KR100492110B1 - 비스포스폰산 또는 그의 염을 포함하는 피하 투여용겔-유사 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 물질로서 비스포스폰산 또는 그의 염을 포함하는 비경구적 피하 투여용 약학 제제, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제를 사용함으로써, 부적합성을 유발하지 않으면서 비교적 고농도의 비스포스포네이트를 국소적으로 투여할 수 있다.

Description

비스포스폰산 또는 그의 염을 포함하는 피하 투여용 겔-유사 약학 조성물{GEL-LIKE PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION COMPRISING BISPHOSPHONIC ACIDS OR THEIR SALTS}
본 발명은 활성 물질로서 비스포스폰산 또는 그의 염을 포함하는 비경구적 피하 투여용 약학 제제, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제를 사용함으로써, 부적합성을 유발하지 않으면서 비교적 고농도의 비스포스포네이트(이하, 비스포스폰산과 그의 염을 총칭하는 용어로서 사용함)를 국소적으로 투여할 수 있다.
비스포스폰산 및 그의 염은 수년동안 다양한 골 대사 장애를 치료하는데 있어서 매우 효과적인 약제로서 사용되어 왔다. 따라서, 다양한 비스포스포네이트가 고칼슘혈증, 악성 골 성장 장애(전이성 골 질환) 및 골다공증의 치료에 사용되고 있으며, 다른 유형들이 또한 임상 개발중에 있다. 그 중에서도 클로드로네이트(clodronate), 이반드로네이트(ibandronate), 틸루드로네이트(tiludronate), 에티드로네이트(etidronate), 알렌드로네이트(alendronate), 리세드로네이트(risedronate) 및 졸레드로네이트(zoledronate)를 예로 들 수 있다. 비스포스포네이트는 매우 다양한 요인들, 특히 의료적 증상을 고려하여 광범위한 투여량 범위로 사용된다. 예를 들면, 정맥내 주입 및 주사용 비경구 제제가 바람직하게 이용될 수 있으며 이용되고 있다.
그러나, 대부분의 환자들에게는 피하 투여 방식이 정맥내 투여 방식보다 훨씬 더 편안한 것으로 인지되어 있어 여러 면에서 특히 유용할 것으로 기대되지만, 임상적으로 적절한 양의 비스포스폰산 또는 그의 염을 피하로 비경구 투여하는데는 어려움이 있다. 그 이유는, 예를 들어 정맥내 투여의 경우에 잘 허용되는 치료적으로 적절한 농도로 비스포스포네이트 용액을 피하 투여할 때, 염증, 통증 및 괴사가 일어나기 때문이다. 피하 투여 방식은 의료 보조자들에 의해 또는 환자 자신들에 의해 수행될 수 있다.
정맥내 투여와 비교하여 피하 투여의 경우에 일어날 수 있는 약물동력학적 차이는 목표로 하는 골다공증의 치료 및 예방 분야에 있어 중요하지 않은데, 그 이유는 비스포스포네이트가 골에 결합한 후에 그 활성을 나타내고 매우 장시간에 걸쳐 골에 축적되므로, 주사후 또는 경구 투여후에 혈액중에서의 그의 체류 시간은 단지 부차적인 중요성을 가질 뿐이기 때문이다.
피하로 사용가능한 비스포스포네이트 제제의 개발에 대해 현재 극히 소수의 제안들이 알려져 있으나 완전히 만족스럽지는 못하다.
제 DE 42 44 422 A1 호에는 국소 침착물로부터 용해에 의해 치료적으로 적절한 양의 활성 물질을 서서히 방출시키는 것을 목적으로 하는, 난용해성 1,1-비스포스폰산의 아연 염 및 마그네슘 염이 기술되어 있다.
그러나, 여러 가지 이유로, 상기 원리는 적합성을 상당히 개선시키는데 별로 적합하지 않다. 즉, 용해 역학이 변화될 지라도, 난용해성 염에 의해 미립자 시스템이 형성되기 때문에 양호한 적합성은 달성되지 않는다. 이것은 투여시 많은 불리함을 가질 뿐 아니라 추가의 어려움을 야기하는 것으로 입증되었다. 기술학적 견지에서, 상기 시스템은 생산, 투여 및 경사분리 뿐 아니라 저장, 품질 제어 및 품질 보증이 매우 어렵다. 미립자 시스템은 주로 물리적으로 불안정한 현탁액이며, 이러한 이유로 단기간 저장하는 경우에도 이미 변질되어 있는 경우가 많다. 상기 언급한 바와 같이, 상기 미립자 시스템의 투여는 간단하지 않다. 따라서, 상 분리 또는 침강에 의해 야기되는 투약 문제가 투여시에 바로 일어날 수 있다. 마찬가지로 현탁 미립자들에 의한 주사 바늘의 폐쇄는 심각하게 고려해야 하는 문제이다.
난용해성 미립자들의 피하 투여는 또한 독물학적 관점에서 보더라도 최선책이 아니다. 외래 미립자의 존재는 특이적 및 비-특이적 방어 기작을 유도하여 다양한 반응, 특히 국소적인 세포 병변을 유발시킨다. 식세포가 축적되고, 다른 세포들이 분해되며, 외래 미립자의 캡슐화가 일어날 수 있다. 요약하면, 미립자 시스템은 일반적으로 적합성을 감소시키는 바람직하지 않은 반응을 초래한다.
한편, 제 DE 42 44 423 A1 호에는 약제 제조용 이반드로네이트의 수용성 칼슘 염이 기술되어 있다. 상기 염은 난용해성 염의 단점이 없으며, 통상적인 알칼리 염 또는 암모늄 염보다 낮은 용해도에 기초하여, 현탁액의 단점을 나타내지 않으면서 난용해성 염들보다 우수한 조직 적합성을 나타낸다.
그러나, 이러한 제형 방법도 완전히 성공적인 것은 아니며, 실제로 적합성을 목적하는 수준으로 의료적으로 적절하게 개선시키지 못한다. 분자가 분산된 용액(물리 화학적 의미에서 "참 용액")이 존재할 때, 적합성은 용해된 활성 물질의 농도(예를 들면, 1 ㎎/㎖)만으로 결정되며, 포화 용해도는 적합성을 결정짓지 못한다. 예를 들어, 비스포스포네이트, 특히 이반드로네이트의 Na＋ 염 및 Ca2＋ 염의 포화 용해도는 상당히 다르지만, 반면에 이들의 개별적인 생리학적 자극 효과는 동일한 용해 농도에서 동일하다.
피하 투여후에 잘 허용되는 수용성 Ca2＋ 염의 달성가능한 적합성 한계 또는 활성 물질 농도는 매우 낮아서 이들은 실제로는 사용할 수 없는 것으로 입증되었다. 따라서, 상기 수용성 Ca2+ 염으로는, 특히 환자 및 의료 종사자의 관점에서 특히 바람직하고 선호되는 치료 간격인 3개월마다 단지 1회 또는 수회 주사하는 치료 간격은 실현될 수 없다.
따라서, 본 발명의 기본 목적은, 비스포스폰산 또는 그의 생리학적으로 적합한 염을 포함하면서, 치료적으로 적절한 고농도의 비스포스포네이트를 국소적으로 적합하게 투여할 수 있어 장기간 간격(4주 이상)으로 투여하는 의료적으로 의미있는 치료 요법을 가능하게 하는, 피하 투여에 적합한 약학 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적은, 용해된 형태로 존재하는 활성 물질 또는 활성 물질 혼합물, 및 이 활성 물질이 조직에서 확산되는 것을 억제하는 하나 이상의 확산-억제 화합물을 포함하고, 이때 활성 물질 및 확산-억제 화합물을 약학 제제가 고체 미립자 성분을 포함하지 않도록 선택하는 수성 약학 제제에 의해 달성된다. 경우에 따라, 다른 유용한 약학 담체 및/또는 보조제가 상기 제제에 존재할 수 있지만, 이들은 미립자를 형성하지 않아야 한다. 바람직한 실시태양으로, 본 발명은 활성 물질로서, 용해된 형태로 존재하는 비스포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 및 조직에서 상기 활성 물질의 확산을 억제하는 하나 이상의 확산-억제 화합물을 포함하고, 220 mPaㆍs 이상의 점도를 가짐을 특징으로 하는, 피하 투여용 겔-유사(gel-like) 수성 약학 제제를 포함한다.
확산-억제 물질을 첨가하면, 활성 물질 및 그의 상대-이온(예를 들면, Na＋, Ca2＋ 등)과의 특이적 및 비-특이적 상호작용을 기초로 하여, 비스포스폰산 또는 그의 염이 피하 투여후 조직에서 부적합성 징후를 나타내는 것, 예를 들면 자극을 야기하는 것이 방지된다.
확산-억제 물질은 본 발명의 취지에서 바람직하게는 하이드로겔-형성 물질 및 기타 비-미립자 매트릭스(matrix), 바람직하게는 천연 중합체 및 합성 중합체이다.
본 발명에 따르면, 약학적으로 유용하거나 생리학적으로 허용되는 중합체 및 겔 형성제, 예를 들면 셀룰로즈 유도체, 알긴산 유도체, 덱스트란, 히알루론산, 더마탄 및 헤파란 설페이트, 젤라틴, 콜라겐, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리(메트)아크릴산, 폴리(메트)아크릴레이트 및/또는 이들의 유도체가 고려된다. 유도체는 아미드화, 알킬화, 카복시메틸화, 지방산 단위의 부가 또는 폴리에틸렌글리콜 단위의 부가(소위 '페질레이션(pegylation)')에 의해 수득된 화학적으로 개질된 물질이다. 필요한 겔 형성 특성을 얻기 위해, 중합체를 추가로, 예를 들어 글루타르디알데하이드에 의해 가교결합시킬 수 있다. 산성 화합물(알긴산, 폴리메타크릴레이트)의 경우, 유도체는 또한 그의 염(예를 들면, 암모늄 염, 바륨 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염)이다. 이들 화합물은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌 [Ash, M. 및 I.: Handbook of Pharmaceutical Additives, Gower, 887f., 915-918, 1995], [Fiedler, H. P.: Lexikon der Hilfsstoffe. ecv, 1998] 및 [Kibbe, A.H.: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press, 2000]에 기술되어 있다. 천연 중합체는 셀룰로즈 유도체, 알긴산 유도체, 덱스트란, 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산 및/또는 더마탄 및 헤파란 설페이트로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 셀룰로즈 유도체가 본 발명의 취지에서 바람직한 확산-억제 물질이다. 셀룰로즈 유도체의 경우, 바람직하게는 가용성 알킬셀룰로즈 유도체 또는 하이드록시알킬셀룰로즈 유도체, 예를 들면 하이드록시메틸셀룰로즈(HMC), 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC), 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 메틸하이드록시에틸셀룰로즈(MHEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 카복시메틸셀룰로즈(CMC), 메틸셀룰로즈(MC) 또는 이들의 혼합물이 고려된다.
"알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 최대 7개, 바람직하게는 최대 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메틸프로필(이소-부틸), 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 바람직하게는 메틸 및 에틸을 의미한다.
보다 바람직한 천연 중합체는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈이다. 또 다른 바람직한 천연 중합체는 알기네이트이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에 있어서, 합성 중합체는 폴리(메트)아크릴산, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 겔 형성제는 생성된 점도가 한편으로는 필요한 확산 억제를 달성하면서 다른 한편으로는 필요한 주사가능성을 허용하도록 보장하는 농도로 사용된다. 겔 형성제는 0.01 내지 15%(중량/중량(w/w))의 농도로 사용된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양에서, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(Na CMC)는 1 내지 7%(w/w), 특히 4 내지 6%(w/w)의 농도로 사용된다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 알기네이트는 1 내지 5%(w/w), 특히 2 내지 3%(w/w)의 농도로 사용된다.
본 발명에 따라서, 겔 형성제에 의해 증점된 제제의 바람직한 점도는 220 mPaㆍs 이상, 특히 350 내지 1800 mPaㆍs의 범위이며, 이때 제제는 적합한 주사 바늘을 사용하여 투여가능해야 한다.
다른 특히 바람직한 실시태양에서는, 제제에 칼슘 이온(1 내지 20 mM, 바람직하게는 5 내지 15 mM의 최종 농도)을 첨가하며, 이때 염화칼슘의 형태로 첨가하는 것이 바람직하다.
약학적 활성 물질로서 비스포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 미국 특허 제 4,666,895 호, 미국 특허 제 4,719,203 호, 제 EP-A-252,504 호, 제 EP-A-252,505 호, 미국 특허 제 4,777,163 호, 미국 특허 제 5,002,937 호 및 미국 특허 제 4,971,958 호에 기술되어 있다.
비스포스폰산의 제조 방법은, 예를 들면 미국 특허 제 3,962,432 호, 미국 특허 제 4,054,598 호, 미국 특허 제 4,267,108 호, 미국 특허 제 4,327,039 호, 미국 특허 제 4,407,761 호, 미국 특허 제 4,621,077 호, 미국 특허 제 4,624,947 호, 미국 특허 제 4,746,654 호, 미국 특허 제 4,922,077 호, 미국 특허 제 4,970,335 호, 미국 특허 제 5,019,651 호, 미국 특허 제 4,761,406 호, 미국 특허 제 4,876,248 호, 문헌 [J. Org. Chem., 32, 4111, 1967] 및 제 EP-A-252,504 호에서 찾을 수 있다. 비스포스폰산의 약학적으로 허용되는 염도 또한 본 발명에 사용할 수 있다. 비스포스폰산의 염기 염의 예로는 암모늄 염; 칼륨 염 및 나트륨 염(일나트륨 염, 이나트륨 염 및 삼나트륨 염)(이들이 바람직함)과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염; 디사이클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염이 포함된다. 생리학적으로 허용되는 무독성 염이 바람직하다. 이러한 염은 제 EP-A-252,504 호 또는 미국 특허 제 4,922,077 호에 기술된 바와 같이 당해 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 "비스포스포네이트"란 용어는 하기 화학식 I의 화합물에 상응한다:
상기 식에서,
A 및 X는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 아미노, SH, 페닐, 알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, 티오알킬, 티오페닐, 및 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴 및 벤질로 구성된 군에서 선택된 아릴 및 헤테로아릴 잔기(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기는 알킬로 치환되거나 치환되지 않는다)로 구성된 군에서 선택된다.
상기 화학식 I의 화합물에서, A가 X를 포함하거나 X가 A를 포함하여 두 잔기가 동일한 환상 구조의 일부를 형성할 수 있다.
전술한 화학식 I의 화합물은 또한 A 및/또는 X 치환기로서 카보환상, 방향족 및 헤테로방향족 구조, 예를 들면 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아다만틸 및 클로로페닐티오를 포함한다.
바람직한 구조는 화학식 I중 A가 수소, 하이드록시 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되고, X가 알킬, 할로겐, 티오페닐, 티오알킬 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군에서 선택되는 화합물이다.
보다 바람직한 구조는 화학식 I중 A가 수소, 하이드록시 및 Cl로 구성된 군에서 선택되고, X가 알킬, Cl, 클로로페닐티오 및 디알킬아미노알킬로 구성된 군에서 선택되는 화합물이다.
화학식 I중 A가 하이드록시이고, X가 (N-메틸-N-펜틸)-아미노-에틸인 화합물, 즉 이반드로네이트가 가장 바람직하다.
본 발명에 활성 성분으로 사용될 수 있는 비스포스포네이트, 즉 비스포스폰산 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 예로는 하기 화합물 (a) 내지 (t)를 들 수 있다:
(a) 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 (알렌드로네이트),
(b) N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,
(c) 4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산,
(d) 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (파미드로네이트(pamidronate)),
(e) 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산 (이반드론산),
(f) [3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산, 일나트륨 염, 일수화물] (이반드로네이트),
(g) 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산,
(h) 1-하이드록시-2-[3-피리디닐]-에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (리세드로네이트),
(i) 4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)-피페리딘,
(j) 사이클로헵틸아미노메틸렌-1,1-비스포스폰산 (시마드로네이트(cimadronate)),
(k) 1,1-디클로로메틸렌-1,1-디포스폰산 및 이나트륨 염 (클로드로네이트),
(l) 1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (EB-1053),
(m) 1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산 (에티드론산),
(n) 6-아미노-1-하이드록시헥실리덴-1,1-비스포스폰산 (네리드로네이트(neridronate)),
(o) 3-(디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산 (올파드로네이트(olpadronate)),
(p) [2-(2-피리디닐)-에틸리덴]-1,1-비스포스폰산 (피리드로네이트(piridronate)),
(q) (4-클로로페닐)-티오메탄-1,1-디포스폰산 (틸루드로네이트),
(r) 1-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)-에틸리덴-1,1-비스포스폰산 (졸레드로네이트),
(s) [(사이클로헵틸아미노)-메틸렌]-비스포스폰산 (이카드로네이트(icadronate)),
(t) [1-하이드록시-2-이미다조-(1,2-a)피리딘-3-일에틸리덴]-비스포스폰산, 및/또는
이들의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명에 따라 사용되는 활성 물질은 아미노비스포스포네이트, 예를 들면 이반드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 시마드로네이트(YM175) 및/또는 알렌드로네이트 또는 이들의 나트륨 염 또는 칼슘 염이다.
활성 물질은 그의 가용성 염의 형태로 사용하는 것이 바람직한데, 이러한 가용성 염에는 암모늄 염; 알칼리 염 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염; 디사이클로헥실아민 염과 같은 유기 염기와의 염; 또는 예를 들어 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산과의 염이 포함된다. 나트륨 염 또는 칼슘 염을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 보다 바람직한 실시태양에서, 비스포스포네이트는 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산(이반드론산) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 훨씬 더 바람직하게는 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산, 일나트륨 염, 일수화물이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 제제는 활성 물질, 칼슘 염, 및 카복시메틸셀룰로즈 및 알기네이트로 구성된 군에서 선택된 확산-억제 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 전술한 바와 같은 제제는 1 ㎖의 물중에 200 내지 300 ㎍의 활성 물질 또는 활성 물질 혼합물, 0.5 ㎎의 칼슘 염 및 15 ㎎의 셀룰로즈 유도체 또는 알기네이트를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양은 1 ㎖의 물중에 1 ㎎의 활성 물질 또는 활성 물질 혼합물, 1 ㎎의 칼슘 염 및 50 ㎎의 셀룰로즈 유도체 또는 알기네이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는, 전술한 바와 같이 활성 물질로서 비스포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 물에 용해시킨 후, 이 용액에 조직에서의 활성 물질의 확산을 억제하는 확산-억제 화합물을 첨가하거나, 또는 활성 물질 및 확산-억제 화합물을 혼합하고 이들을 물에 함께 용해시키거나, 또는 활성 물질을 확산-억제 화합물의 수용액에 첨가함을 특징으로 하는, 비스포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 피하 투여용 수성 약학 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 선택적으로 칼슘 염을 첨가한다.
본 발명은 또한 골다공증 치료용 약제를 제조하기 위한 전술한 바와 같은 제제의 용도에 관한 것이다.
약학 제제는 통상적인 절차에 따라 제조된다. 예를 들면, 칼슘 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않으면서 활성 물질의 수용액을 제조한 다음, 고체 미립자가 존재하지 않도록 확산-억제 물질로 처리하거나, 또는 칼슘 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않으면서 활성 물질 및 확산-억제 화합물을 혼합하고 함께 용해시킨다. 다른 변형 절차로, 확산-억제 물질의 수용액을 먼저 제조한 후, 여기에 칼슘 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않으면서 활성 물질을 첨가한다.
상기와 같이 제조된 약학 제제에 의해 비스포스폰산 또는 그의 염을 피하로 통증없이 의료적으로 안전한 방식으로 투여할 수 있다.
즉, 예를 들면 본 발명에 따른 제제에 의해, 1 ㎎의 활성 물질을 3개월의 간격으로 또는 적절한 분취량으로 4주마다 투여할 수 있을 뿐 아니라, 실질적으로 더욱 소량으로 2일, 3일 등마다 투여할 수 있다. 특히 바람직한 실시태양에서, 칼슘 이온(7 내지 12 mM)을 첨가하거나 첨가하지 않으면서 200 내지 300 ㎍의 활성 물질 또는 활성 물질 혼합물을 15 ㎎의 확산-억제 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 알기네이트와 혼합하고, 이를 4주마다 피하로 투여할 수 있다. 또 다른 특히 바람직한 실시태양에서는, 7 mM의 칼슘 이온을 첨가하거나 첨가하지 않으면서 1 ㎎의 활성 물질 또는 활성 물질 혼합물을 50 ㎎의 확산-억제 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 알기네이트와 혼합하고, 이를 3개월의 간격으로 피하로 투여한다. 약학 제제는 또한 간헐적으로 투여할 수 있다. 따라서, 3개월의 중단 후에 4주 간격으로 3배의 투여가 이어질 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 제제에 의해 피하 투여후에 잘 허용되는 고도로 농축된 투여량을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제제를 처방된 간격 및 투여량으로, 예를 들어 4 내지 6주의 기간에 걸쳐 다중-투여량 투여 시스템(소위 펜(pen))을 이용하여 투여할 수 있도록 제공할 수 있다. 이로써, 버튼을 누르면 적절한 투여량이 특히 간단하고 환자에게 편리한 방식으로 1주일에 1회 주사된다. 이에 의해, 1회 주사당 25 ㎍ 내지 1 ㎖의 주사액 부피를 투여할 수 있다.
본 발명에 따르면, 불리한 문제점을 갖는 고도로 농축된 용액 또는 미립자 시스템을 사용할 필요없이 비교적 고농도의 비스포스포네이트를 국소적으로 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 보다 상세히 예시된다.
실시예 1: 비스포스포네이트-함유 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(CMC) 하이드로겔의 제조
제조 방법 1
20 ㎎ 또는 100 ㎎의 활성 물질을 5.00 g의 Na CMC와 함께 폐쇄가능한 유리 용기중에 계량해 넣고, 이차 증류수로 100.0 g으로 만들었다. 30 초동안 격렬히 진탕시켜 고체 성분들을 폐쇄된 용기에서 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 대형 자석 코어(core)를 갖는 자석 교반기를 사용하거나 또는 프로펠러(propeller) 교반기를 사용하여 초기에는 신속하게, 예를 들면 300 rpm으로 교반하였다. 약 10 분후에, 팽윤 제제가 공기를 포함하지 않도록 하기 위해 회전수를 약 10 내지 20 rpm으로 저하시켰다. 팽윤 절차를 촉진하기 위해 온도를 약 80 ℃까지 증가시킬 수 있다. 유동시 투명한 겔이 균질해지고 응집이 없는 것으로 보일 때까지 제제를 폐쇄된 용기에서 교반하였다. 일반적으로, 이러한 상태는 3 일후에 이루어졌다.
제조 방법 2
20 ㎎ 또는 100 ㎎의 활성 물질을 이차 증류수로 95.0 g으로 만들고 용해시켰다. 5.00 g의 Na CMC를 폐쇄가능한 유리 용기중에 계량해 넣고 상기 활성 물질 용액으로 처리하였다. 30 초동안 격렬히 진탕시켜 고체 성분들을 폐쇄된 용기에서 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 대형 자석 코어를 갖는 자석 교반기를 사용하거나 또는 프로펠러 교반기를 사용하여 초기에는 신속하게, 예를 들면 300 rpm으로 교반하였다. 약 10 분후에, 팽윤 제제가 공기를 포함하지 않도록 하기 위해 회전수를 약 10 내지 20 rpm으로 저하시켰다. 팽윤 절차를 촉진하기 위해 온도를 약 80 ℃까지 증가시킬 수 있다. 유동시 투명한 겔이 균질해지고 응집이 없는 것으로 보일 때까지 제제를 폐쇄된 용기에서 교반하였다. 일반적으로, 이러한 상태는 3 일후에 이루어졌다.
제조 방법 3
20 ㎎ 또는 100 ㎎의 활성 물질을 5.00 g의 Na CMC 및 100 ㎎의 염화칼슘과 함께 폐쇄가능한 유리 용기중에 계량해 넣고, 이차 증류수로 100.0 g으로 만들었다. 30 초동안 격렬히 진탕시켜 고체 성분들을 폐쇄된 용기에서 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 대형 자석 코어를 갖는 자석 교반기를 사용하거나 또는 프로펠러 교반기를 사용하여 초기에는 신속하게, 예를 들면 300 rpm으로 교반하였다. 약 10 분후에, 팽윤 제제가 공기를 포함하지 않도록 하기 위해 회전수를 약 10 내지 20 rpm으로 저하시켰다. 팽윤 절차를 촉진하기 위해 온도를 약 80 ℃까지 증가시킬 수 있다. 유동시 투명한 겔이 균질해지고 응집이 없는 것으로 보일 때까지 제제를 폐쇄된 용기에서 교반하였다. 일반적으로, 이러한 상태는 3 일후에 이루어졌다.
제조 방법 4
20 ㎎ 또는 100 ㎎의 활성 물질 및 100 ㎎의 염화칼슘을 이차 증류수로 95.0 g으로 만들고 용해시켰다. 5.00 g의 Na CMC를 폐쇄된 유리 용기중에 계량해 넣고 상기 활성 물질 용액으로 처리하였다. 30 초동안 격렬히 진탕시켜 고체 성분들을 폐쇄된 용기에서 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 대형 자석 코어를 갖는 자석 교반기를 사용하거나 또는 프로펠러 교반기를 사용하여 초기에는 신속하게, 예를 들면 300 rpm으로 교반하였다. 약 10 분후에, 팽윤 제제가 공기를 포함하지 않도록 하기 위해 회전수를 약 10 내지 20 rpm으로 저하시켰다. 팽윤 절차를 촉진하기 위해 온도를 약 80 ℃까지 증가시킬 수 있다. 유동시 투명한 겔이 균질해지고 응집이 없는 것으로 보일 때까지 제제를 폐쇄된 용기에서 교반하였다. 일반적으로, 이러한 상태는 3 일후에 이루어졌다.
제조 방법 5
20 ㎎ 또는 100 ㎎의 활성 물질을 이차 증류수로 95.0 g으로 만들고 용해시켰다. 이 용액을 큰 직경의 유리 용기, 예를 들면 15 내지 30 ㎝의 직경을 갖는 페트리(Petri) 접시에 부었다. 5.00 g의 Na CMC를 정치액의 표면 위에 박층으로 분무하였다. 증발을 방지하기 위해 용기를 덮었다. 용기는 Na CMC의 팽윤이 마무리될 때까지 진동없이 보관해야 한다. 약 3 일후에, 겔이 균질하게 팽윤되면, 다른 용기로 옮기고 밀봉할 수 있다.
제조 방법 6
20 ㎎ 또는 100 ㎎의 활성 물질 및 100 ㎎의 염화칼슘을 이차 증류수로 95.0 g으로 만들고 용해시켰다. 이 용액을 큰 직경의 유리 용기, 예를 들면 15 내지 30 ㎝의 직경을 갖는 페트리 접시에 부었다. 5.00 g의 Na CMC를 정치액의 표면 위에 박층으로 분무하였다. 증발을 방지하기 위해 용기를 덮었다. 용기는 Na CMC의 팽윤이 마무리될 때까지 진동없이 보관해야 한다. 약 3 일후에, 겔이 균질하게 팽윤되면, 다른 용기로 옮기고 밀봉할 수 있다.
실시예 2: 비스포스포네이트-함유 알기네이트 하이드로겔의 제조
제조 방법 1
20 ㎎ 또는 100 ㎎의 활성 물질을 2.50 g의 알기네이트 및 100 ㎎의 염화칼슘과 함께 폐쇄가능한 유리 용기중에 계량해 넣고, 이차 증류수로 100.0 g으로 만들었다. 30 초동안 격렬히 진탕시켜 고체 성분들을 폐쇄된 용기에서 분산시켰다. 이어서, 혼합물을 대형 자석 코어를 갖는 자석 교반기를 사용하거나 또는 프로펠러 교반기를 사용하여 초기에는 신속하게, 예를 들면 300 rpm으로 교반하였다. 약 10 분후에, 팽윤 제제가 공기를 포함하지 않도록 하기 위해 회전수를 약 10 내지 20 rpm으로 저하시켰다. 팽윤 절차를 촉진하기 위해 온도를 약 80 ℃까지 증가시킬 수 있다. 유동시 투명한 겔이 균질해지고 응집이 없는 것으로 보일 때까지 제제를 폐쇄된 용기에서 교반하였다. 일반적으로, 이러한 상태는 3 일후에 이루어졌다.
제조 방법 2
2.50 g의 알기네이트를 폐쇄가능한 유리 용기중에 계량해 넣고, 이차 증류수로 80.0 g으로 만들었다. 30 초동안 격렬히 진탕시켜 고체 물질을 폐쇄된 용기에서 분산시키고, 이어서 대형 자석 코어를 갖는 자석 교반기를 사용하거나 또는 블레이드(blade) 교반기를 사용하여 초기에는 신속하게, 예를 들면 300 rpm으로 교반하였다. 약 10 분후에, 회전수를 약 10 내지 20 rpm으로 저하시키고 밤새 교반시켰다.
다음 날, 20 g의 활성 물질 용액(하기 참조)을 더 교반하면서 적가하고 하루동안 더 교반하였다. 그런 다음, 공기가 없도록 겔을 24 시간동안 정치시켰다.
활성 물질 용액의 제조: 40 ㎎ 또는 200 ㎎의 활성 물질 및 200 ㎎의 염화칼슘을 이차 증류수로 40.0 g으로 만들고 용해시켰다.
실시예 3: 0.2 ㎎/㎖ 이반드로네이트의 완충 수용액의 피하 적합성에 대한 시험
용액의 제조 및 충진:
1600 ㎖의 물(주사용 물)을 유리 비이커에 넣고, 교반하면서 562.5 ㎎의 이반드로네이트(수화물, 일나트륨 염, 500 ㎎의 이반드로네이트에 상응)를 물중에 용해시켰다. 21.5 ㎎의 NaCl을 첨가하고 용해시킨 후, 아세트산나트륨을 첨가하여 pH를 6.0의 값으로 조정하였다. 그런 후에, 혼합물을 물로 2500 ㎖의 최종 부피로 만들었다.
상기 용액을 0.2 ㎛의 막을 통해 여과시키고 앰플에 충진시켰다. 이어서, 충진된 앰플을 121 ℃/20 분으로 증기 멸균시켰다.
적합성 시험:
4 마리의 수컷 및 4 마리의 암컷 토끼를 이용하여 국소 피하 적합성을 시험하였다. 각각의 동물의 신체 왼쪽 피부 아래에 7일에 걸쳐 분할하여 총 3 회(각각의 경우에 0.5 ㎖/동물) 주사하였다. 조직병리학적 평가를 위해 주사 부위를 격리된 부분으로 관리하였다.
동물들은 주사동안 그리고 주사후에 임상적으로 통증 반응을 나타내었다.
육안으로 보기에 모든 주사 부위는 부풀고 붉어졌다.
조직병리학적으로 시료들(각 경우에 상이한 부위의 주사 영역으로부터 2 내지 3개의 조직 부분들)은 관찰 기간에 무관하게 명백한 자극의 징후를 나타내었다: 즉, 주로 피하 괴사(결합 조직/근육 조직); 주로 고도의 염증성 부종 부위/국소 출혈 및 혈관염; 상이한 정도의 융기를 수반하는 국소 염증성 세포 침윤.
상기 제형의 평가: 본 결과와 관련하여 피하 투여에 부적합함.
실시예 4: 이반드로네이트 비함유 CMC 겔(위약)의 피하 적합성에 대한 시험
동물 실험을 위한 위약 겔의 제조 및 충진:
100 ㎖의 물(주사용 물)을 유리 비이커에 넣었다.
그런 후에, 12.5 g의 Na 카복시메틸셀룰로즈를 조금씩 도입하고 물로 부피를 250 ㎖로 만들었다. 블레이드 교반기를 사용하여 24 시간동안 배치(batch)를 서서히 교반한 다음 공기가 없도록 24 시간동안 더 정치시켰다.
이어서, 겔을 플라스크 및 고무 플런저를 갖는 멸균된 유리 주사기에 충진시키는데, 이때 각 주사기의 충진량은 0.55 g이었다(첨봉(cone)을 통해 충진). 각 주사기의 첨봉은 고무 선단 캡(cap)으로 밀봉하였다.
충진된 주사기를 똑바로(즉, 첨봉을 위쪽으로) 세우고 오토클레이브(autoclave)에서 증기 세척에 의해 멸균시켰다. 한 주사기의 생성물 용액내에 배치된 Pt100 열 전도기를 사용하여 멸균 시간을 조절하였다(121 내지 123 ℃, 20 분, 1 바아 게이지 압력).
이어서, 주사기를 멸균실에서 층류하에 실온에서 12 시간동안 건조하고, 사용할 때까지 멸균 호일(foil)에 밀봉하여 보관하였다.
적합성 시험:
4 마리의 수컷 및 4 마리의 암컷 토끼를 이용하여 국소 피하 적합성을 시험하였다. 각각의 동물의 신체 왼쪽 피부 아래에 7일에 걸쳐 분할하여 총 3 회(각 경우에 0.5 ㎖/동물) 주사하였다. 조직병리학적 평가를 위해 주사 부위를 격리된 부분으로 관리하였다.
동물들은 주사동안 그리고 주사후에 임상적으로 부적합성의 징후를 나타내지 않았다.
육안으로 보기에 모든 주사 부위는 눈에 띄지 않았다.
조직병리학적으로 시료들(각각의 경우에 상이한 부위의 주사 영역으로부터 2 내지 3개의 조직 부분들)은 다음의 변화들을 나타내었다: 주사 기술에 기인한 독립된 변화(예를 들면, 낮은 수준의 재흡수성 세포 침윤물을 갖는 작은 혈종); 시험 제형의 재흡수 관점에서 (예상되는) 낮은 수준의 변화(예를 들면, 작은 대식세포 부위); 관찰 기간에 무관하게 자극의 징후 없음.
상기 조성물의 평가: 본 결과와 관련하여 피하 투여에 적합함.
실시예 5: 겔 1 g당 0.2 ㎎의 이반드로네이트를 갖는 CMC 겔의 피하 적합성에 대한 시험
동물 실험을 위한 겔의 제조 및 충진:
100 ㎖의 물(주사용 물)을 유리 비이커에 넣고, 교반하면서 56.25 ㎎의 이반드로네이트(수화물, 일나트륨 염, 50 ㎎의 이반드로네이트에 상응함)를 물중에 용해시켰다.
그런 후에, 12.5 g의 Na 카복시메틸셀룰로즈를 조금씩 도입하고 물로 부피를 250 ㎖로 만들었다. 블레이드 교반기를 사용하여 24 시간동안 배치를 서서히 교반한 다음 공기가 없도록 24 시간동안 더 정치시켰다.
이어서, 겔을 플라스크 및 고무 플런저를 갖는 멸균된 유리 주사기에 충진시키는데, 이때 각 주사기의 충진량은 0.55 g이었다(첨봉을 통해 충진). 각 주사기의 첨봉은 고무 선단 캡으로 밀봉하였다.
충진된 주사기를 똑바로(즉, 첨봉을 위쪽으로) 세우고 오토클레이브에서 증기 세척에 의해 멸균시켰다. 한 주사기의 생성물 용액내에 배치된 Pt100 열 전도기를 사용하여 멸균 시간을 조절하였다(121 내지 123 ℃, 20 분, 1 바아 게이지 압력).
이어서, 주사기를 멸균실에서 층류하에 실온에서 12 시간동안 건조하고, 사용할 때까지 멸균 호일에 밀봉하여 보관하였다.
적합성 시험:
2 마리의 수컷 및 2 마리의 암컷 토끼를 이용하여 국소 피하 적합성을 시험하였다. 각각의 동물의 신체 오른쪽 피부 아래에 7일에 걸쳐 분할하여 총 3 회(각 경우에 0.5 ㎖/동물) 주사하였다. 조직병리학적 평가를 위해 주사 부위를 격리된 부분으로 관리하였다.
동물들은 주사동안 그리고 주사후에 임상적으로 부적합성의 징후를 나타내지 않았다.
육안으로 보기에 모든 주사 부위는 눈에 띄지 않았다.
조직병리학적으로 시료들(각각의 경우에 상이한 부위의 주사 영역으로부터 2 내지 3개의 조직 부분들)은 다음의 변화들을 나타내었다: 주사 기술에 기인한 독립된 변화(예를 들면, 낮은 수준의 재흡수성 세포 침윤물을 갖는 작은 혈종); 시험 제형의 재흡수 관점에서 (예상되는) 낮은 수준의 변화(예를 들면, 작은 대식세포 부위); 관찰 기간에 무관하게 단지 약간의 독립된 자극의 징후(예를 들면, 낮은 수준의 국소 출혈 또는 조직 괴사).
상기 조성물의 평가: 본 결과와 관련하여 피하 투여에 조건적으로 적합함.
실시예 6: 칼슘 이온을 첨가한 CMC 겔의 피하 적합성에 대한 시험
동물 실험을 위한 겔의 제조 및 충진:
100 ㎖의 물(주사용 물)을 유리 비이커에 넣고, 교반하면서 331.25 ㎎의 CaCl2 2H2O를 물중에 용해시켰다. 그런 후에, 12.5 g의 Na 카복시메틸셀룰로즈를 조금씩 도입하고 물로 부피를 250 ㎖로 만들었다. 블레이드 교반기를 사용하여 24 시간동안 배치를 서서히 교반한 다음 공기가 없도록 24 시간동안 더 정치시켰다.
이어서, 겔을 플라스크 및 고무 플런저를 갖는 멸균된 유리 주사기에 충진시키는데, 이때 각 주사기의 충진량은 0.55 g이었다(첨봉을 통해 충진). 각 주사기의 첨봉은 고무 선단 캡으로 밀봉하였다.
충진된 주사기를 똑바로(즉, 첨봉을 위쪽으로) 세우고 오토클레이브에서 증기 세척에 의해 멸균시켰다. 한 주사기의 생성물 용액내에 배치된 Pt100 열 전도기를 사용하여 멸균 시간을 조절하였다(121 내지 123 ℃, 20 분, 1 바아 게이지 압력).
이어서, 주사기를 멸균실에서 층류하에 실온에서 12 시간동안 건조하고, 사용할 때까지 멸균 호일에 밀봉하여 보관하였다.
적합성 시험:
4 마리의 수컷 및 4 마리의 암컷 토끼를 이용하여 국소 피하 적합성을 시험하였다. 각각의 동물의 신체 왼쪽 피부 아래에 7일에 걸쳐 분할하여 총 3 회(각 경우에 0.5 ㎖/동물) 주사하였다. 조직병리학적 평가를 위해 주사 부위를 격리된 부분으로 관리하였다.
동물들은 주사동안 그리고 주사후에 임상적으로 부적합성의 징후를 나타내지 않았다.
육안으로 보기에 모든 주사 부위는 눈에 띄지 않았다.
조직병리학적으로 시료들(각각의 경우에 상이한 부위의 주사 영역으로부터 2 내지 3개의 조직 부분들)은 다음의 변화들을 나타내었다: 주사 기술에 기인한 독립된 변화(예를 들면, 낮은 수준의 재흡수성 세포 침윤물을 갖는 작은 혈종); 시험 제형의 재흡수 관점에서 (예상되는) 낮은 수준의 변화(예를 들면, 작은 대식세포 부위); 관찰 기간에 무관하게 자극의 징후 없음.
상기 조성물의 평가: 본 결과와 관련하여 피하 투여에 적합함.
실시예 7: 칼슘 이온 및 0.2 ㎎ 이반드로네이트/g 겔을 첨가한 CMC 겔의 피하 적합성에 대한 시험
동물 실험을 위한 겔의 제조 및 충진:
100 ㎖의 물(주사용 물)을 유리 비이커에 넣고, 교반하면서 56.25 ㎎의 이반드로네이트(수화물, 일나트륨 염, 50 ㎎의 이반드로네이트에 상응함)와 331.25 ㎎의 CaCl2 2H2O를 물중에 용해시켰다. 그런 후에, 12.5 g의 Na 카복시메틸셀룰로즈를 조금씩 도입하고 물로 부피를 250 ㎖로 만들었다. 블레이드 교반기를 사용하여 24 시간동안 배치를 서서히 교반한 다음 공기가 없도록 24 시간동안 더 정치시켰다.
이어서, 겔을 플라스크 및 고무 플런저를 갖는 멸균된 유리 주사기에 충진시키는데, 이때 각 주사기의 충진량은 0.55 g이었다(첨봉을 통해 충진). 각 주사기의 첨봉은 고무 선단 캡으로 밀봉하였다.
충진된 주사기를 똑바로(즉, 첨봉을 위쪽으로) 세우고 오토클레이브에서 증기 세척에 의해 멸균시켰다. 한 주사기의 생성물 용액내에 배치된 Pt100 열 전도기를 사용하여 멸균 시간을 조절하였다(121 내지 123 ℃, 20 분, 1 바아 게이지 압력).
이어서, 주사기를 멸균실에서 층류하에 실온에서 12 시간동안 건조하고, 사용할 때까지 멸균 호일에 밀봉하여 보관하였다.
적합성 시험:
2 마리의 수컷 및 2 마리의 암컷 토끼를 이용하여 국소 피하 적합성을 시험하였다. 각각의 동물의 신체 오른쪽 피부 아래에 7일에 걸쳐 분할하여 총 3 회(각 경우에 0.5 ㎖/동물) 주사하였다. 조직병리학적 평가를 위해 주사 부위를 격리된 부분으로 관리하였다.
동물들은 주사동안 그리고 주사후에 임상적으로 부적합성의 징후를 나타내지 않았다.
육안으로 보기에 모든 주사 부위는 눈에 띄지 않았다.
조직병리학적으로 시료들(각각의 경우에 상이한 부위의 주사 영역으로부터 2 내지 3개의 조직 부분들)은 다음의 변화들을 나타내었다: 주사 기술에 기인한 독립된 변화(예를 들면, 낮은 수준의 재흡수성 세포 침윤물을 갖는 작은 혈종); 시험 제형의 재흡수 관점에서 (예상되는) 낮은 수준의 변화(예를 들면, 작은 대식세포 부위); 관찰 기간에 무관하게 자극의 징후 없음.
상기 조성물의 평가: 본 결과와 관련하여 피하 투여에 적합함.

Claims (27)

  1. (a) 활성 물질로서, 용해된 형태로 존재하는 비스포스폰산 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 및
    (b) 조직에서 상기 활성 물질의 확산을 억제하는 확산-억제 화합물로서, 셀룰로즈 유도체, 알긴산 유도체, 덱스트란, 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산, 더마탄 및 헤파란 설페이트로 구성된 군에서 선택된 천연 중합체; 또는 폴리(메트)아크릴산, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올로 구성된 군에서 선택된 합성 중합체 하나 이상
    을 포함하고, 220 mPa·s 이상의 점도를 가짐을 특징으로 하는, 고칼슘혈증, 악성 골 성장 장애, 전이성 골 질환 및 골다공증으로 구성된 군에서 선택된 질환을 치료하기 위한 피하 투여용 겔-유사(gel-like) 수성 약학 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    천연 중합체가 셀룰로즈 유도체임을 특징으로 하는 제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    셀룰로즈 유도체가 가용성 알킬셀룰로즈 유도체 또는 하이드록시알킬셀룰로즈 유도체임을 특징으로 하는 제제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    셀룰로즈 유도체가 하이드록시메틸셀룰로즈(HMC), 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC), 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 메틸하이드록시에틸셀룰로즈(MHEC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 카복시메틸셀룰로즈(CMC), 메틸셀룰로즈(MC) 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택됨을 특징으로 하는 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    천연 중합체가 나트륨 카복시메틸셀룰로즈임을 특징으로 하는 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    천연 중합체가 알기네이트임을 특징으로 하는 제제.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    확산-억제 화합물을 0.01 내지 15%(중량/중량(w/w))의 농도로 포함함을 특징으로 하는 제제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    확산-억제 화합물로서 1 내지 7%(w/w) 농도의 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(Na CMC)를 포함함을 특징으로 하는 제제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    확산-억제 화합물로서 4 내지 6%(w/w) 농도의 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(Na CMC)를 포함함을 특징으로 하는 제제.
  11. 제 9 항에 있어서,
    확산-억제 화합물로서 1 내지 5%(w/w) 농도의 알기네이트를 포함함을 특징으로 하는 제제.
  12. 제 9 항에 있어서,
    확산-억제 화합물로서 2 내지 3%(w/w) 농도의 알기네이트를 포함함을 특징으로 하는 제제.
  13. 제 1 항에 있어서,
    350 내지 1800 mPa·s의 점도를 가짐을 특징으로 하는 제제.
  14. 제 1 항에 있어서,
    1 내지 20 mM의 칼슘 이온을 포함하는 제제.
  15. 제 14 항에 있어서,
    1 내지 20 mM의 CaCl2를 포함하는 제제.
  16. 제 1 항에 있어서,
    활성 물질로서 이반드로네이트(ibandronate), 클로드로네이트(clodronate), 에티드로네이트(etidronate), 리세드로네이트(risedronate), 졸레드로네이트(zoledronate), 틸루드로네이트(tiludronate), 파미드로네이트(pamidronate), 시마드로네이트(cimadronate)(YM175), 알렌드로네이트(alendronate) 및/또는 이들의 나트륨 염 또는 칼슘 염을 포함함을 특징으로 하는 제제.
  17. 제 1 항에 있어서,
    활성 물질로서 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산 (이반드론산) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함함을 특징으로 하는 제제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    활성 물질로서 3-(N-메틸-N-펜틸)-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-비스포스폰산, 일나트륨 염, 일수화물을 포함함을 특징으로 하는 제제.
  19. 제 1 항에 있어서,
    활성 물질, 칼슘 염, 및 카복시메틸셀룰로즈 및 알기네이트로 구성된 군에서 선택된 확산-억제 화합물을 포함함을 특징으로 하는 제제.
  20. 제 1 항에 있어서,
    1 ㎖의 물중에 200 내지 300 ㎍의 활성 물질 또는 활성 물질 혼합물, 0.5 ㎎의 칼슘 염 및 15 ㎎의 셀룰로즈 유도체 또는 알기네이트를 포함함을 특징으로 하는 제제.
  21. 제 1 항에 있어서,
    1 ㎖의 물중에 1 ㎎의 활성 물질 또는 활성 물질 혼합물, 1 ㎎의 칼슘 염 및 50 ㎎의 셀룰로즈 유도체 또는 알기네이트를 포함함을 특징으로 하는 제제.
  22. 활성 물질로서 비스포스폰산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 물에 용해시킨 후, 이 용액에 조직에서 상기 활성 물질의 확산을 억제하는 확산-억제 화합물로서, 셀룰로즈 유도체, 알긴산 유도체, 덱스트란, 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산, 더마탄 및 헤파란 설페이트로 구성된 군에서 선택된 천연 중합체; 또는 폴리(메트)아크릴산, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올로 구성된 군에서 선택된 합성 중합체를 첨가하거나, 또는 상기 활성 물질 및 상기 확산-억제 화합물을 혼합하고 이들을 함께 물에 용해시키거나, 또는 상기 활성 물질을 상기 확산-억제 화합물의 수용액에 첨가함을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 6 항 및 제 8 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 피하 투여용 겔-유사 수성 약학 제제의 제조 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    칼슘 염을 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
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