MXPA04011820A - Preparaciones farmaceuticas para uso por via oral que contienen resinas de intercambio de iones cargadas con ingredientes activos asi como agentes gelificantes intrinsecamente viscosos como agentes espesantes. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a preparaciones farmaceuticas para uso por via oral, las cuales contienen uno o varios ingredientes activos; que estan unidos a un intercambiador de iones; para la mejora de la estabilidad fisica y de la aceptacion, especialmente por parte de animales, contienen un agente gelificante intrinsecamente viscoso como agente espesante.

Description

PREPARACIONES FARMACEUTICAS PARA USO POR VIA ORAL QUE CONTINEN RESINAS DE INTERCAMBIO DE IONES CARGADAS CON INGREDIENTES ACTIVOS ASI COMO AGENTES GELIFICANTES INTRINSECAMENTE VISCOSOS COMO AGENTES ESPESANTES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas para uso por vía oral, las cuales contienen uno o varios ingredientes activos que están unidos a un intercambiador de iones. Para la mejora de la estabilidad física y de la aceptación, especialmente por parte de animales, contiene un agente gelificante intrínsecamente viscoso como agente espesante. Se conoce desde hace tiempo que los ingredientes activos farmacéuticos se unen a resinas de intercambio de iones para hacer, por ejemplo, a los ingredientes activos con su olor propio característico más apetecibles (documento CH 383552 ) . Se conoce también que los ingredientes activos farmacéuticos se unen a resinas de intercambio de iones para influir en una liberación regular del ingrediente activo en un tiempo largo (documento DE 3028082 ) . Se conoce además que los ingredientes activos antihelmínticos se unen a resinas de intercambio de iones para influir en el sabor del ingrediente activo (documento DE 3028082 ) . Mediante la unión a resinas de intercambio de iones se puede enmascarar también el sabor REF: 160299 amargo de los antibióticos de quinolona, de modo que se hace posible una aplicación en animales (documento EP-A-295 495) .

En los documentos mencionados anteriormente se describen formulaciones de derivados de ácido quinoloncarboxílico de sabor amargo que se unen a resinas de intercambio de iones, así como su preparación. Como resinas de intercambio de iones se tienen en cuenta los tipos catiónicos ácido débil, en donde su matriz puede ser en forma de gel o macroporosa. Como monómeros base para el intercambiador de iones se consideran los monómeros polimerizables , los cuales se pueden funcionalizar mediante cadenas laterales correspondientes para dar resinas de intercambio de cationes. Los intercambiadores de iones son conocidos bajo los nombres comerciales Lewatit®, Amberlite®, Purolite® o Dowex®. Se describen formulaciones correspondientes en la medicina veterinaria como medicamentos en alimentos para cerdos. La estructura de superficie frecuentemente desfavorable de los intercambiadores de iones da lugar en las suspensiones líquidas frecuentemente a una fuerte aglomeración del precipitado tras sedimentación de las partículas. Nuestra solicitud de patente WO 03/007995 describe la estabilización de tales intercambiadores de iones mediante molienda, de modo que al menos un 90% de las partículas sean menores de 50 µp?. Probablemente mediante redondeo de la superficie irregular se pueden remover de nuevo fácilmente los sedimentos formados. Tales procesos de molienda son, sin embargo muy costosos y encarecen claramente la preparación de las correspondientes preparaciones. Se conocen además preparaciones farmacéuticas mediante uso de agentes gelificantes (por ejemplo, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa) en tanto hasta solidificar no tenga lugar sedimentación alguna. Sin embargo tales preparaciones semisólidas ya no fluyen por su propio peso. Con esto las formas medicinales líquidas se puede realizar solo difícilmente. Se conoce además que las suspensiones acuosas de resinas intercambiadoras de iones se pueden estabilizar con agentes gelificantes intrínsecamente viscosos (por ejemplo, ácido poliacrílico, xantano, tragacanto, carboximeticelulosa de sodio, bentonita) . De esta forma, los documentos US 6146622 y US 2002035 describen suspensiones estabilizadas con ácido poliacrílico (Carbopol 974 P) o con xantano de un intercambiador de cationes en agua. El documento US 5612026 describe una bebida mixta, la cual contiene un intercambiador de aniones y xantano. Balkus y col. (Langmuir, 12, 6277 -6281 (1996) ) publicaron la estabilización de suspensiones de hectorita que contienen gadolinio con xantano. Se encuentran otras descripciones de suspensiones de intercambiador de iones acuosas que se estabilizan frente a la sedimentación con polímeros intrínsecamente viscosos en los documentos JP 05279245, JP 05279246, Sprockel y col., Drug Dev. Ind. Pharm. 15, 1275 - 1287 (1989), documento EP 139881, JP 01071823, JP 01071822 así como el documento JP 63230636. Tales suspensiones poseen en estado de reposo una viscosidad elevada, con lo que se evita una sedimentación de las partículas de intercambiador de iones suspendidas. Bajo la actuación de fuerza se fluidifica el sistema y con ello se puede bombear o inyectar fácilmente. De forma sorprendente se ha encontrado ahora que las suspensiones de un intercambiador de iones cargado con ingrediente activo que se espesaron con un polímero intrínsecamente viscoso, presentan una sensación en boca especialmente buena y tras toma oral se aceptan y toleran muy bien. Tales suspensiones son además estables frente a la sedimentación de los constituyentes sólidos y presentan propiedades de fluidez ventajosas que son deseables en un agente para toma por vía oral. Tras la ingestión en el estómago se desprende el ingrediente activo farmacéutico del intercambiador de iones rápidamente. Por tanto, el perfil farmacocinético cambia sólo de forma no significativa respecto al ingrediente activo no unido. La invención se refiere, por tanto, a: • una preparación farmacéutica, que contiene uno o varios ingredientes activos unidos a un intercambiador de iones, caracterizada porque el intercambiador de iones cargado está dispersado en un medio vehículo, el cual contiene al menos un agente gelificante intrínsecamente viscoso. • el uso de preparaciones farmacéuticas que contienen intercambiadores de iones cargados con ingredientes activos así como al menos un agente gelificante intrínsecamente viscoso, especialmente en la medicina veterinaria . Como agente gelificante intrínsecamente viscoso se pueden usar, por ejemplo, celulosa microcristalina, éter de celulosa (metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio) , xantano, tragacanto, harina guare, goma arábiga, almidones y derivados de almidón así como carboximetilalmidones de sodio, gelatinas, dióxido de silicio altamente disperso (por ejemplo, Aerosil) , ácido poliacrílico, estearato de aluminio o bentonita. Es también posible combinar los agentes gelificantes mencionados unos con otros. El dióxido de silicio altamente disperso encuentra preferiblemente uso en el espesamiento de líquidos vehículos no acuosos. Para el espesamiento de líquidos vehículos acuosos se usan preferiblemente celulosa microcristalina, éter de celulosa, xantano, ácido poliacrílico y bentonita o mezclas de los agentes gelificantes mencionados. Se prefiere especialmente a este respecto el uso de celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, xantano, ácido poliacrílico y bentonita. Las resinas de intercambio de iones pueden presentar, por ejemplo, una matriz en forma de gel o macroporosa. Como monómeros base para los intercambiadores de iones se consideran monómeros polimerizables, los cuales se pueden transformar mediante la funcionalizacion correspondiente para dar resinas de intercambio de iones. Como monómeros son de mencionar, por ejemplo, éster del ácido (met) -acrílico, (met) -acrilonitrilo así como derivados del estireno. Como otros co-monómeros se usan compuestos de polivinilo para la preparación de polímeros base, como por ejemplo, divinilbenceno, dimetacrilato de etilenglicol o metilenbisacrilamida . También son adecuadas las resinas de condensación que dan lugar a intercambiadores de iones, por ejemplo, resinas de fenol - formaldehído con grupos funcionales correspondientes. Se conocen los intercambiadores de iones de utilidad. Se encuentra información adicional de distintos tipos de intercambiadores de iones y su preparación, por ejemplo, en Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (Reléase 2001, 6a edición) . Las resinas macroporosas preferidas pueden presentar distintos volúmenes de poros. El grado de reticulación de las resinas intercambiadoras de iones adecuadas debería alcanzar preferiblemente hasta un 20% y se prefiere especialmente hasta un 12%. Las resinas sintéticas presentan normalmente tamaños de grano de 1 a 300 µtt?, se prefiere de 10 a 200 µt . Son resinas intercambiadoras de iones comerciales, por ejemplo, Lewatit®, Amberlite®, Dowex® y Purolite®. Para la unión de ingredientes activos básicos o catiónicos se pueden usar intercambiadores de iones ácidos. Como intercambiadores de iones ácidos fuertes se usan preferiblemente aquellos basados en poli (estireno, divinilbenceno) ácido sulfónico. Como ejemplos son de mencionar : • Amberlite IRP 69: poli (estireno, divinilbenceno) ácido sulfónico en la forma sódica, tamaño de partícula usual: 10 - 25% > 75 µta, máximo 1% > 150 µt , capacidad de intercambio de K: 110 - 135 mg/g que corresponde a 2,75 - 3,38 eq/kg. • Purolite C 100 H MR: poli (estireno, divinilbenceno) ácido sulfónico en la forma H, tamaño de partícula usual: máximo 1% > 150 /im, capacidad de intercambio: al menos 3,2 eq/kg.

• Purolite C 100 MR: poli (estireno, divinilbenceno) ácido sulfónico en la forma sódica, en análogo a Amberlite IRP 69. • Catalizador Lewatit K 1481: poli (estireno, divinilbenceno) ácido sulfónico en la forma H, tamaño de partícula usual: mínimo 97% < 30 µ?t?, capacidad de intercambio: 5,0 eq/kg.

• Lewasorb SW 12: poli (estireno, divinilbeceno) ácido sulfónico en la forma sódica, es análogo a Lewatit K 1481.

Como intercambiadores de iones ácidos débiles se usan especialmente aquellos basados en copolímero de ácido (met) -acrílico - divinilbenceno : • Amberlite IRP 64: copolímero de ácido metacrílico divinilbenceno en la forma H, tamaño de partícula usual: 15 - 30% > 75 µp?, máximo 1% > 150 µp?, capacidad de intercambio: mínimo 10 eq/kg. • Purolite C 115K MR: copolímero de ácido metacrílico - divinilbenceno en la forma potásica, tamaño de partícula usual máximo 1% > 150 µt?. • Purolite C 115 H MR: copolímero de ácido metacrílico - divinilbenceno en la forma H, por lo demás como Purolite C 115 K MR. • Lewatit CNP 105: copolímero de ácido metacrílico divinilbenceno macroporoso en la forma H, capacidad de intercambio mínimo 1,4 eq/1. Para la unión de los ingredientes activos ácidos o ániónicos se pueden usar intercambiadores de aniones . Como intercambiador de aniones se prefiere usar resinas de poliestireno con grupos laterales amino o amonio. Como ejemplo son de mencionar: • Purolite A 430 MR: poli (estireno-divinilbenceno) - cloruro de trimetilamonio, capacidad de intercambio 3,7 - 4,8 eq/kg. • Lewatit MP 500: poli (estireno - divinilbenceno) - cloruro de trimetilamonio, capacidad de intercambio mínimo 1,1 eq/1. • Lewatit MP 62 S : poli (estireno - divinilbenceno) dimetilamina, capacidad de intercambio mínimo 1,7 eq/1.

• Duolite AP143/1093: poli (estireno - divinilbenceno) cloruro de trimetilamonio, capacidad de intercambio: 3,7 - 4,8 eq/kg. Se pueden usar ingredientes activos farmacéuticos con una función básica, que están en la situación de dar lugar a una unión con el intercambiador de cationes. Esto es conveniente sobre todo en productos medicinales que huelen de forma desagradable o dar lugar en la administración por vía oral a una sensación de sabor desagradable. Como ejemplos para tales ingredientes activos son de mencionar los antibióticos de quinolona y análogos, como los que se dan a conocer, entre otros, en los siguientes documentos: US 4670444 (Bayer AG) , US 4472405 (Riker Labs) , US 4730000 (Abbott), US 4861779 (Pfizer), US 4382892 (Daiichi) , US 4704459 (Toyama) , como ejemplos concretos son de mencionar: benofloxacina, binfloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, danofloxacina, difloxacina, enoxacina, enrofloxacina, fleroxacina, ibafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, orbifloxacina, pefloxacina, ácido pipemidico, temafloxacina, tosufloxacina, sarafloxacina, esparfloxacina . Un grupo preferido de fluoroquinolonas son las de fórmula (I) o (II) : en las que X representa hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_4, alcoxi Ci-4, NH2, Y representa restos de las estructuras en las. que R4 representa alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada sustituido, dado el caso, con hidroxi o metoxi, ciclopropilo, acilo con 1 a 3 átomos de C, R5 representa hidrógeno, metilo, fenilo, tienilo o piridilo, 6 representa hidrógeno o alquilo Ci-4, R7 representa hidrógeno o alquilo Ci-4í R8 representa hidrógeno o alquilo Ci- , así como R1 representa un resto alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, 2- fluoroetilo, metoxi , 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo o metilamino, R2 representa hidrógeno o alquilo, dado el caso, sustituido con metoxi o 2- metoxietoxi con 1 a 6 átomos de carbono así como ciclohexilo, bencilo, 2-oxopropilo, fenacilo, etoxicarbonilmetilo , pivaloiloximetilo, R3 representa hidrógeno, metilo o etilo y A representa nitrógeno, =CH-, =C (halógeno) - , =C(OCH3)-, =C(CH3) - o =C(CN) , Z representa =CH- o =N-, y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmulas (I) y (II) se pueden presentar en forma de sus racematos o en formas enantioméricas . Se prefieren los compuestos de fórmula (I) , en la que A representa =CH- o =C-CN, R1 representa alquilo Ci-C3 sustituido, dado el caso, con halógeno, o ciclopropilo, R2 representa hidrógeno o alquilo C1-4, Y representa restos de estructuras en las que R4 representa alquilo C1-C3 de cadena lineal o ramificada sustituido, dado el caso, con hidroxi, oxalquilo con 1 a 4 átomos de C, R5 representa hidrógeno, metilo o fenilo, R6, R7, R8 representan independientemente unos de otros hidrógeno o metilo, y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables. Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula (I) en los que A representa =CH- o =C-CN, R1 representa ciclopropilo, R2 representa hidrógeno, metilo o etilo, Y representa restos de estructuras en las que R4 representa metilo, etilo sustituido, dado el caso, con hidroxi , R5 representa hidrógeno o metilo, R6, R7, R8 representan independientemente unos de otros hidrógeno o metilo, y sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables. Como sales se tienen en cuenta las sales de adición de ácido y sales básicas farmacéuticamente aceptables. Por sales farmacéuticamente aceptables se entienden, por ejemplo, las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfhídrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido 4 -toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido embónico, ácido glutámico o ácido aspargínico. Además los compuestos de acuerdo con la invención se unen a intercambiadores de iones ácidos o básicos. Como sales básicas farmacéuticamente aceptables son de mencionar las sales alcalinas, por ejemplo, las sales de sodio o de potasio, las sales alcalinotérreas, por . ejemplo, las sales de magnesio o de calcio, las sales de cinc, las sales de plata y las sales de guanidinio. Bajo hidratos se entienden igualmente los hidratos de la fluoroquinolona misma, así como también los hidratos de sus sales.

Como fluoroquinilonas especialmente preferidas son de mencionar los compuestos descritos en el documento O 97/31001, especialmente el ácido 8-cian-l-ciclopropil-7- ( (1S, 6S) -2, 8-diazabiciclo [4.3.0] nonan-8 -il) -6-fluoro-1, 4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico (pradofloxacina) con la fórmula Además se usa en especial preferiblemente la enrofloxacina : ácido l-ciclopropil-7- (4-etil-l-piperazinil) -6-fluoro-1, -dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilico .

Además de estos se tienen en cuenta también otros ingredientes activos con una función básica adecuada, como los que se mencionan, entre otros, en los siguientes documentos: US 3536713, US 3714159, US 3682930, US 3177252; como ejemplos concretos son de mencionar los siguientes ingredientes activos: ampicilina, amoxicilina, cefazolina, cefotiam, ceftizoxim, cefotaxim, cefodizim, ceftriaxona, ceftazidim, cefsulodina, cefalexina, cefaclor, cefadroxilo, cef odoximproxetilo, cefetametpivoxilo, cefixim, ceftibuteno, loracarbef, imipenem, aztreonam, estreptomicina, neomicina, canamicina, espectinomicina, tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina, eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, espiramicina, sulf diazina, sulfametoxazol , sulfaleno, sulfadoxina, trimetoprim, tetroxoprim, metronidazol , nimorazol, tinidazol, lincomicina, clindamicina, vancomicina, teicoplanina, isoniazida, pirazinamida, etambutol, rifampicina, clotrimazol , econazol, isoconazol, oxiconazol, bifonazol, tioconazol, fenticonazol , miconazol, cetoconazol, itraconazol, fluconazol, terbinafina, naftifina, amorolfina, flucitosina, amfotericina B, nistatina, cloroquina, mefloquina, quinina, primaquina, halofantrina, proguanilo, pirimetamina, melarsoprol , nifurtimox, pentamidina, amantadita, tromantadina, aciclovir, ganciclovir, vidarabina, didanosina, zalcitabir, pirantel, mebendazol, albendazol, tiabendazol, diaetilcarbamazina, pirvinio, oxamniquina, ambroxol, loperamida, cetotifeno, metoclopramida, flupirtina. Además se pueden unir ingredientes activos ácidos o aniónicos al intercambiador de aniones. Como ejemplos concretos son de mencionar: acamprosato, aceclofenac, acemetacina, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, acitretina, adapaleno, ácido alendrónico, alprostadilo, ácido amidotrizoico, ácido 4-aminosali£lico, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, atorvastatina, aztreonam, baclofeno, benazeprilo, bencilpenicilina, bezafibrato, biotina, bumetanida, candesartano, canrenoato de potasio, captoprilo, carbidopa, carbocisteina, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefamandol, cefazolina, cefetamet, cefixim, cefotaxim, cefotiam, cefoxitina, cefpodoxim, ceftibuteno, ceftriaxona, cefuroxim, cerivastatina, cetirizina, ácido quenodesoxicólico , cloroambucilo , cidofovir, cilastatina, cilazaprilo, ácido clavulánico, ácido clodrónico, dalteparina sódica, diclofenac, dicloxacilina, cloroazepato de dipotasio, dinoprost, enalaprilo, eprosartano, ácido etacrínico, ácido etidrónico, felbinac, fexofenadina, flucloxacilina, ácido flufenamínico, flurbiprofeno, fluvastatina, ácido fólico, fosfestrol, fosfomicina, ácido fumárico, furosemida, gabapentina, gemfibrozilo, heparina, ácido hialurónico, hidrogenosuccinato de hidrocortisona, ácido ibrandónico, ibuprofeno, iloprost, imidaprilo, imipenemo, indometacina, ácido iotalámico, ácido iotroxínico, ácido ioxaglínico, cetoprofeno, levocabastina, levodopa, levotiroxina sódica, ácido lipónico, lisinoprilo, lodoxamida, lonazolac, loracarbef, ácido mefenamínico, meropenem, mesalazina, mesna, metamizol, metotrexato, mezlocilina, moexiprilo, montelucast , tuoxifloxacina, naproxeno, natamicina, nateglinida, dibunato de sodio, yodopato de sodio, picosulfato de sodio, ácido nicotinico, olsalazina, ácido orótico, oxacilina, ácido pamidrónico, ácido pangámico, penicilamina, perindoprilo, fenobarbital, fenoximetilpenicilina, piperacilina, piretanida, pravastatina, probenecida, proglumida, propicilina, quinaprilo, repaglinida, reviparina sódica, ácido risedrónico, ácido salicilico, espiraprilo, sulfasalazina, tazobactam, telmisartano, tiagabina, ácido tiaprofénico, ácido tiludrónico, tinzaparina sódica, trandolaprilo, ácido tranexámico, tretinoina, triptófano, ácido ursodeseoxicólico, ácido valproinico, vigabatrina, zanamivir y ácido zoledrónico. Además son de mencionar los ácidos quinoloncarboxilicos asi como los antibióticos de estructura similar. La flupirtina analgésico mencionado anteriormente presenta la siguiente fórmula estructural: La flupirtina puede usarse igualmente en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, se prefieren las sales con ácidos como, por ejemplo, el clorhidrato o el maleato. La carga de la resina de intercambio de iones con ingrediente activo tiene lugar en agua o en disolventes orgánicos polares como, por ejemplo, alcoholes, como el propilenglicol o etanol , glicerol, cetonas como la acetona o mezclas de los mismos. Se prefiere especialmente el agua así como las mezclas de alcohol - agua. El intercambiador de iones y el ingrediente activo se agitan durante esto en el medio a temperatura ambiente o a temperatura elevada, hasta que la sustancia activa esté unida completamente. La carga del intercambiador de iones con el ingrediente activo y la formulación de la forma medicinal puede tener lugar también en una etapa . En tanto el íntercambiador de iones cargado de ingrediente activo se disperse en un medio vehículo lipófilo no miscible con agua o con disolventes polares, se debe separar previamente del medio de carga acuoso y secar. A continuación el intercambiador de iones cargado puede incorporarse al medio vehículo. Como medios vehículo lipófilos se pueden usar, por ejemplo, aceites grasos, aceites de parafina o silicona. Para este fin es preferible el uso de aceites grasos, por ejemplo, triglicéridos de cadena intermedia, aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de soja. Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son adecuadas por lo general para el uso en humanos y animales. Estas se prefieren en la explotación de animales y en el criado de animales, en animales para producción, reproducción, zoológico, laboratorio, investigación y de compañía . A animales de producción y de reproducción pertenecen mamíferos como, por ejemplo, ganado bovino, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos arni, asnos, conejos, gamos, renos, animales de pieles finas como, por ejemplo, visones, chinchillas, mapaches así como aves como, por ejemplo, gallináceas, gansos, pavos, patos, palomas y especies de aves para el hogar y zoológico. A animales de laboratorio y de investigación pertenecen ratones, ratas, cobayas, hámster dorado, perros y gatos. A los animales de compañía pertenecen conejos, hámster, cobayas, ratones, caballos, reptiles, las correspondientes especies de aves, perros y gatos. Además son de mencionar peces, tanto para producción, reproducción, acuarios y de adorno de todos los estadios de edad, que viven en agua dulce y salada. A peces para producción y reproducción pertenecen, por ejemplo, carpas, anguila, truchas, brecas, salmones, brema, bermejuela, escardinio, cachuelo, lenguado, solía, halibut, pez de cola amarilla japonés (serióla quinqueradiata) , anguila de Japón (Anguilla japónica) , dorada roja (Pagurus major) , lubina (Dicentrarchus labrax) , múgil gris (Mugilus cephalus) , pompano, dorada gilthread (Sparus auratus) tilapia spp., especies de cíclidos como, por ejemplo, palgiosciona, pez gato del canal . Son adecuados los agentes de acuerdo con la invención para el tratamiento de la freza, por ejemplo, carpas de 2 a 4 cm de longitud corporal, así como en el engorde de la anguila. Se prefiere usar las preparaciones de acuerdo con la invención en animales de compañía como hámster, conejos, cobayas, gatos y perros. Son especialmente adecuadas para el uso en gatos. El uso puede tener lugar tanto profilácticamente como también terapéuticamente. Las preparaciones de acuerdo con la invención se administran preferiblemente por vía oral. Son preparaciones medicinales adecuadas para animales, por ejemplo, aquellas en las que la mejora del sabor en la ingesta juega un papel importante o en las que se persigue una liberación del ingrediente activo retardada tras la administración. Para la preparación de suspensiones se distribuye lo más homogéneamente posible la resina cargada de ingrediente activo en un medio vehículo líquido, dado el caso, con ayuda de otros coadyuvantes como agentes reticulantes . Con ayuda de agentes gelificantes intrínsecamente viscosos se espesan las suspensiones. Pueden estar contenidos igualmente otros coadyuvantes como agentes reticulantes, antioxidantes, agentes de conservación, colorantes así como correctores del sabor o aromas .

Las preparaciones de acuerdo con la invención contienen el intercambiador de iones cargado con el ingrediente activo normalmente en una cantidad de 1 a un 50% en peso, se prefiere de un 5 a un 30% en peso, se prefiere especialmente de un 5 a un 25% en peso, referido al peso total de la preparación . Como líquidos vehículo son de mencionar el agua, mezclas de agua y disolventes orgánicos miscibles con agua (por ejemplo, alcoholes como el etanol, isopropanol, propilenglicol , glicerol, polietilenglicol) así como líquidos vehículo lipófilos (por ejemplo, aceites grasos, aceites de parafina o de silicona) . En las preparaciones de acuerdo con la invención el líquido vehículo está contenido en una cantidad adecuada para la consistencia deseada, normalmente de un 10 a un 98% en peso, se prefiere de un 20 a un 90% en peso, referido al peso total de la preparación. Como agentes reticulantes (agente de dispersión) son de mencionar : • agentes tensioactivos aniónicos incluyendo emulsionantes como el laurilsulf to de sodio, etersulfato de alcohol graso, sal monoetanolamínica del éster del ácido mono/dialquilpoliglicoleterortofosfórico, sulfonato de lignina o sulfosuccinato de dioctilo. • agentes tensioactivos catiónicos, incluyendo emulsionantes como el cloruro de cetiltrimetilamonio . • agentes tensioactivos anfolíticos, incluyendo emulsionantes como el N-lauril- ß-iminodipropionato de disodio o lecitina. • agentes tensioactivos no ionógenos, incluyendo emulsionantes, como aceite de ricino polioxietilado, éster de ácido sorbitán-graso polioxietilado, éster de ácido sorbitán-graso, glicerinmono- y -diglicérido, éster de ácido polioxietilen-graso, éter de alcohol polioxietilen- graso, éter alquilfenilpoliglicólico, copolímeros de bloque de polietileno - polipropileno. El agente reticulante está contenido en las preparaciones de acuerdo con la invención normalmente en una cantidad de un 0,01 a un 10% en peso, preferiblemente de un 0.1 a un 2% en peso, referido al peso total de la preparación. Otros coadyuvantes son, por ejemplo: • agentes de conservación como, por ejemplo, éster del ácido p-hidroxibenzoico, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido propiónico, ácido fórmico o sus sales. El agente de conservación está contenido en las preparaciones de acuerdo con la invención normalmente en una cantidad de un 0.05 a un 2% en peso, preferiblemente de un 0.1 a un 1% en peso, referido al peso total de la preparación. • colorantes, es decir, todos los colorantes que se toleran para uso en humanos o animales que pueden estar disueltos o suspendidos. Los colorantes están contenidos en las preparaciones de acuerdo con la invención normalmente en una cantidad de un 0,001 a un 5% en peso, preferiblemente de un 0.01 a un 2% en peso, referido al peso total de la preparación. • antioxidantes como, por ejemplo, sulfitos o metabisulfitos como el metabisulfito de potasio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol , tocoferol . Los antioxidantes están contenidos en las preparaciones de acuerdo con la invención normalmente en una cantidad de un 0.001 a un 5% en peso, preferiblemente de un 0.01 a un 2% en peso, referido al peso total de la preparación. • los modificadores del sabor o aromas son los que se usan normalmente en medicamentos, por ejemplo la vainillina. Los modificadores del sabor o aromas están contenidos en las preparaciones de acuerdo con la invención normalmente en una cantidad de un 0.001 a un 5% en peso, preferiblemente de un 0,001 a un 2% en peso, referido al peso total de la preparación. Las preparaciones de acuerdo con la invención pueden tratarse, .de semisólidos (por ejemplo, pastas) o de suspensiones líquidas. El límite de fluencia detectable con un viscosímetro de rotación (por ejemplo, Haake Rheometer RS 100) se encuentra entre 0 y 2000 Pa. La viscosidad a 300 s"1 se encuentra entre 10 y 5000 mPa*s.

Preferiblemente las preparaciones de acuerdo con la invención se tratan de suspensiones líquidas. El límite de fluencia se encuentra entre 0 y 100 Pa, preferiblemente entre 5 y 50 Pa. La viscosidad a 300 s"1 se encuentra entre 10 y 1000 mPa*s, preferiblemente entre 50 y 500 mPa*s. La administración de la preparación de acuerdo con la invención puede tener lugar de forma separada o conjuntamente con el alimento. Para el alimento se consideran alimentos individuales de origen vegetal como el heno, remolachas, cereales, productos derivados de cereales, alimentos individuales de origen animal como carne, grasas, productos lácteos, harina de huesos, productos de pescado, además de alimentos individuales como vitaminas, proteínas, aminoácidos, por ejemplo, DL-metionina, sales como la cal apagada y la sal común. Para el alimento se consideran también alimentos de complemento, acabados o mixtos. Estos contienen alimentos individuales en una composición que asegura una nutrición equilibrada respecto al aporte de energía y proteínas así como al suministro de vitaminas, sales minerales y oligoelementos. Ejemplos de preparación E emplo 1 Se disuelven 0.18 kg de p-hidroxibenzoato de metilo y 0.02 kg de p-hidroxibenzoato de propilo en 75.0 kg de agua caliente. A esto se incorporan 0.3 kg de xantano (Xantural 180, CP Kelco) y 0.3 kg de bentonita (Veegum, Vanderbildt) con agitación vigorosa y se agita durante una hora a 70° C. Después del enfriamiento se dispersan en el sol generado 6.0 kg de pradofloxacina, 18.0 kg de un intercambiador de iones ácido débil (Amberlite IRP 64) y 1.0 kg de vainillina. Todo el resultante se homogeniza a continuación con un rotor-estator. Resulta una suspensión líquida espesa. E emplo 2 Como el ejemplo 1, con la diferencia de que se usan 0.2 kg de aroma de caramelo de nata en lugar de 1.0 kg de vainillina. Ejemplo 3 Se disuelven 0.2 kg de ácido sórbico y 0.02 kg de ácido ascórbico en 74.98 kg de agua caliente. Se incorpora a esto 0.3 kg de xantano (Xantural 180, CP Kelco) y 0.3 kg de bentonita (Veegum, Varderbildt) con agitación vigorosa y se agita durante una hora a 70° C. Después del enfriamiento se dispersa en el sol generado 6.0 kg de pradofloxacina, 18.0 kg de un intercambiador de iones ácido débil (Amberlite IRP 64) y 0.2 kg de un aroma de caramelo de nata. Todo el resultante se homogeniza a continuación con un rotor-estator. Resulta una suspensión líquida espesa. Ejemplo 4 Como el ejemplo 1, con la diferencia de que se usa 0,1 kg de aroma de vainilla en lugar de 1,0 kg de vainillina.

E emplo 5 Se disuelven 0.2 kg de ácido sórbico en 30.0 kg de propilenglicol . A esta solución se incorporan 0.7 kg de xantano (Xantural 180, CP Kelco) con agitación vigorosa. En un segundo recipiente se disuelven 2.5 kg de pradofloxacina, 0.02 kg de ácido ascórbico así como 0.2 kg de un aroma de vainilla en 61.58 kg de agua. Se dispersan en la solución 10,0 kg de intercambiador de cationes ácido débil (Amberlite IRP 64) . Se incorpora a la suspensión mediante uso de un agitador a altas revoluciones la dispersión de xantano / propilenglicol. Todo el resultante se homogeniza a continuación con un rotor-estator. Resulta una suspensión líquida espesa. Ejemplo 6 Se disuelven 0.2 kg de ácido sórbico en 30.0 kg de glicerol. A esta solución se incorporan 0.5 kg de xantano (Xantural 180, CP Kelco) con agitación vigorosa. En un segundo recipiente se disuelven 6.0 kg de pradofloxacina en 48.3 kg de agua. Se dispersan en la solución 10.0 kg de intercambiador de cationes ácido débil (Amberlite IRP 64) así como 5.0 kg de un aroma de pescado. Se incorpora a esta suspensión mediante uso de un agitador a altas revoluciones la dispersión de xantano / glicerol. Todo el resultante se homogeniza a continuación con un rotor-estator. Resulta una suspensión líquida espesa. Ejemplo 7 Se suspenden 5,00 kg de enrofloxacina y 20,00 kg de Purolite C 100 H MR en 80,00 kg de agua purificada y se agita durante al menos 8 horas a temperatura ambiente. Después de la sedimentación se evacúa el sobrenadante. Se seca el residuo con un secador filtrador a 75° C. Paralelamente a esto se disuelven 0.384 kg de ácido sórbico en 146,496 kg de agua caliente. En un segundo recipiente se dispersan 0.96 kg de ácido poliacrilico (Carbopol 974P, BFGoodrich) en 19.20 kg de glicerol . Se suspenden en esto 24.00 kg del intercambiador de iones cargado, seco. Ejemplo 8 Se suspenden 5,00 kg de pradofloxacina y 20,00 kg de Purolite D 115 HMR en 75.00 kg de agua purificada. A continuación se incorporan 0.25 kg de ácido benzoico y 0.5 kg de bentonita (Veegum, Vanderbildt) con agitación vigorosa y se calienta durante 1 hora a 70° C, de modo que se genera una suspensión líquida. Ejemplo 9 Se disuelven 0.2 kg de ácido sórbico en 30.0 kg de propilenglicol . A esta solución se incorporan 2.25 kg de una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (Avicel CL 611, FMC) con agitación vigorosa. En un segundo recipiente se disuelven 6.0 kg de pradofloxacina, 0.02 kg de ácido ascórbico así como 0.2 kg de un aroma de vinilla en 54,35 kg de agua. Se dispersan en la solución 18.0 kg de intercambiador de cationes ácido débil (Amberlite IRP 64) . Se incorpora a esta suspensión mediante uso de un agitador a altas revoluciones la suspensión de agente gelificante/propilenglicol . Todo el resultante se homogeniza a continuación con un rotor-estator. Resulta una suspensión líquida espesa. Ejemplo 10 Se agitan 6.0 kg de pradofloxacina junto con 18.0 kg de Amberlite IRP 64 durante 16 horas en 72 kg de agua. Después de la deposición de las partículas suspendidas se decanta el sobrenadante y se seca el residuo a 70 °C. Este intercambiador de iones cargado de ingrediente activo se dispersa junto con 1.0 kg de vainillina en 72.0 kg de triglicéridos de cadena intermedia ( iglyol 812). Tras adición de 3.0 kg de dióxido de silicio altamente disperso (Aerosil 200) se homogeniza el resultante en un rotor-estator. Resulta una suspensión líquida espesa . Ejemplo 11 Se suspenden 2.50 kg de flupirtina y 7.50 kg de Amberlite IRP 69 en 40.00 kg de etanol al 50% (en relación volumen/volumen) y se agita durante al menos 12 horas a 40° C. Se transforma la suspensión en un secador filtrador, se filtra y se seca a 60° C. El intercambiador de iones cargado y 0.80 kg de carboximetilcelulosa de sodio (Blanose 7M31CF, Hercules) se dispersan a continuación en 29.20 kg de agua purificada con agitación vigorosa. Resulta una suspensión líquida. Ejemplo 12 Se agitan 3.0 kg de maleato de flupirtina junto con 12.0 kg de Purolite C115 KMR en 60.0 kg de agua durante 16 horas. Tras filtración se seca el residuo a 70 °C. En un segundo recipiente se disuelven 0.5 kg de ácido sórbico en 82.24 kg de triglicéridos de cadena intermedia (Miglyol 812) . Se dispersan homogéneamente en esto 0.25 kg de aroma de caramelo, 0.01 kg de óxido de hierro rojo y el intercambiador de iones cargado con ingrediente activo con un rotor- estator. Se añaden con agitación intensiva 2.0 kg de dióxido de silicio altamente disperso (Aerosil 200) y se dispersa con un rotor-estator. Resulta una suspensión líquida. Ejemplo 13 Se dispersan homogéneamente 3.0 kg de maleato de flupirtina, 12.0 kg de Purolite C115 KMR, 0.25 kg de aroma de caramelo y 0.01 kg de óxido de hierro rojo en 62.14 kg con un rotor-estator. A continuación se agita el resultante durante 16 horas. En un segundo recipiente se disuelven 0.1 kg de ácido sórbico en 20.0 kg de propilenglicol y se dispersa en esto 2.5 kg de una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (Avicel CL 611) . Se añade esta suspensión con agitación intensiva a la suspensión que contiene el ingrediente activo y se homogeniza con un rotor-estator. Resulta una suspensión líquida espesa.

Ejemplo biológico Ensayo de palatabilidad Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se caracterizan en base a su buena sensibilidad en boca, lo cual también va en detrimento de la consistencia especial, mediante una palatabilidad extraordinaria, por ejemplo en gatos. La siguiente tabla 1 resume los resultados de un ensayo correspondiente en gatos: Tabla 1: palatabilidad de los ejemplos 1-4, 10 según la invención en gatos en comparación con una formulación de referencia de buena palatabilidad (alimento para animales virbac, nutri-plus Cat, Bad Oldesloe) , n=36, valoración: l=inaceptable, 2=aplicación dificultosa, 3 = rechazo moderado, 4=fácil de aplicar, 5=muy fácil de aplicar. Composición de los ejemplos : véase anteriormente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Preparación farmacéutica que contiene uno o varios ingredientes activos unidos a un íntercambiador de iones, caracterizada porque el intercambiador de iones cargado está dispersado en un medio vehículo que contiene uno o varios agentes gelificantes intrínsecamente viscosos. 2. Preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene como agente gelificante intrínsecamente viscoso, ácido poliacrílico, xantano, celulosa microcristalina, éter de celulosa, bentonita, dióxido de silicio altamente disperso o una mezcla de los agentes gelificantes mencionados.
3. 3. Preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el intercambiador de iones es un intercambiador de iones ácido.
4. 4. Preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el medio vehículo contiene agua.
5. 5. Preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo unido al intercambiador de iones es un antibiótico de quinolona.
6. 6. Preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo unido al intercambiador de iones es pradofloxacina .
7. 7. Preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo unido al intercambiador de iones es enrofloxacina .
8. 8. Preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo unido al intercambiador de iones es flupirtina.
9. 9. Uso de las preparaciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 1 para administración por vía oral .
10. 10. Uso de agentes gelificantes intrínsecamente viscosos para la mejora de las propiedades de suspensiones líquidas para uso como medicamento que se administra por vía oral para animales .