacciones locales puede
indicar que está implicado un sistema de defensa inmunológica no
específico.
Se han realizado intentos por mejorar la
tolerancia de los tejidos a los bisfosfonatos desarrollando
suspensiones de sales insolubles o poco solubles de bisfosfonatos
que producen la liberación sostenida local, por ejemplo las
descritas, por ejemplo, en
EP-A-449405,
DE-A-4244422 y
DE-A-4244423. Sin embargo, este
enfoque demostró sólo levemente mejorar la tolerancia local.
El problema en el que se basa la presente
invención es, por lo tanto, producir una composición que pueda
minimizar o suprimir los inconvenientes antes mencionados.
El problema se soluciona, de acuerdo con la
presente invención, mediante una composición parenteral que
comprende un bisfosfonato, un agente quelante farmacéuticamente
aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se han encontrado con sorpresa que la
administración de un bisfosfonato en una composición que comprende
un agente quelante farmacéuticamente aceptable elegido entre EDTA y
DTPA o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable, mejora
claramente ka duración, frecuencia e intensidad de los efectos
colaterales. La presencia de un secuestrante de cationes bivalentes
adicional, elegido entre EDTA y DTPA, mejoró considerablemente la
reacción local adversa en los sitios de aplicación en comparación
con la correspondiente formulación sin este secuestrante de
cationes bivalentes.
A menos que se indique lo contrario, las
siguientes definiciones se presentan con el fin de ilustrar y
definir el significado y alcance de los diversos términos empleados
para describir la presente invención.
El término "bisfosfonato" significa
compuestos caracterizados por dos enlaces
C-PO_{3}^{2-}. Si los dos enlaces están
situados en el mismo átomo de carbono. Si los dos enlaces están
situados en el mismo átomo de carbono, los compuestos se denominan
bisfosfonatos geminales. Se debe apreciar que el término
"bisfosfonato" utilizado en la presente con relación a los
agentes terapéuticos de la presente invención también están
destinados a abarcar difosfonatos, ácidos bifosfónicos y ácidos
difosfónicos, así como las sales y derivados de estos materiales.
El uso de una nomenclatura específica en conexión con el
bisfosfonato o los bisfosfonatos no tiene por fin limitar el
alcance de la presente invención, a menos que específicamente se
indique lo contrario.
El término "agente" o "secuestrante" se
refiere a un compuesto orgánico o inorgánico que forma, por medio
de dos o más de sus grupos funcionales, complejos estables en forma
anular con cationes metálicos. Se debe apreciar que los
bisfosfonatos también tienen actividad quelante. Por lo tanto, se ha
de entender que el "agente quelante" es un secuestrante que
secuestra iones metálicos de modo competitivo con el bisfosfonato
empleado como componente activo de la composición farmacéutica.
El término "farmacéuticamente aceptable"
empleado en la presente significa que las sales o agentes quelantes
son aceptables desde el punto de vista de la toxicidad.
El término "sal farmacéuticamente aceptable"
se refiere a las sales de amonio, a las sales de metal alcalino
tales como sales de potasio y sodio (incluso las mono, di- y
trisódicas) (que son las preferidas), sales de metal alcalinotérreo
tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas
tales como sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y demás.
El término "alquilo" solo o en combinación,
significa un grupo alquilo de cadena recta, de cadena ramificada o
cíclico que contiene un máximo de 30, preferentemente un máximo de
10 y más preferentemente un máximo de 7 átomos de carbono, por
ejemplo metilo, etilo, n-propilo,
2-metil-propilo (isobutilo),
1-metiletilo (isopropilo),
n-butilo, 1,1-dimetiletilo
(t-butilo) y pentilo. El término "alquilo"
comprende asimismo los grupos precedentemente definidos,
optativamente sustituidos con fenilo, piridilo, furanilo,
pirrolidinilo, imidazolilo, amino, mono- o dialquilamino, hidroxi,
SH y alcoxi.
El término "diluyente" significa un
ingrediente de una preparación medicinal que carece de actividad
farmacológica pero que es farmacéuticamente necesario o deseable.
Por ejemplo, un diluyente puede consistir en un líquido para la
disolución del (de los) fármacos a inyectar, por ejemplo agua.
En términos "solventes" se refiere a un
líquido que mantiene a otra sustancia en solución, es decir, la
disuelve, por ejemplo agua.
El término "conservantes" se refiere a una
sustancia agregada a una preparación farmacéutica para impedir el
desarrollo bacteriano.
El término "dispositivo" significa un
aparato para un fin específico. En la presente invención el
propósito es permitir, sostener o facilitar la administración
parenteral del fármaco.
El término "anestésico local" se refiere a
un compuesto que deprime en forma reversible la función neuronal en
el sitio de aplicación, produciendo pérdida de la capacidad de
percibir dolor y/u otras sensaciones, por ejemplo lidocaína
clorhidrato.
En forma más detallada, la presente invención se
refiere a una composición parenteral que comprende un bisfosfonato
y un agente quelante farmacéuticamente aceptable. Las composiciones
parenterales pueden tener la forma de un líquido, por ejemplo una
solución acuosa, o bien un polvo estéril y/o un liofilizado. Se
puede agregar un líquido, por ejemplo agua, al polvo estéril y/o
liofilizado para obtener una solución para la administración.
En una modalidad preferida del presente invento
la composición anterior es un líquido, de preferencia una solución
acuosa.
Los bisfosfonatos como agentes farmacéuticos se
describen, por ejemplo en la patente estadounidense 4.666.895,
patente estadounidense 4.719.203,
EP-A-252.504,
EP-A-252.505. patente estadounidense
nº 4.777.º63, patente estadounidense nº 5.002.937 y patente
estadounidense nº 4.971.958.
Se puede encontrar métodos para la preparación de
ácidos bisfosfónicos, por ejemplo en la patente de los Estados
Unidos No. 3.962.432, la patente de los Estados Unidos No.
4.054.598, patente de los Estados Unidos No. 4.267.108, patente de
los Estados Unidos No.4.327.39, patente de los Estados Unidos
No.4.407.761, patente de los Estados Unidos No. 4.621.077, patente
de los Estados Unidos No. 4.624.947, patente de los Estados Unidos
No.4.746.654, patente de los Estados Unidos No. 4.922.077, patente
de los Estados Unidos No.4.970.335, patente de los Estados Unidos
No.5.019.651, patente de los Estados Unidos No. 4.761.406, patente
de los Estados Unidos No.4.876.248, J. Org. Chem. 32.4111 (1967) y
EP-A-252.504. En la presente
invención también se pueden emplear sales farmacéuticamente
aceptables de ácidos bisfosfónicos. Entre los ejemplos de sales
básicas de ácidos bisfosfónicos se cuentan las sales de amonio, las
sales de metal alcalino tales como sales de potasio y sodio (incluso
las mono, di- y trisódicas) (que son las preferidas), sales de
metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales
con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y demás. Son
preferibles las sales no tóxicas fisiológicamente aceptables. Las
sales se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica tales
como los descritos en la Publ. de patente europea No. 252.504, o en
la patente de los Estados Unidos No.4.922.077.
Los bisfosfonatos, es decir de ácidos
bisfosfónicos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que
se utilizan como ingredientes activos en la presente invención
incluyen:
a) ácido
N-metil-4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bis-fosfónico,
b) ácido
4-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxibutilideno-1,1-bis-fosfónico,
c) ácido
3-amino-1-hidroxipropilideno-1,1-bisfosfónico
(pamidronato),
d) ácido
3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-bisfosfónico
(ácido ibandrónico),
e) ácido
[3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-bisfosfónico,
sal monosódica, monohidrato (ibandronato),
f) ácido
1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propilideno-1,1-bisfosfónico,
g) ácido
1-hidroxi-2-[3-piridinil]etilideno-1,1-bis-fosfónico
(risedronato),
h)
4-(ácido-hidroximetilen-1,1-bisfosfónico)piperidina,
i) ácido
cicloheptilaminometilen-1,1-bisfosfónico
(cimadronato)
j) ácido
1,1-diclorometilen-1,1-difosfónico
y sal disódica (clodronato),
k) ácido
1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propilideno-1,1,-bisfosfónico
(EB-1053)
l) ácido
1-hidroxietano-1,1-bisfosfónico
(ácido etidrónico),
m) ácido
6-amino-1-hidroxihexilideno-1,1-bisfosfónico
(neridronato).
n) ácido
(3-(dimetilamino)-1-hidroxipropilideno-1,1-bisfosfónico
(olpadronato).
o) ácido
[2-(2-piridinil)etilideno]-1,1-bisfosfónico
(piridronato).
p) ácido
(4-clorofenil)tiometan-1,1-difosfónico
(tiludronato),
q) ácido
1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)-etilideno-1,1-bisfosfónico
(zolendronato)
r) ácido
[(ciloheptilamino)-metilen]-bisfosfónico
(icadronato) y/o
s) ácido
[1-hidroxi-2-imidazo-(1,2-a)piridin-3-il-etilideno]-bisfosfónico,
y una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Son preferibles los bisfosfonatos seleccionados
entre el grupo que consiste en cimadronato, clodronato, tiludronato,
etidronato, ibandronato, risedronato, piridronato, pamidronato y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización más preferida de la presente
invención, el bisfosfonato es ácido
3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-bisfosfónico
(ácido ibandrónico) o las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo, y aun más preferentemente es ácido
3-(N-metil-N-pentil)
amino-1-hidroxipropan-1,1-
bisfosfónico, sal monosódica, monohidrato.
El agente farmacéuticamente quelante o
secuestrante de acuerdo con la presente invención es un compuesto
que forma, por medio de dos o más de sus grupos funcionales,
complejos anulares estables con cationes metálicos elegidos entre
EDTA y el DTPA o una sal farmacéuticamente aceptable. Los agentes
quelantes son complejos que, a diferencia de los ligandos simples,
por ejemplo el ferrocianuro (Fe(CH_{6}^{4-}), que forma
sales complejas mediante un enlace simple provisto por un par de
electrones aislados, son capaces de formar más de un enlace. La
etilendiamina, por ejemplo, es bidentada (dos enlaces), el
tripiridilo es tridentado (tres) y el ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA) es hexadentado (seis) lo que lo
convierte en un agente quelante farmacéutico especialmente eficaz.
Una de las consecuencias que la quelación es la formación de una
estructura cíclica que tiene alta estabilidad termodinámica y
térmica análoga a la de anillos aromáticos. Más aún, el complejo
secuestrado es habitualmente más estable que el ligando, puesto que
se deben romper dos enlaces y, aunque uno se pueda romper, se
produce la reformación antes que se pueda romper el otro. Esto se
reconoce como efecto de quelado.
Es una realización preferida de la presente
invención, la razón molar entre el bisfosfonato y el agente quelante
farmacéuticamente aceptable es de aproximadamente 1:0,01 a
aproximadamente 1: 500, más preferentemente de aproximadamente
1:0,1 a aproximadamente 1:50 y aún más preferentemente de
aproximadamente 1: 10.
Por ejemplo, una formulación que contenía 1 mg de
ibandronato/ml de solución salina fisiológica se ajustó a pH 7,4.
se agregó EDTA a la solución de ibandronato en un rango de
concentración de 0,1 a 10 mg/ml. Esto corresponde a razones molares
de ibandronato a EDTA de aproximadamente 1: 0,1 a 1: 10. Se demostró
que el efecto mejorador del EDTA era dependiente de la dosis. A la
relación más baja de 1: 0,1 todavía hubo cierto efecto favorable y
a la relación más elevada de 1: 10, las reacciones adversas locales
aún no se habían anulado por completo. Por consiguiente, se puede
estimar que las razones molares mucho más elevadas y más bajas
también sirven para mejorar la tolerancia local de las
formulaciones de bisfosfonato administradas por vía parenteral.
Además, también se supo poner de manifiesto el efecto del EDTA sobre
la reacción local inducida por el alendronato, así como la eficacia
del DTA como agente quelante.
La composición definitiva anteriormente puede
contener uno o más agentes quelantes farmacéuticamente aceptables
de acuerdo con lo definido precedentemente y/o excipientes
adicionales farmacéuticamente aceptables.
Los excipientes pueden ser diluyentes, solventes
y/o conservantes seleccionados, por ejemplo agua, alcoholes,
polioles, glicerina y aceites vegetales. Las composiciones de
conformidad con el presente invento pueden comprender uno o más de
estos excipientes farmaceúticamente aceptables.
En una realización preferida de la presente
invención, la composición antes definida puede comprender un
bisfosfonato o una sal farmaceúticamente aceptable del mismo, un
agente quelante farmacéuticamente aceptable, un agente de tonicidad
(un agente de ajuste de tonicidad como se describe más adelante), un
agente regulador del pH (o sea, ácido, base, tampón como se
describe más adelante) y un solvente. Optativamente, estas
composiciones pueden contener además un anestésico local.
En una realización más preferida de la presente
invención, el pH de la solución de las composiciones antes
definidas está en el rango de 2-10, preferentemente
de 4-9, más preferentemente de 5-8 y
muy preferentemente de 7-8, por ejemplo 7,4.
En una realización aún más preferida de la
presente invención, la composición antes definida es una composición
perenteral que comprende
a) 0,1-10 mg de ácido
3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-bisfosfónico,
sal monosódica, monohidrato y
b) 0,5-50 mg de EDTA,
Na_{2}\cdot2H_{2}O.
Por ejemplo, la composición citada puede
comprender.
a) 0,1-10 mg de ácido
3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-bisfosfónico,
sal monosódica, monohidrato;
b) 0,5-50 mg de EDTA,
N_{2}\cdot2H_{2}O;
c) aproximadamente 9,0 mg de cloruro de
sodio;
d) hidróxido de sodio en c.n. para obtener un pH
de aproximadamente 7,4 y
e) agua para inyección en c.n. para llegar a 0,5
ó 1,0 ml.
Con más detalle, una composición parenteral puede
comprender aproximadamente 1,125 mg de sal sódica de ibandronato,
aproximadamente 10 mg de EDTA, Na_{2}\cdot2H_{2}O,
aproximadamente 9,0 mg de cloruro de sodio, hidróxido de sodio en
cantidad necesaria para obtener un pH de 7,4 y agua para inyección
en c.n. para obtener 1,0 ml.
De preferencia, una composición parenteral puede
comprender alrededor de 1.125 mg de sal sódica de ibandronato,
alrededor de 10 mg de EDTA, Na_{2}, 2H_{2}O, alrededor de 5,78
mg de clorhidrato de lidocaina, alrededor de 9,0 mg de cloruro
sódico, hidróxido sódico c.s. hasta pH 7,4 y agua para inyección
c.s. hasta 10 ml.
Más aún, la invención comprende un proceso para
preparar una composición de acuerdo con lo anteriormente definido,
que comprender mezclar por lo menos un bisfosfonato con por lo menos
un agente quelante y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención incluye asimismo un proceso para
preparar una composición de acuerdo con lo anteriormente definido
mezclando por lo menos un bisfosfonato con por lo menos un agente
quelante y un anestésico local.
Las composiciones de la presente invención son
útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades que
conllevan la resorción ósea, especialmente la osteoporosis, la
enfermedad de Paget, la hipercalcemia de la malignidad y la
enfermedad ósea metabólica.
La invención incluye además dispositivos para la
liberación sostenida local y sistémica que comprende una
composición de acuerdo con lo definido anteriormente.
En forma más pormenorizada, la composición la
composición antes descrita puede contener otros excipientes
seleccionados entre solventes y cosolventes (agua para inyección,
etanol, glicenol, propilengicol, polietilenglicol, diferentes
aceites), agentes solubilizantes, humectantes, suspensores,
emulsionantes o espesantes (carboximetilcelulosa. Cremophone EL,
desoxicolato sódico, gelatina, lecitina, polisorbato 20 y 80,
poloxamer), agentes antioxidantes y reductores (ácido ascórbico,
bisulfito sódico, metabisulfito de sodio), conservantes
anti-microbianos (alcohol bencílico, propil y
metilparabeno), buffers y agentes reguladores de pH (acetato,
citrato, lactato, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio), agentes
reforzadores del volumen, protectores y agentes para ajustar la
tonicidad (cloruro de sodio, glucosa, manitol) o un anestésico local
(lidocaína, benzocaína, buvicaína, procaína, tetracaína).
En una realización preferida de la presente
invención, la composición es una composición parentela que comprende
un bisfosfonato y uno o más agentes quelantes de acuerdo con lo
definido anteriormente.
La vía de administración parenteral de las
composiciones definidas en párrafos anteriores comprende
generalmente inyección o infusión subcutánea, intramuscular,
intravenosa, transdérmica, intradérmica, intranasal,
intra-arterial e intraperitoneal. De preferencia,
la vía parenteral comprende inyección o infusión subcutánea,
intramuscular e intravenosa, y más preferentemente la inyección o
infusión subcutánea.
Más aún, la invención se refiere al uso de las
composiciones antes definidas para la preparación de medicamentos
útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades que
conllevan la resorción ósea, especialmente la osteoporosis, la
enfermedad de Paget, la hipercalcemia de la malignidad y la
enfermedad ósea metabólica. La invención se refiere además al uso
de la composición antes definida para la preparación de los
medicamentos que sirven para la prevención del deterioro tisular
posterior a la administración parenteral de bisfosfonatos,
preferentemente mediante la administración de una solución
acuosa.
Además, la invención se refiere también a un
dispositivo para la liberación sostenida local y sistémica que
comprende una composición de acuerdo con lo definido anteriormente.
Por ejemplo, esos dispositivos pueden consistir en bombas osmóticas
implantadas o bombas de infusión externas portátiles conectadas a un
tubo de suministro y/o una cánula insertada bajo la piel.
Además, la invención se refiere a un dispositivo
para permitir, facilitar o sostener la administración parenteral de
una composición de acuerdo con lo anteriormente definido. Por
ejemplo, se puede utilizar el dispositivo para obtener la
liberación sostenida local y sistémica y comprender bombas de
infusión externas portátiles conectadas a un tubo de suministro y/o
una cánula insertada bajo la piel (por ejemplo, Portable Injection
Appliance; patente de los Estado Unidos No. 4.886.499) o para
reducir el dolor local causado por la inyección, por ejemplo
inyectores son agujas (por ejemplo, los de las denominaciones
comerciales MicroPor y Medi-jector).
Más aún, la invención se refiere asimismo a
formulaciones inyectables, que liberan una composición de acuerdo
con lo definido anteriormente en forma sostenida y que pueden
reducir el dolor local provocado por la inyección. Por ejemplo, la
formulación de liberación sostenida puede incluir compuestos
formadores de reservas tales como diferentes aceites
farmacéuticamente aceptables, agentes espesantes
(carboximetilcelulosa, poloxamer, gelatina), polímeros formadores
de micro partículas biodegradables (polímeros láctido/glicólido,
polianhidros, chitosan) o polielectrólitos farmacéuticamente
aceptables (Albúmina, Protamina).
A continuación se ilustra la invención en forma
detallada mediante los siguientes ejemplos y figuras.
Se trató a grupos de 3 ratas con formulaciones de
ensayo que contenían 1 mg de ibandronato/ml de solución salina
fisiológica tamponada a 7,4. Un grupo de ratas recibió la
formulación de ensayo sin ningún aditivo adicional, otro grupo
recibió la solución de ensayo con 1 mg de EDTA/ ml como aditivo. Se
rasuró el lomo de la rata un día antes del tratamiento. Se inyectó
un volumen de 0,5 ml en cada caso, por vía subcutánea en tres
sitios diferentes del lado derecho del lomo rasurado. Se trató el
lado izquierdo del lomo con la correspondiente formulación sin
ibandronato (placebo). Se evaluaron las reacciones locales mediante
un método de puntuación para la hinchazón 0 = sin reacción, 0,5 =
hinchazón escasamente perceptible, 1 = hinchazón ligera, 2 =
hinchazón moderada, 3 = hinchazón pronunciada, 4 = hinchazón
intensa. Se observó a los animales durante 9 días y luego se los
sometió a necropsia. En la necropsia, se midió el diámetro de las
lesiones subcutáneas, que consistían principalmente en
enrojecimiento o hinchazón. Los resultados están consignados en las
Figuras 1 y 2.
Se aplicó el mismo diseño de estudio descrito en
el Ejemplo 1 para examinar la dependencia de la concentración del
efecto del EDTA. Se agregó EDTA en concentraciones de 0,1 1,0 y 10
mg/ml. Los resultados están consignados en las Figuras 3 y 4.
Se aplicó el mismo diseño de estudio descrito en
el Ejemplo 1 para examinar la eficacia del DTPA sobre la reacción
local al ibandronato inyectado por vía subcutánea. Se agregó DTPA en
una concentración de 10 mg/ml. Los resultados están consignados en
las Figuras 5 y 6.
Se aplicó el mismo diseño de estudio descrito en
el Ejemplo 1 para examinar la eficacia del EDTA sobre la reacción
local al alendronato inyectado por vía subcutánea. Las formulaciones
contenían 3 mg de alendronato/ ml de solución salina fisiológica
ajustada tamponada a pH 7,4. Se agregó EDTA a una concentración de
10 mg/ml. Los resultados están consignados en las Figuras 7 y
8.
En conclusión, existe una clara evidencia de que
la presencia de un agente quelante como EDTA o DTPA en las
formulaciones inyectables de bisfosfonatos como alendronato o
ibandronato, reduce tanto la intensidad como la duración de la
hinchazón local en el sitio de inyección y la severidad de los
hallazgos subcutáneos en la necropsia a los 9 días.
| Sal sódica de ibandronato | 1,125 mg |
| EDTA, Na_{2,} 2 H_{2}O | 10,0 mg |
| Cloruro de sodio | 9,0 mg |
| Hidróxido de sodio, c.s. hasta | PH 7,4 |
| Agua para inyección, c.s. hasta | 1,0 ml |
| Sal sódica de ibandronato | 1,125 mg |
| DTAPA | 10,0 mg |
| Cloruro de sodio | 9,0 mg |
| Hidróxido de sodio, c.s. hasta | PH 7,4 |
| Agua para inyección, c.s. hasta | 1,0 ml |
| Alendronato | 3,0 mg |
| EDTA, Na_{2}m 2 H_{2}O | 10,0 mg |
| Cloruro de sodio | 9,0 mg |
| Hidróxido de sodio, c.s. hasta | PH 7,4 |
| Agua para inyección, c.s. hasta | 1,0 ml |
| Sal sódica de ibandronato | 1,125 mg |
| EDTA, Na_{2}m 2 H_{2}O | 10,0 mg |
| Clorhidrato de lidocaína | 5,78 |
| Cloruro de sodio | 9,0 mg |
| Hidróxido de sodio, c.s. hasta | PH 7,4 |
| Agua para inyección, c.s. hasta | 1.0 ml |
Figura 1: Grado medio de hinchazón tras la
inyección s.c. de ibandronato en solución, pH 7,4 con o sin 0,1% de
EDTA (n = 9).
Figura 2: Diámetro medio de hallazgos subcutáneos
9 días después de la inyección s.c. de ibandronato en solución, pH
7,4 con o sin 0,1% de EDTA (n = 9).
Fig. 3: Grado medio de hinchazón tras la
inyección s.c. de ibandronato en solución, pH 7,4 con y sin EDTA (n
= 9). Los datos con 0,1% de EDTA se combinan con los resultados de
la primera prueba (n = 18).
Fig. 4: Diámetro medio de hallazgos subcutáneos 9
días después de la inyección s.c. de ibandronato en solución, pH
7,4 con y sin EDTA (n = 9). Los datos con 0,1% de EDTA se combinan
con los resultados de la primera prueba.
Fig. 5: Grado medio de hinchazón tras la
inyección s.c. de ibandronato en solución, pH 7,4 con y sin DTPA (n
= 12).
Fig. 6: Diámetro medio de hallazgos subcutáneos 9
días después de la inyección s.c. de ibandronato en solución, pH
7,4 con y sin DTPA (n = 12).
Fig. 7: Grado medio de hinchazón tras la
inyección s.c. de alendronato en solución, pH 7,4 con y sin 1% de
EDTA (n = 9).
Fig. 8: Diámetro medio de hallazgos subcutáneos 9
días después de la inyección s.c. de alendronato en solución, pH
7,4 con y sin EDTA (n = 9).
Claims (23)
1. Una composición que comprende (1) un
bisfosfonato seleccionado entre el grupo que consiste en
a) ácido
N-metil-4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bis-fosfónico,
b) ácido
4-(N,N-dimetilamino)-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico,
c) ácido
3-amino-1-hidroxipropilideno-1,1-bisfosfónico
(pamidronato),
d) ácido
3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-bisfosfónico
(ácido ibandrónico),
e) ácido
[3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-bisfosfónico,
sal monosódica, monohidrato (ibandronato),
f) ácido
1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propilideno-1,1-bisfosfónico,
g) ácido
1-hidroxi-2-[3-piridinil]etilideno-1,1-bis-fosfónico
(risedronato),
h)
4(ácido-hidroximetilen-1,1-bisfosfónico)
piperidina,
i) ácido
cicloheptilaminometilen-1,1-bisfosfónico
(cimadronato)
j) ácido
1,1-diclorometilen-1,1-difosfónico
y sal disódica (clodronato),
k) ácido
1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propilideno-1,1,-bisfosfónico
(EB-1053)
l) ácido
1-hidroxietano-1,1-bisfosfónico
(ácido etidrónico),
m) ácido
6-amino-1-hidroxihexilideno-1,1-bisfosfónico
(neridronato).
n) ácido
(3-(dimetilamino)-1-hidroxipropilideno-1,1-bisfosfónico
(olpadronato).
o) ácido
[2-(2-piridinil)etilideno]-1,1-bisfosfónico
(piridronato).
p) ácido
(4-clorofenil)tiometan-1,1-difosfónico
(tiludronato),
q) ácido
1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)-etilideno-1,1-bisfosfónico
(zolendronato)
r) ácido
[(cicloheptilamino)-metilen]-bisfosfónico
(icadronato) y/o
s) ácido
[1-hidroxi-2-imidazo-(1,2-a)piridin-3-iletilideno]-bisfosfónico,
y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
(2) un agente quelante farmacéuticamente
aceptable elegido entre EDTA y DTPA y su sal farmacéuticamente
aceptable y
(3) un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
2. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 en la cual el bisfosfonato es seleccionado entre el
grupo que consiste en cimadronato, clodronato, tiludronato,
etidronato, ibandronato, risedronato, piridronato, pamidronato,
zolendronato y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2 en la cual el bisfosfonato es ácido
3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-bisfosfónico
(ácido ibandronico) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-3 en la cual el bisfosfonato
es ácido
3-(N-metil-N-pentil
amino-1-hidroxipropan-1,1-bisfosfónico,
sal monosódica, mononidrato.
5. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 en la cual la relación
molar entre el bisfosfonato y el agente quelante farmacéuticamente
aceptable es de aproximadamente 1:0,01 a aproximadamente 1:500.
6. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 en la cual la relación
molar entre el bisfosfonato y el agente quelante farmacéuticamente
aceptable es de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:50.
7. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-6 en la cual la relación
molar entre el bisfosfonato y el agente quelante farmacéuticamente
aceptable es de aproximadamente 1:10.
8. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-13 la cual comprende uno o
más agentes quelantes farmacéuticamente aceptables adicionales.
9. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8 en la cual los excipientes son seleccionados entre
diluyentes, solventes o conservantes.
10. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-9 que comprende un
bisfosfonato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un
agente quelante farmacéuticamente aceptable, un agente de
tonicidad, un agente regulador del pH y un solvente.
11. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-10 que además incluye un
anestésico local.
12. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-11 en la cual el pH está en
el rango de 2-10.
13. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-12, en donde el pH está en el
rango de 4-9.
14. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-13. en donde el pH está en el
rango de 6-8.
15. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-14. en donde el pH está en el
rango de 7-8.
16. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-15, en donde el pH es de
alrededor de 7,4.
17. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-16 siendo una composición
parenteral que comprende
a) 0,1-10 mg de ácido
3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-bisfosfónico,
sal monosódica, monohidrato y
b) 0,5-50 mg de EDTA,
Na_{2}\cdot2H_{2}O.
18. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-17 que comprende
a) 0,1-10 mg de ácido
3-(N-metil-N-pentil)amino-1-hidroxipropan-1,1-bisfosfónico,
sal monosódica, monohidrato y
b) 0,5-50 mg de EDTA,
Na_{2}\cdot2H_{2}O;
c) aproximadamente 9,0 mg de cloruro de
sodio,
d) hidróxido sódico c.s. para obtener un pH de
aproximadamente 7,4 y
e) agua para inyección en c.s. para llegar a 0,5
ó 1,0 ml.
19. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-18 que comprende
aproximadamente 1,125 mg de sal sódica de ibandronato,
aproximadamente 10 mg de EDTA, Na_{2}\cdot2H_{2}O,
aproximadamente 9,0 mg de cloruro de sodio, hidróxido de sodio en
cantidad suficiente para obtener un pH de 7,4 y agua para inyección
en c.s. para obtener 1,0 ml.
20. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-19 que comprende
aproximadamente 1,125 mg de sal sódica de ibandronato,
aproximadamente 10 mg de EDTA, Na_{2}\cdot2H_{2}O,
aproximadamente 5,78 mg de clorhidrato de lidocaína,
aproximadamente 9,0 mg de cloruro de sodio, hidróxido de sodio en
cantidad necesaria para obtener un pH de 7,4 y agua para inyección
en c.s. para obtener 1,0 ml.
21. Un proceso para la preparación de una
composición de acuerdo con las reivindicaciones
1-20, que comprende mezclar por lo menos un
bisfosfonato con por lo menos un agente quelante farmacéuticamente
aceptable.
22. Un proceso para la preparación de una
composición de acuerdo con la reivindicación 21 que comprende
mezclar por lo menos un bisfosfonato con por lo menos un agente
quelante farmacéuticamente aceptable y un anestésico local.
23. Dispositivo para la liberación sostenida
local y sistémica que comprende una composición de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-20.
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