CN1671361A - 含有负载活性成分的离子交换树脂和假塑性胶凝增稠剂的口服药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口服给药的药物制剂，该制剂含有至少一种与离子交换剂结合的活性物质。本发明制剂还含有本质为粘性的胶凝剂作为增稠剂，以提高其物理稳定性和可接受性，尤其是在动物中。

Description

含有负载活性成分的离子交换树脂和 假塑性胶凝增稠剂的口服药物制剂
本发明涉及口服给药的药物制剂，含有一种或多种与离子交换剂结合的活性物质。为改进物理稳定性和认可性，特别是在动物中，还含有假塑性(strukturviskoser)胶凝增稠剂。
长期以来人们已经懂得为了更容易施用例如具有明显固有味道的活性物质可以将活性药学物质与离子交换树脂结合(CH 383 552)。还了解将活性药学物质与离子交换树脂结合从而达到活性物质在更长时间内的均匀释放(DE 30 28 082)。另外还知道将活性驱虫物质与离子交换树脂结合能够影响活性物质的味道(DE 30 28 082)。通过与离子交换树脂结合，还可以掩蔽喹诺酮抗生素的苦味，以便施用给动物(EP-A-295 495)。
上述内容描述了与离子交换树脂结合的苦味喹诺酮羧酸衍生物的制剂，和其制备方法。所述的离子交换树脂包括弱酸性阳离子型，其基质为凝胶样或大孔。适合离子交换剂的基本单体是可聚合单体，其通过适当侧链可以被官能化的方式生成阳离子交换树脂。已知的离子交换剂是在Lewatit、Amberlite、Purolite或Dowex的商品名下。相应制剂已经公开在兽医中作为猪的饲料药物。
离子交换剂的常见不适宜表面纹理经常导致液体混悬液中颗粒沉积后沉积物的严重结块。
我们的专利申请WO 03/007995公开了此类离子交换剂通过研磨使至少90％的颗粒小于50μm的稳定化方法。可能由于不规则表面的修圆，形成的沉积物很容易被重新搅拌。然而，这样的研磨处理非常费时并使此类制剂的制备成本明显增加。
人们还知道通过使用一定量的胶凝剂(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基丙基纤维素)使沉积不再发生可以固化药物制剂。然而，此类半固体制剂在其自身重量的作用力下不再流动。此类制剂难以实现液体药物形式。
此外，还知道离子交换树脂的液体、含水混悬液可以利用假塑性胶凝剂(例如聚丙烯酸、黄原胶、黄芪胶、羧甲基纤维素钠、皂土)进行稳定化。例如，US 6 146 622和US 2 002 035 154描述了阳离子交换剂的含水混悬液，其用聚丙烯酸(Carbopol 974P)或黄原胶稳定化。US 5 612 026描述了一种饮用混合物，其含有阴离子交换剂和黄原胶。Balkus等(Langmuir，12，6277-6281(1996))公开了用黄原胶稳定含钆锂蒙脱石混悬液。用假塑性聚合物稳定含水离子交换混悬液对抗沉积作用的其他描述可以参见JP 05 279 245、JP 05 279 246、Sprockel
等的Drug Dev.Ind.Pharm.15，1275-1287(1989)、EP 139 881、JP 01 071 823、JP 01 071 822和JP 63 230 636。在此类静止混悬液的状态具有高粘度，由此防止悬浮的离子交换剂颗粒沉积。在作用力的影响下，体系液化且因此可容易地泵压或喷雾。
现在令人惊奇地发现，具有活性物质负载的已经用假塑性聚合物增稠的离子交换剂的混悬液具有特别良好的口感并且在口服给药后非常好的接受和耐受。此外，此类混悬液对于固体组分的沉积呈稳定且具有口服给药组合物所希望的流动性质。在吸收到胃内后活性药学物质快速与离子交换剂分离。由此与未结合的活性物质相比其药代动力学性能改变很小。
所以本发明提供：
·一种含有一种或多种与离子交换剂结合的活性物质的药物制剂，其特征在于负荷的离子交换剂分散在含有至少一种假塑性胶凝剂的载体介质中。
·含有负荷活性物质的离子交换剂和至少一种假塑性胶凝剂的药物制剂的应用，特别是在兽医学中。
可以使用的假塑性胶凝剂的实例包括微晶纤维素、纤维素醚(甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠)、黄原胶、黄芪胶、瓜儿胶、阿拉伯胶、淀粉和淀粉衍生物，如羧甲基淀粉钠、明胶、高分散性二氧化硅(例如Aerosil)、聚丙烯酸、硬脂酸铝或皂土。还可以将所述的胶凝剂相互结合。
发现在非含水载体液体的增稠中优选使用高分散二氧化硅。对于含水载体液体的增稠，优选使用微晶纤维素、纤维素醚、黄原胶、聚丙烯酸和皂土或上述胶凝剂的混合物。本文中特别优选使用微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、聚丙烯酸和皂土。
所述的离子交换树脂可以具有例如凝胶样或大孔基质。适合离子交换剂的基本单体包括可聚合单体，其通过适当官能化的方式可以转化为离子交换树脂。适当单体的实例(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙稀腈和苯乙烯衍生物。其他用于制备基本聚合物的共聚单体包括聚乙烯化合物，例如二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯或亚甲基二丙烯酰胺。得到离子交换剂的缩合树脂也适宜，例如具有适当官能团的酚-甲醛树脂。
可使用的离子交换剂是已知的。各种离子交换剂种类及其制备的进一步详情可以参见，例如，Ullmann的Encyclopedia of IndustrialChemistry(Release2001，第6版)。优选的大孔树脂可以具有不同的孔体积。适当离子交换树脂的交联度应当优选至多为20％并特别优选至多为12％。合成树脂常常具有1-300μm，优选10-200μm的粒度。常规市售离子交换树脂的实例为Lewatit、Amberlite、Purolite和Dowex。
为了结合碱性或阳离子活性物质，可以使用酸性离子交换剂。
作为强酸性离子交的剂优选基于聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸的那些。可提及的实例包括：
·Amberlite IRP 69：Na形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸；常规粒度：10-25％＞75μm，最大1％＞150μm，K交换容量：110-135mg/g相当于2.75-3.38eq/kg
·Purolite C 100 H MR：H形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸；常规粒度：最大1％＞150μm，交换容量：至少3.2eq/kg
·Purolite C 100 MR：Na形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸，相当于Amberllie IRP 69
·Lewatit Catalyst K1481：H形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸；常规粒度：最少97％＜30μm，交换容量：5.0eq/kg
·Lewasorb SW 12：Na形式的聚(苯乙烯、二乙烯基苯)磺酸，相当于Lewatit K1481。
作为弱酸性阳离子交换剂，尤其可以使用基于甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物的那些。实例包括：
·Amberlite IRP 64：H形式的甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物；常规粒度：15-30％＞75μm，最大1％＞150μm，交换容量：最小10eq/kg
·Purolite C 115 K MR：钾形式的甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物；常规粒度：最大1％＞150μm
·Purolite C 115 H MR：H形式的甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，类似Purolite C 115 K MR的。
·Lewatit CNP 105：H形式的大孔甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，交换容量最小1.4eq/l。
为了结合酸性和阴离子活性物质，可以使用阴离子交换剂。
作为阴离子交换剂，优选使用具有胺-和/或铵-侧基的聚苯乙烯树脂。举例如下：
·Purolite A 430 MR：聚(苯乙烯-二乙烯基苯)三甲基氯化铵，交换容量3.7-4.8eq/kg
·Lewatit MR 500：聚(苯乙烯-二乙烯基苯)三甲基氯化铵，交换容量1.1eq/l
·Lewatit MR 62 WS：聚(苯乙烯-二乙烯基苯)二甲基胺，交换容量1.7eq/l
·Duolite AP 143/1093：聚(苯乙烯-二乙烯基苯)三甲基氯化铵，交换容量3.7-4.8eq/kg
可以使用具有碱性官能且能够与阳离子交换剂结合的活性药学物质。这特别适合于具有不良味道的药物的情况或当给药时产生不良味感的情况。可以提及的此类活性物质的实例包括喹诺酮类抗生素及有关抗生素，例如下列文献具体公开的：US 4 670 444(BayerAG)、US4 472 405(Riker Labs)、US 4 730 000(Abbott)、US 4 861779(Pfizer)、US 4 382 892(Daiichi)、US 4 704 459(Toyama)；具体实例包括下列：苯诺沙星(benofloxacin)，宾氟沙星(binfloxacin)，西诺沙星(cinoxacin)，环丙沙星，达诺沙星(danofloxacin)，双氟哌酸，依诺沙星(enoxacin)，依罗沙星(enrofloxacin)，氟罗沙星，依贝沙星(ibafloxacin)，左氟沙星，洛美沙星，马波沙星(marbofloxacin)，莫西沙星(moxifloxacin)，诺氟沙星(norfloxacin)，氧氟沙星，奥比沙星(orbifloxacin)，培氟沙星，吡哌酸，替马氟沙星，托舒沙星，萨拉沙星(sarafloxacin)，西洛沙星。
一组优选的氟代喹诺酮是式(I)或(II)化合物的那些：
Figure A0381821000071
其中
X表示氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，NH2，
Y表示下面结构的基团
或
其中
R4代表任选羟基-或甲氧基-取代的直链或支链C1-C4烷基，环丙基，具有1-3个碳原子的酰基，
R5表示氢，甲基，苯基，噻酚基或吡啶基，
R6表示氢或C1-4烷基，
R7表示氢或C1-4烷基，
R8表示氢或C1-4烷基，
和
R1表示具有1-3个碳原子的烷基，环丙基，2-氟乙基，甲氧基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基或甲基氨基，
R2表示氢或任选甲氧基-或2-甲氧基-取代的具有1-6个碳原子的烷基以及环己基，苄基，2-氧代丙基，苯酰基，乙氧基羰基甲基，新戊酰氧基甲基，
R3表示氢，甲基或乙基和
A表示氮，＝CH-，＝C(卤素)-，＝C(OCH3)-，＝C(CH3)-或＝C(CN)，
B表示氧，任选甲基-或苯基-取代的＝NH或＝CH2，
Z表示＝CH-或＝N-，
及其可药用盐和水合物。
式(I)和(II)的化合物还可以以其外消旋体或对映异构体形式存在。
式(I)的优选化合物是那些
其中
A表示＝CH-或＝C-CN，
R1表示任选卤素取代的C1-C3烷基或环丙基，
R2表示氢或C1-4-烷基，
Y表示下面结构的基团
Figure A0381821000081
或
Figure A0381821000082
其中
R4表示任选羟基取代的直链或支链C1-C3-烷基，含有1-4个碳原子的氧杂烷基，
R5表示氢，甲基或苯基，
R6、R7、R8彼此独立地表示氢或甲基，
及其可药用水合物和盐。
特别优选的化合物是式(I)的化合物
其中
A表示＝CH-或＝C-CN，
R1表示环丙基，
R2表示氢，甲基或乙基，
Y表示下面结构的基团
Figure A0381821000091
或
其中
R4表示甲基，任选羟基取代的乙基，
R5表示氢或甲基，
R6、R7、R8彼此独立地表示氢或甲基，
及其可药用盐和水合物。
适当的盐包括可药用的碱性盐和酸加成盐。
可药用的盐例如是盐酸、硫酸、乙酸、羟基乙酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、扑酸、谷氨酸或天门冬氨酸的盐。本发明的化合物还可以与酸性或碱性离子交换剂结合。作为可药用的碱性盐可以提及碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如镁或钙盐；锌盐，银盐和胍鎓盐。
所谓水合物是氟喹诺酮本身的水合物和其盐的水合物。
特别优选的氟喹诺酮包括WO 97/31001所述的化合物，尤其是下式的8-氰基-1-环丙基-7-((1S，6S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(帕多沙星)
Figure A0381821000093
此外，特别优选使用乙诺沙星(enrofloxacin)：
1-环丙基-7-(4-乙基-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹诺啉-羧酸
此外，具有适当碱性官能团的其他活性物质也适宜，具体参加下来文献：US 3 356 713，US 3 714 159，US 3 682 930，US 3 177 252；氨苄西林，阿莫西林，头孢唑啉，头孢噻乙胺唑，头孢去甲噻圬，头孢氨噻，氨噻唑头孢菌素，头孢曲松，头孢他定，头孢磺吡苄，头孢氨苄，头孢氯，头孢羟氨苄，头孢泊圬丙酯，头孢他美，头孢克圬，ceftibuten，氯拉卡扎，亚胺培南，链霉素，新霉素，卡那霉素，大观霉素，四环素，土霉素，多西霉素，米诺环素，红霉素，甲红霉素，罗红霉素，阿齐霉素，螺旋霉素，磺胺嘧啶，磺胺甲恶唑，磺胺甲氧吡嗪，磺胺邻二甲嘧啶，甲氧苄啶，四氧苄嘧啶，甲硝唑，尼莫唑，替硝唑，林可霉素，克林霉素，万古霉素，替考拉宁，异烟肼，吡嗪酰胺，乙胺丁醇，利福平，克霉唑，益康唑，异康唑，奥昔康唑，联苯苄唑，噻康唑，芬替康唑，咪康唑，酮康唑，伊曲康唑，氟康唑，特比萘芬，纳呋替芬，阿莫罗芬，氟胞嘧啶，两性霉素B，制霉菌素，氯喹，甲氟喹，奎宁，伯氯喹，氯氟菲醇，氯胍，乙胺嘧啶，硫胂密胺，硝呋噻氧，戊双脒，金刚烷胺，醋酸金刚烷，无环鸟苷，丙氧鸟苷，阿糖腺苷，地达诺新，扎西他宾，噻酚嘧啶，甲苯咪唑，阿苯达唑，噻唑咪唑，乙胺嗪，扑蛲灵，羟氯喹，氨溴索，洛哌丁胺，酮替酚，甲氧氯普胺，氟吡汀。
也可以使酸性和阴离子活性物质与阴离子交换剂结合。可以提及的具体实例包括下列：
阿坎酸，醋氯芬酸，阿西美辛，乙酰半胱氨酸，乙酰水杨酸，阿维A，阿达帕林，阿仑特酸(alendronic acid)，前列地尔，泛影酸，4-氨基水杨酸，阿莫西林，氨苄青霉素，抗坏血酸，阿托他汀(atorvastatin)，氨曲南，巴氯芬，贝那普利，青霉素G，苯扎贝特，生物素，布美他尼，candestan，carnrenoate钾，卡托普利，卡比多巴，羧甲半胱氨酸，头孢克洛，头孢羟氨苄，头孢氨苄，头孢孟多，头孢唑啉，头孢坦酯，头孢克圬，头孢噻圬，头孢替安，头孢西丁，头孢泊圬，头孢布坦，头孢曲松，头孢呋辛，赛利他汀(cerivastatin)，cetririzine，鹅去氧胆酸，苯丁酸氮芥，cidofovir，西拉他汀(cilastatin)，西拉普利(cilazapril)，棒酸，氯甲双芬酸，达肝素Na，双氯芬酸，双氯西林，氯氮翁二钾，前列腺素E2，依那普利，eprosartan，依他尼酸，羟乙磷酸，联苯乙酸，fexofenadin，fluvloxacillin，氟灭酸，氟比洛芬，氟伐他汀，叶酸，磷雌酚，磷霉素，富马酸，速尿，加巴喷丁，吉非贝齐，肝素，透明质酸，氢化可的松半琥酯，ibandronic acid，布洛芬，伊洛前列，咪哒普利，亚氨培南，吲哚美辛，碘酞酸(iotalaminic acid)，碘托酸，isoxaglic acid，酮洛芬，左卡巴司汀，左旋多巴，左甲状腺素Na，硫辛酸，赖诺普利，洛多酰胺，氯那唑酸，氯碳头孢，甲灭酸，美罗匹宁，5-氨基水杨酸，巯乙磺酸钠，安乃近，nateglinide，双丁萘磺酸Na，胺碘苯丙酸Na，匹可硫酸Na，烟酸，偶氮水杨酸，乳清酸，苯唑西林，氨羟二磷酸，维生素15，青霉胺，哌道普利，苯巴比妥，青霉素V，哌拉西林，吡咯他尼，帕伐他汀(pravastatin)，丙磺舒，丙谷胺，丙匹西林，喹那普利，瑞格列奈，瑞维肝素Na，利塞膦酸，水杨酸，斯哌普利(spirapril)，柳氮磺胺吡啶，他巴克坦，替米沙坦，硫加宾，噻洛芬酸，替鲁膦酸，亭扎肝素Na，群多普利，氨甲环酸，维A酸，色氨酸，熊去氧胆酸，丙戊酸，氨己烯酸，zanamivir和zoledronic acid。还可以提及上述喹诺酮羧酸类化合物和结构上有关的抗生素。
上述镇痛药flupirtin具有下面的结构式：
Figure A0381821000121
Flupirtin还可以以其可药用盐的形式，优选与酸的盐使用，例如盐酸盐或马来酸盐。
离子交换树脂在水或极性有机溶剂负载有活性物质，所述有机溶剂例如是如醇，如丙二醇或乙醇中，甘油，酮，例如丙酮或其混合物。特别优选水和醇/水混合物。室温或升温下在介质中搅拌离子交换剂和活性物质直至活性物质完全结合。离子交换剂对活性物质的负载以及药物的配制也可以在一个步骤中进行。
当负载有活性物质的离子交换剂分散在与水和/或极性溶剂不混溶的亲脂性载体介质中时，须首先与含水载体介质分离并干燥。随后负载的离子交换剂可以混和到载体介质中。作为亲脂性载体介质，可以例如使用脂肪油、石蜡油或硅油。在此优选使用脂肪油，例如中链甘油三酯，芝麻油，花生油或豆油。
本发明的药物制剂一般适合于人体和动物给药。它们优选适用于与家畜、养殖牲畜、动物园动物、实验室动物、试验动物和宠物有关的动物管理和动物养殖中。
家畜和养殖牲畜包括哺乳动物，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔子、棕鹿、驯鹿，毛皮动物，例如貂、灰鼠、浣熊，和鸟类，如鸡、鹅、火鸡、鸭子、鸽子和家庭和动物园中饲养的鸟类。
实验室和试验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。
宠物包括兔子、仓鼠、豚鼠、小鼠、马、爬虫、适当的鸟类、狗和猫。
还可以提及鱼，包括所有年龄水平的农用鱼、养殖鱼、水族馆鱼和观赏鱼，它们生活在淡水和海上中。农用鱼和养殖鱼包括，例如，鲤鱼、鳗鱼、鲑鱼、白鲑、大马哈鱼、欧鳊属淡水鱼、斜齿鳊、红眼鱼、chub、鳎鱼、欧鲽、大比目鱼、日本黄尾(Seriolaquinqueradiata)、日本鳗鱼(Anguilla Japonica)、红海鳊(Redseabream)(Pagurus Major)、尖嘴鲈(Dicentrarchus labrax)、灰胭脂鱼(Mugilus cephalus)、pompano、gilthread seabream(Sparusauratus)、Tilapia属，丽鱼科鱼，例如plagioscion、斑点叉尾鮰。本发明的组合物适用于处理鱼苗，例如体长2-4cm的鲤鱼，和鳗鱼饲养。
本发明的制剂适用于宠物，例如仓鼠、兔子、豚鼠、猫和狗。它们特别适合给予猫。
给药可以是预防性或治疗性的。
本发明的制剂优选经口服给药。
适合动物的药物制剂是那些，例如，其中一部分作用是改进消耗时的口味或者目的在于延迟活性物质给药后的释放。
为了制备混悬液，负荷有活性物质的树脂非常均匀地分散在液体载体介质中，其中任选地借助于其他辅剂，例如湿润剂。混悬液用假塑性胶凝剂增稠。还可以含有其他辅剂，例如湿润剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂和矫味剂或芳香剂。
本发明的制剂含有的负荷有活性物质的离子交换剂的一般含量为1-50重量％，优选5-30重量％，特别是5-25重量％，基于该制剂的总重量。
可以提及的载体液体包括水，水和水可混溶性有机溶剂(例如醇，如乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇)的混合物和亲脂性载体液体(例如脂肪油、石蜡油或硅油)。在本发明的制剂中载体液体是以达到所需稠度的量存在，通常为10-98重量％，优选20-90重量％，基于该制剂的总重量计。
湿润剂(分散剂)包括：
·阴离子表面活性剂，包括乳化剂，如十二烷基硫酸钠，脂肪醇醚硫酸盐，一/二烷基聚二醇醚正磷酸酯一乙醇胺盐，木质素磺酸盐或二辛基磺基琥珀酸盐
·阳离子表面活性剂，包括乳化剂，例如鲸蜡基三甲基氯化铵
·两性表面活性剂，包括乳化剂，如N-十二烷基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂
·非离子表面活性剂，包括乳化剂，例如聚氧乙基化蓖麻油，聚氧乙基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，甘油一-和二甘油酯，聚氧化乙烯脂肪酸酯，聚氧化乙烯脂肪醇醚；烷基酚聚二醇醚，聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物。
在本发明的制剂中湿润剂的含量一般为该制剂总重量的0.01-10重量％，优选0.1-2重量％。
其他辅剂的实例包括：
·防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯，山梨酸，苯甲酸，丙酸，甲酸及其盐。在本发明的制剂中防腐剂的含量一般是该制剂总重量的0.05-2重量％，优选0.1-1重量％。
·着色剂，即所有批准用于人体或动物的且可以为溶解或悬浮形式的着色剂。在本发明的制剂中着色剂的含量一般是该制剂总重量的0.001-5重量％，优选0.01-2重量％。
·抗氧剂，例如亚硫酸盐或偏亚硫酸氢盐，例如偏亚硫酸氢钾、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚。在本发明的制剂中抗氧剂的含量一般是该制剂总重量的0.001-5重量％，优选0.01-2重量％。
·矫味剂或芳香剂是那些药物中常用的那些，例如香草醛。在本发明的制剂中矫味剂或芳香剂的含量一般是该制剂总重量的0.001-5重量％，优选0.01-2重量％。
本发明的制剂可以是半固体(例如糊)或液体混悬液。利用转动粘度计(例如Haake Rheometer RS 100)测定的流动点为0-2000Pa。在300s-1下的粘度为10-5000mPa*s。
本发明的制剂优选为液体混悬液。流动点为0-100Pa，优选5-50Pa。在300s-1下的粘度为10-1000mPa*s，优选50-500mPa*s。
本发明的制剂可以与食物分开或者一起给予。
食物包括植物来源的食物成分，如干草、甜菜、谷类、谷类副产物，动物来源的食物成分，例如肉、脂肪、奶制品、骨粉、鱼产品，和其他食物成分例如维生素、蛋白质、氨基酸，如DL-甲硫氨酸，盐如碳酸钙和氯化钠。食物还包括补充剂，配制剂和混合的食品。这些含有组合物形式的食物组分，其能够保证平衡食物中的能量和蛋白质补给并提供维生素、矿物盐和微量元素。
制备实施例
实施例1
将0.18kg对羟基苯甲酸甲酯和0.02kg对羟基苯甲酸丙酯溶于75.0kg的热水中。将0.3kg黄原胶(Xantural 180，CP Kelco)和0.3kg皂土(Veegum，Vanderibildt)混和到该溶液中同时剧烈搅拌，并且将该混合物在70℃下搅拌1小时。所得溶胶冷却后，将6.0kg普拉沙星(pradofloxacin)、18.0kg弱酸性离子交换剂(Amberlite IRP 64)和1.0kg香草醛分散在其中。整个批次用转子-定子均化。得到粘性混悬液。
实施例2
如同实施例1，但用0.2kg焦糖芳香霜(Sahne-Karamel-Aroma)代替1.0kg的香草醛。
实施例3
将0.2kg山梨酸和0.02kg抗坏血酸溶于74.98kg热水中。将0.3kg黄原胶(Xantural 180，CP Kelco)和0.3kg皂土(Veegum，Vanderibildt)混和到该溶液中同时剧烈搅拌，并且将该混合物在70℃下搅拌1小时。所得溶胶冷却后，将6.0kg普拉沙星、18.0kg弱酸性离子交换剂(Amberlite IRP 64)和0.2kg焦糖芳香霜分散在其中。整个批次用转子-定子均化。得到粘性混悬液。
实施例4
如同实施例1，但用0.1kg香草代替1.0kg的香草醛。
实施例5
将0.2kg山梨酸溶于30.0kg丙二醇中。将0.7kg黄原胶(Xantural180，CP Kelco)混和到该溶液中同时剧烈搅拌。在第二容器中，将2.5kg普拉沙星、0.02kg抗坏血酸和0.2kg香草芳香剂溶于61.58kg水中。将10.0kg弱酸性阳离子交换剂(Amberlite IRP 64)分散在该溶液中。利用高速搅拌器，将黄原胶/丙二醇分散体混和到该混悬液中。整个批次用转子-定子均化。得到粘性混悬液。
实施例6
将0.2kg山梨酸溶于30.0kg甘油中。将0.5kg黄原胶(Xantural180，CP Kelco)混和到该溶液中同时剧烈搅拌。在第二容器中，将6.0kg普拉沙星溶于48.3kg水中。使10.0kg弱酸性阳离子交换剂(Amberlite IRP 64)和5.0kg肉芳香剂分散在该溶液中。利用高速搅拌器，将黄原胶/甘油分散体混和到该混悬液中。整个批次用转子-定子均化。得到粘性混悬液。
实施例7
将5.00kg依罗沙星和20.00kg Purolite C 100 H MR悬浮在80.00kg的纯水中且在室温下搅拌该混合物至少8小时。沉积后，取出上清液。残余物用过滤干燥器在75℃下干燥。与此平行地，将0.384kg山梨酸溶于146.496kg热水中。在第二容器中使0.96kg聚丙烯酸(Carbopol 974P，BFGoodrich)分散在19.20kg甘油中。使24.00kg干燥的负荷离子交换剂悬浮在其中。
实施例8
将5.00kg依罗沙星和20.00kg Purolite C 115 HMR悬浮在75.00kg的纯水中。随后将0.25kg苯甲酸和0.5kg皂土(Veegum，Vanderbildt)在剧烈搅拌下混和且将该混合物在70℃下加热1小时得到液体混悬液。
实施例9
将0.2kg山梨酸溶于30.0kg丙二醇。使2.25kg微晶纤维素和羧甲基纤维素Na的混合物(Avicel CL 611，FMC)混和在该溶液中且剧烈搅拌。在第二容器中，将6.0kg普拉沙星、0.02kg抗坏血酸和0.2kg香草芳香剂溶于54.35kg水中。将18.0kg弱酸性阳离子交换剂(Amberlite IRP 64)分散在该溶液中。利用高速搅拌器，将胶凝剂/丙二醇分散体混和到该混悬液中。然后，整个批次用转子-定子均化。得到粘性混悬液。
实施例10
将6.0kg普拉沙星与18.0kg Amberlite IRP 64在72kg水中一起搅拌16小时。在悬浮颗粒沉积以后，取出上清液并将残余物在70℃下干燥。这种负荷有活性物质的离子交换剂与1.0kg香草醛一起分散在72.0kg中链甘油三酯(Miglyol 812)中。随后加入3.0kg高分散性二氧化硅(Aerosil 200)，该批次用转子-定子均化。得到粘性混悬液。
实施例11
将2.50kg flupirtine和7.50kg Amber11te IRP 69悬浮在40.00kg的50％(v/v)乙醇中并将该混悬液在40℃下搅拌至少12小时。把该混悬液转移到过滤干燥器中，过滤并在60℃下干燥。负荷的离子交换剂和0.80kg的羧甲基纤维素Na(Blanose 7M31CF，Hercules)随后分散在29.20kg纯水中并剧烈搅拌。得到液体混悬液。
实施例12
将3.0kg flupirtine马来酸盐与12.0kg Purolite C 115 KMR在60.0kg水中一起搅拌16小时。在过滤后残余物在70℃下干燥。在第二制备容器内，将0.5kg山梨酸溶于82.24kg中链甘油三酯(Miglyol 812)中。用转子-定子均匀地将0.25kg焦糖芳香剂、0.01kg红色氧化铁和这种负荷有活性物质的离子交换剂分散在其中。剧烈搅拌的同时，加入2.0kg高分散性二氧化硅(Aerosil 200)且该混合物用转子-定子分散。得到液体混悬液。
实施例13
将3.0kg马来酸flupirtine马来酸盐、12.0kg Purolite C115KMR、0.25kg焦糖芳香剂和0.01红色氧化铁用转子-定子均匀分散在在62.14kg水中。该批次随后搅拌16小时。在第二容器中，将0.1kg山梨酸溶于20.0kg丙二醇且将2.5kg微晶纤维素和羧甲基纤维素Na(AvicelCL 611)的混合物分散在其中。向该混悬液中加入含有活性物质的混悬液并剧烈搅拌，该组合物用转子-定子均化。得到粘性混悬液。
生物实施例
可口性试验
由于其良好的口感，也可以归因于其特有的稠度，本发明的药物制剂特征在于在例如猫中具有优异的可口性。下表1中概括了相应试验对猫的结果：
实施例     1     2     3     4     10    参比
可口性评分     3.5     3.4     3.5     3.4     3.3    3.5
给药后的唾液分泌     0％     0％     0％     5.5％     11.1％    0％
表1：本发明实施例1-4、10对于猫(nutri-plus猫，virbac动物药物，Bad Oldesloe)与已有美味参比制剂比较的可口性，n＝36
评分：1＝不可接受，2＝难以给予，3＝适度消耗，4＝易于给予，
5＝非常溶于给予，
实施例的组成：参见上文

Claims (10)

1.含有一种或多种与离子交换剂结合的活性物质的药物制剂，其特征在于该负荷的离子交换剂分散在含有一种或多种假塑性胶凝剂的载体介质中。
2.权利要求1的药物制剂，其特征在于其包括聚丙烯酸、黄原胶、微晶纤维素、纤维素醚、皂土、高分散性二氧化硅或上述胶凝剂的混合物作为假塑性胶凝剂。
3.权利要求1的药物制剂，其特征在于该离子交换剂是酸性离子交换剂。
4.权利要求1的药物制剂，其特征在于该载体介质含有水。
5.权利要求1的药物制剂，其特征在于与离子交换剂结合的活性物质为喹诺酮抗生素。
6.权利要求1的药物制剂，其特征在于与离子交换剂结合的活性物质为普拉沙星。
7.权利要求1的药物制剂，其特征在于与离子交换剂结合的活性物质为依罗沙星。
8.权利要求1的药物制剂，其特征在于与离子交换剂结合的活性物质为flupirtine。
9.权利要求1的药物制剂在口服给药中的应用。
10.假塑性胶凝剂在改善用作可口服给予动物的药物的液体混悬液的性质中的应用。
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