MXPA02007057A - Composicion farmaceutica parenteral que contiene un bifosfonato. - Google Patents

Composicion farmaceutica parenteral que contiene un bifosfonato.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con una composicion parenteral que comprende un acido bisfosfonico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (bisfosfonato) como componente activo y un agente quelante farmaceuticamente aceptable, con procesos para la preparacion de esta composicion y con metodos para su uso en el tratamiento y prevencion de enfermedades que implican la resorcion osea, especialmente la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia de la malignidad y la enfermedad osea metabolica. Las composiciones son especialmente utiles para mejorar la tolerancia local del componente activo cuando se lo administra por via parenteral.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARENTERAL QUE CONTIENE UN BIFOSFONATO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nts. composición parenteral que comprende un ácido bisfosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo {bisfosfonato) como componente activo, un agente quelante farmacéuticamente aceptable y excipientes farmacéuticamente aceptables, con procesos para la preparación de esta composición y con métodos para su uso en el tratamiento y prevención de enfermedades que implican la resorción ósea, especialmente la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia de la malignidad y la enfermedad ósea metabólica. Las composiciones son especialmente útiles para mejorar la tolerancia local del componente activo cuando se lo administra por via parenteral, especialmente por la ruta subcutánea. Los bisfosfonatos, es decir los ácidos bisfosfpnicos o las sales solubles farmacéuticamente aceptables de los mismos, son análogos sintéticos del pirofosfato de origen natural. Debido a su marcada afinidad por el fosfato calcico ' en fase sólida, los bisfosfonatos se fijan firmemente al , mineral óseo. Los bisfosfonatos farmacológicamente activos-, son bien conocidos en la técnica y son poderosos inhibidores,. de la resorción ósea y, por lo tanto, son útiles en el REF 140263 F í tratamiento y prevención de enfermedades que implican una resorción ósea anormal, especialmente la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia de la malignidad y lá enfermedad ósea metabólica. Los bisfosfonatos como agentes farmacéuticos se describen, por ejemplo, en EP-A-170, 228, EP-A-197, 78, EP-A- 22,751, EP-A-252,504, EP-A-252, 505, EP-A-258, 618, EP-A- 350,002, EP-A-273,190, WO-A-90/00798, etc. Las formas farmacéuticas de los bisfosfoftatos comercializados son formulaciones orales (tabletas o cápsulas) o soluciones para inyección o infusión intravenosa. Son bien tolerados por el organismo cuando se los administra en dosis terapéuticas. Sin embargo, los bisfosfonatos como clase son irritantes para la piel y las membranas mucosas, lo que da origen a efectos colaterales en el tracto digestivo, por ejemplo eventos adversos esofágicos o molestias < gastrointestinales. En consecuencia, la ruta de administración oral tiene que seguir recomendaciones de uso inconvenientes- para el paciente. La ruta de administración intravenosa se complica por los episodios adversos en caso de aplicación ' incorrecta. Si no se encuentra la vena con precisión o si se* administra el fármaco inadvertidamente por la ruta paravenosa, se producen severas reacciones locales en los tejidos, incluso necrosis. Por consiguiente, existe una necesidad crucial de mejorar la formulación farmacéutica de X . los bisfosfonatos para reduélir-? ditar* los-tíaños tisulares ^ tras la administración parenteral, especialmente por la ruta P subcutánea. Se desconoce el tisular inducido por los locales son similares para diferentes bisfosfonatos, por *lo menos aquellos inducidos por bisfosfonatos con contenido dé .nitrógeno (aminobisfosfonatos) , se debe adoptar un mecanismo común. La demora en la aparición y progreso de las reacciones locales puede indicar la complicación del sistema de defensa inmunológica no especifico. Se realizaron intentos por mejorar la tolerancia de los tejidos de bisfosfonatos desarrollando suspensiones dé sales insolubles o poco solubles de bisfosfonatos que producen la liberación sostenida local, por ejemplo las descritas, en EP-A-913007740, DE-A-4244422 y DE-A-4244423. " Sin embargo, este enfoque demostró sólo levemente mejorar ?a¿ tolerancia local. El problema fundamental de la presente invenci'ón ,es, por lo tanto, producir una composición que sea capaz de - .minimizar o suprimir los inconvenientes antes mencionados. El problema se soluciona, de acuerdo con la presente invención, mediante una composición parenteral que comprende un bisfosfonato, un agente quelante farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se ha encontrado sorprendentemente que lá administración de un bisfosfonato en una composición que comprende un agente quelante farmacéuticamente aceptable me]ora claramente la duración, frecuencia e intensidad de los efectos colaterales. La presencia de xrn secuestrante de cationes bivalentes adicional, especialmente EDTA y DT?tet, * mejoró considerablemente la reacción local adversa en los sitios de aplicación cuando se compara con la correspondiente formulación sin este secuestrante de cationes bivalentes adicional. A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se presentan con el fin de ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención. El término "bisfosfonato" significa compuestos caracterizados por dos enlaces C-P032~. Si los dos enlaces están situados en el mismo átomo de carbono, los compuestos se denominan «bisfosfonatos germinales. Se debe apreciar que él término "bisfosfonato" utilizado en la presente con relación a los agentes terapéuticos de la presente invención también están destinados a abarcar difosfonatos, ácidos bifosfónicos y ácidos difosfónicos, asi como las sales y derivados de estos materiales. El uso de una nomenclatura específica con relación con el bisfosfonato o los bisfosfonatos no tiene por fin limitar el alcance de la - presente invención, a menos que específicamente se indi ue lo contrario. El término "agente quelante" o "secuestrante" se refiere a un compuesto orgánico o inorgánico que forma, por 5 medio de dos o más de sus grupos funcionales, complejos estables en forma anular con cationes metálicos. Se debe apreciar que los bisfosfonatos también tienen actividad quelante. Por lo tanto, se ha de entender que el "agente quelante" es un secuestrante que secuestra iones metálicos de 10 modo competitivo con el bisfosfonato empleado como componente activo de la composición farmacéutica. El término "farmacéuticamente aceptable" empleado- en la presente significa que las sales o agentes quelantes son aceptables desde el punto de vista de la toxicidad. 15 El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de amonio, a las sales de metal alc lino tales como sales de potasio y sodio (incluyendo las mono, di- y trisódicas) (que son las preferidas), sales de metal" alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sa es, 20 con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N- metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y etc. El término "alquilo" solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta, de catlena " 25 ramificada o cíclico que contiene un máximo de 30, ie 7 átomos de carbono, por eJFmplo metilo, etilo, n-propilo, 2- metilpropílo (isobutilo) , 1-metilet?lo íisopropilo) , n- f butilo, 1, 1-dimet?letilo (t-butilo) y pentilo. El término 5 "alquilo" comprendé también los grupos precedentemente definidos, opcionalmente sustituidos con fenilo, piridilo, furanilo, pirrolidmilo, imidazolilo, ammo, mono- o dialquilamino, hidroxi, SH y alcoxi. El término "diluyente" significa un ingrediente de 10 una preparación medicinal que carece de actividad farmacológica pero que es farmacéuticamente necesario o conveniente. Por ejemplo, un diluyente puede ser un líquido para la disolución de (de los) fármacos a inyectar, por ejemplo agua. 15 El término "solventes" se refiere a un líquido que mantiene a otra sustancia en solución, es decir, la disuelve, por ejemplo agua. El término "conservantes" se refiere a una .sustancia agregada a una preparación farmacéutica para 20 impedir el desarrollo bacteriano. El término "dispositivo" significa un aparato para un propósito específico. En la presente invención el propósito es permitir, sostener o facilitar la administración parenteral del fármaco. <' $ -'•4 -^sj s .i El término "anestésico local" se refiere a un compuesto que deprime en forma reversible la función neurona]^ en el sitio de aplicación, produciendo pérdida de la capacidad de percibir dolor y/u otras sensaciones, por ejemplo clorhidrato de lidocaína. En forma más detallada, la presente invención está dirigida a una composición parenteral que comprende ua bisfosfonato y un agente quelante farmacéuticamente' aceptable. Las composiciones parenterales pueden tener la forma de un líquido, por ejemplo una solución acuosa, o bien un polvo estéril y/o un liofilizado. Se puede agregar un* líquido, por ejemplo agua, al polvo estéril y/o liofilizads para obtener una solución para la administración. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición anterior es un líquido, de 'preferencia una solución acuosa. Los bisfosfonatos como agentes farmacéuticos se describen, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos, No. 4,509,612, la patente de los Estados Unidos No. 4,666,895, la patente de los Estados Unidos No. 4,719,203, EP-A-252,504, EP-A-252, 505, la patente de los Estados Unidos No. 4,777,163, la patente de los Estados Unidos No. 5,002,937, la patente de los Estados Unidos No. 4,971,958 y la patente de los Estados Unidos No. 4,958,839.
M A *-..i tdé.tet i ® AAt..<?,A ? ,... todos para ia preparación de ácidos bisfosfónicos, por ejemplo en la patente de los Estados Unidos No. 3,962,432; la patente de los Estados* Unidos No. 4,054,598; la patente de los Estados Unidos No. 5 4,267,108; la patente de los Estados Unidos No. 4,327,039; la patente de los Estados Unidos No. 4,407,761; la patente de los Estados Unidos No. 4,621,077; la patente de los Estados Unidos No. 4,624,947; la patente de los Estados Unidos No. 4,746,654; la patente de los Estados Unidos No. 4,922,077; la 10 patente de los Estados Unidos No. 4,970,335; la patente de los Estados Unidos No. 5,019,651; la patente de los Estados Unidos No. 4,761,406; la patente de los Estados Unidos No. 4,876,248; J. Org. Chem. 32,4111 (1967) y EP-A-252, 504. En la presente invención también se pueden emplear las sales 15 farmacéuticamente aceptables de ácidos bisfosfonicos. Ejemplos de sales básicas de ácidos bisfosfónicos se incluyen las sales de amonio, las sales de metal alcalino tales como sales de potasio y sodio (incluyendo las mono, di- y tri- sodicas) (que son las preferidas), sales de metal 20 alcalmotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamma, 'N- metil-D-glucamma y sales con aminoácidos tales como arginina, lisma y etc. Son preferibles las sales no toxicas fisiológicamente aceptables. Las sales se pueden preparar por 25 métodos conocidos en la técnica tales como los descritos en la Publicación de Patente Europea No. 252,504, o en la patente de los Estados Unidos No. 4,922,077. En una modalidad preferida de la presente* invención, el término "bisfosfonato" de la presente invención corresponde a los compuestos de la fórmula general en donde A y X son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, SH, fenilo, alquilo, mono- o dialquilamino, mono- o dialquilaminoalquilo, alcoxi, tioalquilo, tiofenilo, y porciones arilo o heteroarilo seleccionadas entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, furanilo, pirrolidinilo, imidazolilo y bencilo, en donde la porción arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituida con alquilo. En la fórmula química anterior, A puede incluir A X y X puede incluir a A de tal manera que las dos porciones pueden formar parte de la misma estructura cíclica. La precedente fórmula química está destinada también a abarcar estructuras carbocícucas, aromáticas y heteroaromáticas para los sustituyentes A y/o X, por ejemplo naftilo, quinolilo, isoquinolilo, adamantilo y clorofeniltio. Las estructuras preferidas son aquéllas en las cuales A se selecciona entre el grupo que consiste en e) ácido 3- (N-metil-N-pentil)amino-l-hidrox?propan*- 1, 1-bisfosfónico (ácido ibandrónico), f) ácido [3- (N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxípropan- 1, 1-b?sfosfónico, sal monosódica, monohidrato (ibandronato) , g) ácido l-h?drox?-3-(N-met?l-N-pentilammo)prop?liden- 1, 1-b?sfosfónico, h) ácido l-h?drox?-2- [3-piridin?l] et?l?den-1, 1- bisfosfónico (risedronato) , i) 4-(ácido hidroximetilen-l,l-b?sfosfónico) piperidina, j) ácido cicloheptilaminomet?len-1, 1-bisfosfóniso (cimadronato) , k) ácido 1, 1-dicloromet?len-l, 1-d?fosfónico y la sal disódica (clodronato) , 1) ácido l-hidrox?-3- (1-p?rrol?din) -prop?l?den-1, 1- bisfosfónico (EB-1053) , m) ácido 1-h?drox?etan-l, 1-difosfónico (ácido etidrónico) , n) ácido 6-amino-l-hidroxihexiliden-l, 1-b?sfosfóniso • (neridronato) , o) ácido 3- (dimetilammo) -1-hidroxipropil?den-l, 1- bisfosfónico (olpadronato) , p) ácido [2- (2-p?r?d?n?l) etiliden] -1, 1-b?sfosfón?co (piridronato) , *.íX *• 12 * q) ácido (4-clorofenil) tiometan-1, 1-difosfónic© (tiludronato) , r) ácido l-h?drox?-2- (lH-?m?dazol-1-il) -etiliden-1, 1- bisfosfónico (zolendronato) , s) ácido [ (cicloheptilamino) -metilen] -bisfosfóníco (icadronato) y/o t) ácido [l-hidroxi-2-imidazol- (1, 2-a) piridin-3- iletiliden] -bisfosfóníco, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad preferida de la presente invención, los bisfosfonatos pueden ser seleccionados entre el grupo que consiste en los compuestos b) a t) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Son preferidos los bisfosfonatos seleccionados entre el grupo que consiste en cimadronato, clodronato, tiludronato, etidronato, ibandronato, risedronato, piridronato, pamidronato, zolendronato y las sales' farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad más preferida de la presente invención, el bisfosfonato es ácido 3- (N-metil-N-pentil) -amino-l-hidroxipropan-1, 1-b?sfosfón?co (ácido ibandrónico) " o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y aun de más preferencia es ácido 3- (N-metil-N-pentil) amino-^1- , hidroxipropan-1, 1-bisfosfónico, sal monosódica, monohidrato.
El agente farmacéuticamente quelante o secuestrante, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención es un compuesto que forma, por medio de dos o más de sus grupos funcionales, complejos en forma anular estables con cationes metálicos, por ejemplo de preferencia un ácido poliacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el EDTA y el DTPA. Los agentes quelantes son complejos que, a diferencia de los ligandos simples, por ejemplo el ferrocianuro (Fe(CN64~), que forma sales complejas mediante un enlace simple provisto por un a ^ de electrones aislado, son capaces de formar más de un enlace. La etilendiamina, por ejemplo, es bidentada (dos ligamientos), el tripiridilo es tridentado (tres) y el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) es hexadentado (seis) que los hace particularmente eficaz como un agente quelante farmacéutico. Una de las consecuencias de la quelación es la formación de una estructura cíclica que tiene alta estabilidad termodinámica y térmica análoga a la de anillos aromáticos. Más aun, el complejo quelado es habitualmente más estable que el ligando, puesto que se deben romper dos enlaces y, aunque uno se pueda romper, se produce la reformación antes que se pueda romper el otro. Esto se conoce como efecto de quelado. De preferencia, el agente quelante es un catión bivalente secuestrante y de más preferencia, el secuestrante $ * " 14 * t « a* * , \ •» es |Mpfd ccionado entre el grupo que consiste en ácido etilendia8|ín<ítetraacét?co (EDTA), ácido dietilentr amino- pentaacético (DTPA) , ácido etilenglicol-bis (ß-ammoetiléter)- tetraacético (EGTA), ácido N (hidroxietil) etilendiamíno-"- triacético (HEDTA) , ácido nitrilotria?ético (NTA) , ,. trietanolamma, 8-hidroxiquinolina, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido glucónico, ácido sacárico, ácido tiodipropiónico, ácido acetónico dicarboxílicó, lecitma, di (hidroxietil) glicina, fenilalanina, triptófano, glicepna, sorbitol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De más preferencia, el agente quelante es seleccionado entre el grupo que consiste en EDTA, DTPA, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido glucónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, aun de más preferencia, el agente farmacéuticamente quelante es EDTA y DTPA o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad preferida de la presente invención, la proporción molar entre el bisfosfonato y el agente quelante farmacéuticamente aceptable es de aproximadamente 1:0.01 a aproximadamente 1:500, de más preferencia de aproximadamente 1:0.1 a aproximadamente 1:50 y ¿un de más preferencia es de aproximadamente 1:10. Por ejemplo, una formulación que contenía 1 mg de íbandronato/ml de solución salina fisiológica se ajustó a pH comprender un bisfosfonato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un agente quelante farmacéuticamente aceptable, un agente de tonicidad (un agente regulador de la tonicidad como se describe más adelante) , un agente regulador del pH (es decir, ácido, base, buffer como se describe más adelante) y un solvente. Opcionalmente, estas composiciones pueden contener además un anestésico local. En una modalidad más preferida de la presente invención, el pH de la solución de las composiciones-definidas anteriormente está en el intervalo de 2 - 10, de preferencia de 4 - 9, de más preferencia de 6 - 8 y de mayor preferencia de 7 - 8, por ejemplo aproximadamente 7.4. En una modalidad aun más preferida de la presente invención, la composición definida anteriormente es una composición parenteral que comprende a) 0.1 - 10 mg de ácido 3- (N-metil-N-pentil) amino-1- h?drox?propan-1, 1-bisfosfónico, sal monosódica, monohidrato y b) 0.5 - 50 mg de EDTA, Na2, 2H20. Por ejemplo, la composición anterior puede comprender a) 0.1 - 10 mg de ácido 3- (N-metil-N-pentil) amiríb-1- hidroxipropan-1, 1-bisfosfónico, sal monosódica, monohidrato; b) 0.5 - 50 mg de EDTA, Na2, 2H20; 17 c) aproximadamente 9.0 mg de Cloruro de sodio; d) hidróxido de sodio en c.s. (cantidad suficiente) a aproximadamente un pH de 7.4; y e) agua para inyección en c.s. a 0.5 ó 1.0 ml . En mayor detalle, una composición parenteral puede t 'comprender aproximadamente 1.125 mg de sal sódica de ibandronato, aproximadamente 10 mg de EDTA, Na2, 2H20, aproximadamente 9.0 mg de cloruro de sodio, hidróxido de sodio en c.s. a un pH de 7.4 y agua para inyección en c.s. a 1.0 ml . De preferencia, una composición parenteral puede comprender aproximadamente 1.125 mg de sal sódica de ibandronato, aproximadamente 10 mg de EDTA, Na2, 2H20, aproximadamente 5.78 mg de clorhidrato de lidocaína, aproximadamente 9.-0 mg de cloruro de sodio, hidróxido de sodio en c.s. a un pH de 7.4 y agua para inyección en c.s. a 1.0 ml . Además, la invención comprende un proceso para preparar una composición como se definió anteriormente, que comprende mezclar por lo menos un bisfosfonato con por lo menos un agente quelante farmacéuticamente aceptable y un' excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención también comprende un proceso para <• preparar una composición como se definió anteriormente " mezclando por lo menos un bisfosfonato con por lo menos un agente quelante farmacéuticamente aceptable y un anestésico local. , ¿ t ' Las composiciones de la presente invención son , útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades que implican la resorción ósea, especialmente la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia de la malignidad y la enfermedad ósea metabólica. La invención comprende además un " método para el tratamiento y prevención que implican la * resorción ósea, especialmente la osteoporosis, la enfermedad* de Paget, la hipercalcemia de la malignidad y la enfermedad - * ósea metabólica, que comprende el paso de administrar a u& ' paciente una composición como se definió anteriormente. X La invención incluye además dispositivos para la liberación sostenida local y sistémica que comprende^ una composición como se definió anteriormente. En mayor detalle, la composición como se definió anteriormente puede contener excipientes adicionales seleccionados entre solventes y cosolventes (agua para inyección, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, diferentes aceites) , agentes solubilizantes, humectantes," suspensores, emulsionantes o espesantes (carboximetilcelulosa, Cremophore EL, desoxicolato sódico, gelatina, lecitina, polisorbato 20 y 80, poloxamer) , agentes antioxidantes y reductores (ácido ascórbico, bisulfito sódico, metabísulfito de sodio) , conservantes antimicrobianos (alcohol bencílico, propil y metilparabeno), buffers y agentes reguladores del pH * ^ (acetato, citrato, lactato, ácido clorhídrico, hidróxido ' #v- * sodio) , agentes reforzadores del volumen, protectores y j agentes para ajustar la tonicidad (cloruro de sodio, glucosa, manitol) o un anestésico local (lidocaína, benzocaíria, •>„ buvicaína, procaína, tetracaína) . En una modalidad preferida de la presente " invención, la composición es una composición parenteral que T comprende un bisfosfonato y uno o más agentes quelantes como f se definió anteriormente. La ruta de administración parenteral de las composiciones definidas en lo anterior comprende generalmente inyección o infusión subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intradérmica, mtranasal, intraarterial e intraperitoneal . De preferencia, la ruta parenteral comprende inyección o infusión subcutánea, intramuscular e intravenosa, *, y más preferible la inyección o infusión subcutánea. Además, la invención se refiere al uso de las composiciones definidas anteriormente para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento y prevención de,„-¿ enfermedades que implican la resorción ósea, especialmente la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia de la * malignidad y la enfermedad ósea metabólica. La invención se .relaciona también con el uso de la composición anterior ¡para J.a preparación de medicamentos útiles que sirven para la prevención del daño tisular posterior a la administrac'ifen * .;*• 20 "v parenteral de bisfosfonatos, de preferencia mediante la administración de una solución acuosa. Además, la invención se refiere también a un dispositivo para la liberación sostenida local y sistémícá 5 que comprende una composición como se definió anteriormente. Por ejemplo, tales dispositivos pueden consistir en bombas osmóticas implantadas o bombas de infusión externas portátiles conectadas a un tubo de suministro y/o una cánula insertada subcutáneamente. 10 Además, la invención se refiere también a un dispositivo para permitir, facilitar o sostener la administración parenteral de una composición como se definió anteriormente. Por ejemplo, se puede utilizar el dispositivo para obtener la liberación sostenida local y sistémica y 15 comprender bombas de infusión portátiles conectadas a un tubo de suministro y/o una cánula insertada subcutáneamente (por t ejemplo, Portable Inyection Appliance; Patente de los Estados Unidos No. 4,886,499) o para reducir el dolor local causado" por la inyección, por ejemplo inyectores sin agujas (por- 20 ejemplo, MicroPorMR, Medi-jectorMR) . Además, la invención se relaciona también con formulaciones inyectables, que liberan una composición como se definió anteriormente en forma sostenida y que pueden reducir el dolor local provocado por la inyección. Por 25 ejemplo, la formulación de liberación sostenida puede . í * #«! » * comprender compuestos formadores de reservas tales como diferentes aceites farmacéuticamente aceptables, agentes espesantes (carboximetilcelulosa, poloxamer, gelatina) , polímeros formadores de micropartículas biodegradables (polímeros láctido/glicólido, polianhídridos, quitosana) o polielectrólitos farmacéuticamente aceptables (Albúmina, Protamina) . La invención será ilustrada ahora en detalle mediante los siguientes ejemplos y figuras.
EJEMPLOS 8. Ejemplo 1: Prueba de Tolerancia Local I Se trataron grupos de 3 ratas con formulaciones de ensayo que contenían 1 mg de ibandronato/ml de solución salina fisiológica regulada con buffer a pH de 7.4. Un grupo de ratas recibió la formulación de ensayo sin ningún aditivo adicional, otro grupo recibió la solución de ensayo con 1 mg de EDTA/ml como un aditivo. Se rasuró el lomo de la rata un día antes del tratamiento. Se inyectó un volumen de 0.5 ml en cada caso, por vía subcutánea en tres sitios diferentes del lado derecho del lomo rasurado. Se trató el lado izquierdo del lomo con la correspondiente formulación sin ibandronato (placebo) . Se evaluaron las reacciones locales mediante un sistema de puntuación para la hinchazón: 0 = sin reacción, 0.5 = hinchazón apenas perceptible, 1 = hinchazón leve, 2 = áttíJ intensa. Se observaron los animales durante 9 días y después se los sometió a necropsia. En la necropsia, se midió el diámetro de las lesiones subcutáneas, que consistían principalmente en enrojecimiento o hinchazón. Los resultados están representados en las Figuras 1 y 2.
Ejemplo 2: Prueba de Tolerancia Local II Se aplicó el mismo diseño de estudio descrito en ei 10 Ejemplo 1 para examinar la dependencia de la concentración del efecto del EDTA. Se agregó EDTA en concentraciones de 0.1, 1.0 y 10 mg/ml. Los resultados están representados en las Figuras 3 y 4. 15 Ejemplo 3: Prueba de Tolerancia Local III Se aplicó el mismo diseño de estudio descrito en el Ejemplo 1 para examinar la eficacia del DTPA sobre la reacción local al ibandronato inyectado por vía subcutánea. Se agregó DTPA en una concentración de 10 mg/ml. Los 20 resultados están representados en las Figuras 5 y 6. Í* Ejemplo 4: Prueba de Tolerancia Local IV Se aplicó el mismo diseño de estudio descrito en el * Ejemplo 1 para examinar la eficacia del EDTA sobre la *_* f. * 25 reacción local al alendronato inyectado por vía subcutánea./ - ^ r- 23 í Las formulaciones de ensayo contenían 3 mg de alendronáto/ml de solución salina fisiológica ajustada con buffer a pH 7,4. Se agregó EDTA a una concentración de 10 mg/ml. Los resultados están representados en las Figuras 7 y 8. En conclusión, existe una clara evidencia de que la presencia de un agente quelante como EDTA o DTPA en las formulaciones inyectables de bisfosfonatos como alendronato o ibandronato, reduce tanto la intensidad como la duración de la hinchazón local en el sitio de inyección y la severidad de los hallazgos subcutáneos en la necropsia después de 9 días.
Ejemplo 5: Composición Parenteral I Ejemplo 6: Composición Parenteral II 4 i -r Ejemplo 7 : Composición Parefiteral III *s; Ejemplo 8: Composición Parenteral IV 10 15 Figuras : Figura 1: Grado medio de hinchazón después de la inyección s.c. de ibandronato en solución, pH 7.4 con y sin 0.1 % de EDTA (n = 9) . 20 Figura 2: Diámetro medio de hallazgos subcutáneos 9 días después de la inyección s.c. de ibandronato en solución, pH 7.4 con y sin 0.1 % de EDTA (n = 9). Figura 3: Grado medio de hinchazón después de la inyección s.c. de ibandronato en solución, pH 7.4 con y 25 sin EDTA (n = 9). Los datos con 0.1 % de EDTA se combinan con los resultados de la primera prueba (n = 18) . Figura 4: Diámetro medio de hallazgos subcutáneos días después de la inyección s.c. de ibandronato en solución, pH 7.4 con y sin EDTA (n = 9) . Los datos con 0.1 % de EDTA se combinan con los resultados de la primera prueba (n = 18) . Figura 5: Grado medio de hinchazón después de la inyección s.c. de ibandronato en solución, pH 7.4 con y sin DTPA (n = 12) . Figura 6: Diámetro medio de hallazgos subcutáneos 9 días después de la inyección s.c. de ibandronato en solución, pH 7.4 con y sin DTPA (n = 12) . Figura 7: Grado medio de hinchazón después de la inyección s.c. de alendronato en solución, pH 7.4 con y sin 1 % de EDTA (n = 9) . Figura 8: Diámetro medio de hallazgos subcutáneos 9 días después de la inyección s.c. de alendronato en solución, pH 7.4 con y sin EDTA (n = 9) . Se hace constar que con relación a esta fecha, él mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
I i

Claims (1)

  1. fíjy REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención co o antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguiente^ ' --'" reivindicaciones: 1. Una composición parenteral, caracterizada porque comprende un bisfosfonato, un agente quelante farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 10 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el bisfosfonato es un - compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en a) ácido N-metil-4-am?no-l-h?droxibut?liden-l, 1- bisfosfónico, 15 b) ácido 4- (N,N-dimetilamino) -1-hidroxibutiliden-l, 1- bisfosfónico, c) ácido 3-amino-l-hidroxipropiliden-l, 1-bisfosfónico •'«*- (pamidronato) , d) ácido 3- (N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxípropan-20 1, 1-bisfosfónico (ácido ibandrónico), £r e) ácido [3- (N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropan- 1, 1-bisfosfónico, sal monosódica, monohidrato (ibandronato) , f) ácido l-h?droxi-3-(N-met?l-N-pentilamíno) propiliden-25 1, 1-bisfosfónico, *£*§ -2- [3-piridinil] etiliden-1, 1- ** bisfosfónico (risedronato) , h) 4- (ácido hidroximetilen-l,l-bisfosfónico)piperidif?a, i) ácido cicloheptilaminometilen-1, 1-bisfosfónico 5 (cimadronato) , j) ácido 1, 1-diclorometilen-l, 1-difosfónico y la sal disódica (clodronato) , k) ácido l-hidroxi-3- (1-pirrolidin) -propiliden-1, 1- bisfosfónico (EB-1053), 10 1) ácido l-hidroxietan-l,l-difosfónico (ácido etidrónico), m) ácido 6-amino-l-hidroxíhexiliden-l, 1-bisfosfónico (neridronato) , n) ácido 3- (dimetilamino) -1-hidroxipropiliden-l, 1- bisfosfónico (olpadronato) , 15 o) ácido [2- (2-piridinil) etiliden] -1, 1-bisfosfónico (piridronato) , p) ácido ( 4-clorofenil) tiometan-4, 1-difosfónico (tiludronato) , y/o q) ácido l-hidroxi-2- (lH-imidazol-1-il) -etiliden-1, 1- 20 bisfosfónico (zolendronato), r) ácido [ (cicloheptilamino) - etílen] -bisfosfónico (icadronato) y/o s) ácido [l-hidroxi-2-imidazol- (1, 2-a)piridin-3- iletiliden] -bisfosfónico, 25 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Í*H * . * r **?-4 ? * : 7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el agente*. '? * quelante es un ácido poliacético farmacéuticamente aceptable * o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque el agente farmacéuticamente quelante es seleccionado entre el grupo que consiste en EDTA, DTPA, EGTA, HEDTA, NTA, trietanolamína, 8- hidroxiquinolina, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido glucónico, ácido sacárico, ácido tiodipro- piónico, ácido acetónico dicarboxílico, lecitina, di (hidroxietil) glicina, fenilalanina, triptófano, glicerína, sorbitol y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque el agente quelante es seleccionado entre el grupo que consiste en EDTA, DTPA, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido glucónico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque el agente farmacéuticamente quelante es EDTA y DTPA o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 11. La composición de conformidad con cualquiera de; las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque la proporción molar entre el bisfosfonato y el agente quelante farmacéuticamente aceptable es de aproximadamente 1:0.01 as aproximadamente 1:500. 12. La composición de conformidad con cualquiera > de las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque la proporción- molar entre el bisfosfonato y el agente quelante • 10 farmacéuticamente aceptable es de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:50. 13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque la proporción" 15 molar entre el bisfosfonato y el agente quelante ' farmacéuticamente aceptable es de aproximadamente 1:10- 14. La composición de conformidad con cualquiera de t ** las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque la x , X ' 20 composición comprende uno o más agentes quelantes .- farmacéuticamente aceptables adicionales. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque los excipientes son -¿i ^ seleccionados entre diluyentes, solventes y/o conservantes. * 16. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizada porque comprende vgfr bisfosfonato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 1 un agente quelante farmacéuticamente aceptable, un agente de tonicidad, un agente regulador del pH y un solvente. 17. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizada porque además comprende un anestésico local. 18. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizada porque el pH está en intervalo de 2-10. 19. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizada porque el pH esté en intervalo de 4-9. 20. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizada porque el pH está en intervalo de 6-8. 21. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizada porque el pH está en intervalo de 7-8. « i - * 22. La composición de conformidad con cualquiera dé las reivindicaciones 1-21, caracterizada porque el pH aproximadamente 7.4 23. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizada porque siendo una composición parenteral, comprende a) 0.1 - 10 mg de ácido 3- (N-metil-N-pent l) amino-1*' h?drox?propan-1, 1-bisfosfónico, sal monosódica, monohidrato y b) 0.5 - 50 mg de EDTA, Na2, 2H20. 24. La composición de conformidad con cualquiera d?*fc las reivindicaciones 1-23, caracterizada porque comprende a) 0.1 - 10 mg de ácido 3- (N-metil-N-pentil) aminc—1- hidroxipropan-1, 1-bisfosfónico, sal monosódica,»' tr monohidrato; b) 0.5 - 50 mg de EDTA, Na2, 2H20; c) aproximadamente 9.0 mg de cloruro de sodio; d) hidróxido de sodio en c.s. (cantidad suficiente) sx> aproximadamente un pH de 7.4; y e) agua para inyección en c.s. a 0.5 ó 1.0 ml. 25. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizada porque comprende «t- apréttmadamente 1.125 mg de sal sódica de ibandrdnato, aproximadamente 10 mg de EDTA, Na2, 2H20, aproximadamente 9.0 mg de cloruro de sodio, hidróxido de sodio en c.s. a un A*- pH de 7.4 y agua para inyección en c.s. a 1.0 ml . 26. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizada porque comprende aproximadamente 1.125 mg de sal sódica de ibandronato, aproximadamente 10 mg de EDTA, Na2, 2H20, aproximadamente 5.78 mg de clorhidrato de lidocaína, aproximadamente 9.0 mg de cloruro de sodio, hidróxido de sodio en c.s. a un pH de 7.4 y agua para inyección en c.s. a 1.0 ml . 27. Un proceso para la preparación de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque comprende mezclar por lo menos un bisfosfonato con por lo menos un agente quelante farmacéuticamente aceptable. x* 28. Un proceso para la preparación de una composición de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque comprende mezclar por lo menos un bisfosfonato con por lo menos un agente quelante farmacéuticamente aceptable y un anestésico local. ?{ 5, 34 29. Uso una composición de conformidad dc€? cualquiera de las reivindicaciones 1-26 para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento y prevención de' enfermedades que implican la resorción ósea, especialmente la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la hipercalce ia de la malignidad y la enfermedad ósea metabólica 30. El uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 para la preparación de medicamentos para la prevención del daño tisular después de la administración parenteral de bisfosfonatos. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 30 en donde la composición es una solución acuosa. 32. Dispositivo para la liberación sostenida lofcal y sistemica, caracterizado porque comprende una composifcióigí de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, * -
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE293450T1 (de) * 1999-05-21 2005-05-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von biphosphonsäuren zur behandlung von angiogenese
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
ITTO20020406A1 (it) * 2002-05-13 2003-11-13 Chiesi Farma Spa Formulazioni di bisfosfonati ad uso iniettabile.
ATE402942T1 (de) * 2003-01-17 2008-08-15 Teva Pharma Verfahren zur reduzierung des eisengehalts bei risedronat natrium
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
WO2005107714A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of forming microparticles that include a bisphosphonate and a polymer
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645459B2 (en) 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US20060069068A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-30 Nanobac Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases characterized by pathological calcification
US20060069069A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-30 Nanobac Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the administration of calcium chelators, bisphosponates and/or citrate compounds and their pharmaceutical uses
US7728038B2 (en) * 2004-08-04 2010-06-01 University Of Utah Research Foundation Methods for chelation therapy
ES2358269T3 (es) * 2004-08-23 2011-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Forma cristalina del ibandronato sódico y procedimientos para su preparación.
NZ555075A (en) * 2004-12-02 2011-02-25 Venus Remedies Ltd Compositions for combating beta-lactamase-mediated antibiotic resistance using ceftriaxone, sulbactam and EDTA
US20060134190A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Banner Pharmacaps Inc. Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability
EP1848727B1 (en) * 2005-02-01 2015-06-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Ibandronate polymorph b
EP2662380B1 (en) 2005-02-01 2018-11-21 Atnahs Pharma UK Limited Medical use of Ibandronate polymorph A
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
MX2007011495A (es) * 2005-03-17 2007-12-06 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de bifosfonato en nanoparticulas.
US20070088161A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-19 Stockel Richard F Novel chelated bisphosphonates for use as pharmaceutical agents
WO2007074475A2 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of ibandronate
US20070264130A1 (en) * 2006-01-27 2007-11-15 Phluid, Inc. Infusion Pumps and Methods for Use
US20070191315A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Bengt Bergstrom Method for administering ibandronate
US8974801B2 (en) * 2006-12-21 2015-03-10 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate
US20090023683A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Chandrasekhar Kocherlakota Complexes comprising zoledronic acid and cyclodextrins
EP2214716B1 (en) 2007-10-23 2021-11-17 Nektar Therapeutics Hydroxyapatite-targeting multiarm polymers and conjugates made therefrom
US8986253B2 (en) * 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
CN101530415A (zh) * 2008-03-10 2009-09-16 北京德众万全医药科技有限公司 一种含有双膦酸盐的药物组合物及其制备方法
WO2009143188A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Diperna Paul M Disposable pump reservoir and related methods
CA2665501A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-02 Ohio University Methods and compositions for the treatment and prevention of bone loss
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
WO2010033878A2 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 David Brown Solute concentration measurement device and related methods
EP2180003A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-28 Zentiva, k.s. Preparation of ibandronate trisodium
EP3284494A1 (en) 2009-07-30 2018-02-21 Tandem Diabetes Care, Inc. Portable infusion pump system
US9169279B2 (en) 2009-07-31 2015-10-27 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
US20160016982A1 (en) 2009-07-31 2016-01-21 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
CA2769633C (en) 2009-07-31 2017-06-06 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystallization method and bioavailability
EP2531200B1 (en) * 2010-02-06 2017-07-12 Grünenthal GmbH Crystallization method and bioavailability
US10188733B2 (en) 2010-10-22 2019-01-29 President And Fellows Of Harvard College Vaccines comprising bisphosphonate and methods of use thereof
US9340565B2 (en) 2010-11-24 2016-05-17 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms
GB201200868D0 (en) * 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
CN103070824B (zh) * 2013-01-24 2014-07-16 天津红日药业股份有限公司 一种含有伊班膦酸钠的注射液
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
CN103385882B (zh) * 2013-07-03 2016-02-24 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种伊班膦酸钠注射用组合物
CN108261393B (zh) * 2015-09-27 2020-10-27 山东则正医药技术有限公司 一种含有唑来膦酸的注射用药物组合物
CN105267145B (zh) * 2015-11-01 2019-06-21 袁旭东 双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型
RU2657833C2 (ru) 2015-12-01 2018-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и её применение
EA033181B1 (ru) * 2015-12-09 2019-09-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Стабилизированная лекарственная форма конъюгата этидроната с цитарабином и ее применение
US10195218B2 (en) 2016-05-31 2019-02-05 Grunenthal Gmbh Crystallization method and bioavailability
EA030671B1 (ru) 2016-07-20 2018-09-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Остерос Биомедика" Препарат для лечения костных поражений, вызванных злокачественными новообразованиями

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2405254C2 (de) 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
DE2534391C2 (de) 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US4252742A (en) 1979-07-13 1981-02-24 Ciba-Geigy Corporation Chemical process for the preparation of 2,6-dialkylcyclohexylamines from 2,6-dialkylphenols
DE2943498C2 (de) 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
DE3016289A1 (de) 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
IT1201087B (it) 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DE3428524A1 (de) 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3434667A1 (de) 1984-09-21 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3512536A1 (de) 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IT1187828B (it) 1985-05-24 1987-12-23 Gentili Ist Spa Composizione farmaceutica a base di difosfonati per il trattamento dell aretrosi
US4761406A (en) 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
DE3540150A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3640938A1 (de) 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
CA1339805C (en) 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4958839A (en) 1988-07-12 1990-09-25 Guzik Technical Enterprises, Inc. Disc clamp employing resilient cone for spreading balls
US4922077A (en) 1989-01-31 1990-05-01 Raytheon Company Method of laser marking metal packages
CA2035179C (en) 1990-01-31 2001-08-14 Gerald S. Brenner Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids
US5019651A (en) 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof
DE4244423A1 (de) 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Wasserlösliche Calciumsalze der 1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propan-1,1-bisphosphonsäure, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE4244422A1 (de) 1992-12-29 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Schwerlösliche Zink- und Magnesiumsalze von 1,1-Bisphosphonsäuren, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5462932A (en) 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
US5780455A (en) * 1994-08-24 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Intravenous alendronate formulations
JP3672342B2 (ja) * 1994-09-26 2005-07-20 アステラス製薬株式会社 ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
US5730715A (en) * 1996-06-14 1998-03-24 Becton Dickinson And Company Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients

Also Published As

Publication number Publication date
IL150549A (en) 2007-06-03
US6677320B2 (en) 2004-01-13
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CY1106482T1 (el) 2012-01-25

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