PT1513500E - Preparações farmacêuticas para administração oral que contêm resinas de permuta iónica carregadas com pradofloxacina e agentes gelificantes pseudoplásticos como agentes espessantes - Google Patents

Description

1

DESCRIÇÃO

"PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS PARA A ADMINISTRAÇÃO POR VIA ORAL QUE CONTÊM RESINAS DE PERMUTA IÓNICA CARREGADAS COM PRADOFLOXACINA E AGENTES GELIFICANTES PSEUDOPLÁSTICOS COMO AGENTES ESPESSANTES" A presente invenção refere-se a preparações farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1 para administração por via oral, que contêm pradofloxacina, a qual se encontra ligada a um permutador de iões. Para a melhoria da estabilidade fisica e da aceitação, em particular por animais, contêm um agente gelificante pseudoplástico como agente espessante. É há muito conhecido o princípio da união de princípios activos farmacêuticos a resinas de permuta iónica para, por exemplo, tornar mais administráveis os princípios activos com odor acentuado próprio (documento CH 383552). Também se conhece a união de princípios activos farmacêuticos a resinas de permuta iónica para influenciar a libertação uniforme do princípio activo durante um período de tempo prolongado (documento DE 3028082). Conhece-se, além disso, a união de princípios activos anti-helmínticos a resinas de permuta iónica, para influenciar o sabor dos princípios activos (documento DE 3028082). Mediante a união a resinas de permuta iónica, também se pode dissimular o sabor amargo dos antibióticos de quinolona, de modo a tornar possível a sua aplicação em animais (documento EP-A-295495).

Nas publicações anteriormente referidas, descrevem-se formulações de derivados do ácido quinolínico-carboxílico 2 de sabor amargo, que se juntam a resinas de permuta iónica, assim como à sua preparação. Como resinas de permuta iónica são considerados os tipos catiónicos ácido fraco, cuja matriz pode ser em forma de gel e/ou macroporosa. Como monómeros de base para os permutadores de iões são considerados monómeros polimerizáveis, que se podem funcionalizar com cadeias laterais correspondentes, dando como resultado resinas de permuta de catiões. Os permutadores de iões são conhecidos com os nomes comerciais Lewatit®, Amberlite®, Purolite® ou Dowex®. Descrevem-se em veterinária formulações correspondentes como medicamentos aplicados em rações para porcos. A estrutura da superfície frequentemente desfavorável dos permutadores de iões conduz frequentemente, em suspensões líquidas, a uma forte acumulação de depósitos após sedimentação das partículas. 0 nosso pedido de patente WO 03/007995 descreve a estabilização de tais permutadores de iões mediante moagem, de modo a que pelo menos 90% das partículas sejam inferiores a 50 μιη. Presumivelmente mediante arredondamento da superfície irregular podem-se depois agitar facilmente os sedimentos formados. No entanto, tais procedimentos de moagem são muito caros e encarecem nitidamente a preparação das respectivas preparações.

Conhece-se, além disso, o endurecimento de preparações farmacêuticas mediante o uso de agentes gelificantes (por exemplo, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilpropilcelulose) de modo que já não apareça qualquer sedimentação. No entanto, tais preparações semi-sólidas já não fluem pela sua própria gravidade. Desta forma, dificilmente se podem fazer os medicamentos 3 líquidos .

Conhece-se, além disso, que se podem estabilizar suspensões líquidas, aquosas de resinas de permuta iónica, com aqentes qelificantes pseudoplásticos (por exemplo, ácido poliacrílico, xantano, adragante, carboximetilcelulose de sódio, bentonite). Deste modo, os documentos US 6146622 e US 2002035154 descrevem suspensões estabilizadas com ácido poliacrílico (Carbopol 974 P) ou xantano de um permutador de catiões em água. O documento US 5612026 descreve uma bebida mista, que contém um permutador de aniões e xantano. Balkus e col. (Langmuir, 12, 6277-6281 (1996)) publicaram a estabilização de suspensões de hectorite que contêm gadolínio com xantano. Outras descrições de suspensões de permutador de iões aquosas, que se estabilizam face à sedimentação com polímeros pseudoplásticos, encontram-se nos documentos JP 05279245, JP 05279246, Sprockel e col., Drug Dev. Ind. Pharm. 15, 1275-1287 (1989), documentos EP 139881, JP 01071823, JP 01071822 assim como JP 63230636. Tais suspensões têm, em estado de repouso, uma alta viscosidade, de forma que se evita uma sedimentação das partículas suspensas do permutador de iões. Com acção de forças liquefaz-se o sistema e pode-se facilmente bombear ou pulverizar.

De forma surpreendente descobriu-se agora que suspensões de um permutador de iões carregado com princípio activo, que foram espessadas com um polímero pseudoplástico, apresentam uma sensação na boca especialmente boa e depois da sua ingestão por via oral são muito bem aceites e muito compatíveis. Tais suspensões são, além disso, estáveis face à sedimentação de componentes sólidos e têm propriedades vantajosas de fluidez, que são 4 desejáveis num agente para a ingestão por via oral. Após a recepção no estômago, o principio activo farmacêutico do permutador de iões liberta-se rapidamente. Por isso, o perfil farmacocinético só se altera essencialmente face ao principio activo não unido.

Desta forma, a invenção refere-se a • preparação farmacêutica liquida que contém pradofloxacina, juntamente com um permutador de iões, estando o permutador de iões carregado disperso num veiculo que contém água, o veiculo contém um ou vários agentes gelificantes pseudoplásticos, com a condição de o agente gelificante pseudoplástico não ser hidroxietilcelulose. • o uso da preparação farmacêutica anteriormente referida para a preparação de medicamentos para administração por via oral.

Como agentes gelificantes pseudoplásticos podem-se usar, por exemplo, celulose microcristalina, éter de celulose (metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilhidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio), xantano, adragante, farinha guar, goma arábica, amido e derivados de amido, tais como carboximetilamido de sódio, gelatina, dióxido de silício altamente disperso (por exemplo, Aerosil) , ácido poliacrílico, estearato de alumínio ou bentonite. Também é possível combinar os referidos agentes gelificantes entre si. O dióxido de silício altamente disperso é de uso preferivelmente no espessamento de líquidos veículos não aquosos. Para o espessamento de líquidos veículos aquosos usam-se preferivelmente celulose microcristalina, éter de celulose, xantano, ácido poliacrílico e bentonite ou 5 misturas de agentes gelificantes referidos. É especialmente preferível a este respeito o uso de celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, xantano, ácido poliacrilico e bentonite.

As resinas de permuta iónica podem apresentar, por exemplo, uma matriz em forma de gel ou macroporosa. Como monómeros de base para os permutadores de iões têm-se em conta monómeros polimerizáveis que se podem transformar mediante a respectiva funcionalização dando como resultado resinas de permuta iónica. Como monómeros devem-se referir, por exemplo, éster de ácido (met)acrílico, (met)-acrilonitrilo assim como derivados de estireno. Como outros co-monómeros usam-se, para a preparação de polímeros de base compostos de polivinil, por exemplo, divinilbenzeno, dimetacrilato de etilenoglicol ou metilenbisacrilamida. Também são adequadas resinas de condensação que conduzem a permutadores de iões como, por exemplo, resinas de fenol-formaldeído com grupos funcionais correspondentes.

Os permutadores de iões que se podem usar são conhecidos. Encontram-se indicações mais detalhadas relativamente a diferentes tipos de permutadores de iões e à sua preparação, por exemplo, em Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (Release 2001, 6a edição). As resinas macroporosas preferidas podem apresentar diferentes volumes de poros. O grau de reticulação das resinas de permuta iónica adequadas deveria ser preferivelmente até 20% e com especial preferência até 12%. As resinas sintéticas encontram-se normalmente em tamanhos de partícula de 1 a 300 pm, preferivelmente de 10 a 200 pm. As resinas de permuta iónica habituais no mercado são, por exemplo, Lewatit®, Amberlite®, Dowex® e Purolite®. 6

Para a união de princípios activos básicos e/ou catiónicos podem-se usar permutadores de iões ácidos.

Como permutadores de iões fortemente ácidos usam-se preferivelmente os que são baseados em poli(ácido (estireno, divinilbenzeno)sulfónico). Devem-se referir como exemplos: • Amberlite IRP 69: poli(ácido (estireno, divinilbenzeno)sulfónico) na forma de Na, tamanho de partícula habitual: 10 a 25% > 75 pm, máx. 1% > 150 pm, capacidade de intercâmbio de K: 110 a 135 mg/g que corresponde a 2,75 a 3,38 eq/kg • Purolite C 100 H MR: poli(ácido (estireno, divinilbenzeno)sulfónico) na forma de H, tamanho de partícula habitual: máx. 1% > 150 pm, capacidade de intercâmbio: pelo menos 3,2 eq/kg • Purolite C 100 MR: poli poli(ácido (estireno, divinilbenzeno)sulfónico) na forma de Na, que corresponde a Amberlite IRP 69 • Catalisador Lewatit K 1481: poli(ácido (estireno, divinilbenzeno)sulfónico) na forma de H, tamanho de partícula habitual: minutos 97% < 30 pm, capacidade de intercâmbio: 5,0 eq/kg • Lewasorb SW 12: poli(ácido (estireno, divinilbenzeno)sulfónico) na forma de Na, que corresponde a Lewatit K 1481.

Como permutadores de catiões debilmente ácidos usam-se de forma particular os que são baseados em co-polímeros de ácido metacrílico-divinilbenzeno. São exemplos: • Amberlite IRP 64: co-polímero de ácido metacrílico-divinilbenzeno na forma de H, tamanho de partícula habitual: 15 a 30% > 75 pm, máx. 1% > 150 pm, 7 capacidade de intercâmbio: 10 minutos eq/kg • Purolite C 115 K MR: co-polímero de ácido metacrílico-divinilbenzeno na forma de potássio, tamanho de partícula habitual máx. 1% > 150 μιη. • Purolite C 115 H MR: co-polímero de ácido metacrílico-divinilbenzeno na forma de H; quanto ao resto como o Purolite C 115 K MR. • Lewatit CNP 105: co-polímero de ácido metacrílico-divinilbenzeno macroporoso na forma de H; capacidade de intercâmbio 1,4 minutos eq/1.

Para a união de princípios activos ácidos e/ou aniónicos podem-se usar permutadores de aniões.

Como permutadores de iões usam-se preferivelmente resinas de poliestireno com grupos laterais amino ou amónio. Devem-se referir como exemplos: • Purolite A 430 MR: poli(estireno-divinilbenzeno)-cloreto de trimetilamónio, capacidade de intercâmbio: 3.7 a 4,8 eq/kg • Lewatit MP 500: poli(estireno-divinilbenzeno)-cloreto de trimetilamónio, capacidade de intercâmbio: 1,1 eq/1 • Lewatit MP 62 WS: poli (estireno-divinilbenzeno)-dimetilamina, capacidade de intercâmbio 1,7 minutos eq/1 • Duolite AP 143/1093: poli(estireno-divinilbenzeno)-cloreto de trimetilamónio, capacidade de intercâmbio: 3.7 a 4,8 eq/kg A formulação de acordo com a invenção contém o composto descrito no documento WO 97/31001 ácido 8-ciano-l-ciclopropil-7-((IS,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonam-8-il)-6-fluoro-l,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (pradofloxacina) com a fórmula

A carga das resinas de permuta iónica com princípio activo é efectuada em água ou solventes orgânicos polares como, por exemplo, álcoois, como propilenoglicol ou etanol, glicerol, cetonas, como acetona ou misturas dos mesmos. É especialmente preferida água e igualmente misturas de álcool-água. A este respeito o permutador de iões e o princípio activo agitam-se no meio à temperatura ambiente ou a alta temperatura até que o princípio activo esteja totalmente unido. A carga do permutador de iões com o princípio activo e a formulação de medicamento também pode ser efectuada numa fase.

Enquanto o permutador de iões carregado com o princípio activo não for miscível com água e/ou em solventes polares deve-se dispersar o veículo lipofílico de modo que se deve separar este em primeiro lugar do meio de carga aquosa e secar-se. Em seguida pode-se incorporar o permutador de iões carregado no veículo. Como veículo lipofílico podem-se usar, por exemplo, óleos gordos, óleos de parafina ou óleos de silicone. A este respeito prefere-se o uso de óleos gordos como, por exemplo, triglicéridos de cadeia média, óleo de sésamo, óleo de amendoim ou óleo de soja.

As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção são em geral adequadas para a administração em seres humanos e animais. Preferem-se usar na exploração de 9 animais e criação de animais em animais de produção, criação, jardim zoológico, laboratório, ensaio e companhia.

Aos animais de produção e de criação pertencem mamíferos como, por exemplo, gado bovino, cavalos, ovelhas, porcos, cabras, camelos, búfalos arni, burros, coelhos, gamos, renas, animais de peles como, por exemplo, visões, chinchila, guaxinim, assim como aves como, por exemplo, galinhas, gansos, perus, patos, pombas, e espécies de aves para o lar e jardim zoológico.

Aos animais de laboratório e ensaio pertencem ratos, ratazanas, cobaias, hamster dourado, cães e gatos.

Aos animais de companhia pertencem os coelhos, hamsters, cobaias, ratos, cavalos, répteis, espécies de aves correspondentes, cães e gatos.

Adicionalmente devem-se referir peixes, e mais concretamente peixes de produção, criação, aguário e adorno de todas as idades, que vivem em água doce ou salgada. Aos peixes de produção e criação pertencem, por exemplo: carpa, enguia, truta, bica, salmão, bremas, bogardos, escardínios, escalo, linguado, solha, alabotes, carapau japonês (Seriola quinqueradiata), enguia japonesa (Anguilla japonica), besugo vermelho (Pagurus major), robalo (Dicentrarchus lavrax) , olhalvo cinzento (Mugilus cephalus), pâmpano, dourada (Sparus auratus), Tilapia spp., espécies de ciclídeos como, por exemplo, espécies de Plagioscion, peixe-gato de canal. São adequados os agentes de acordo com a invenção para o tratamento de alevins como, por exemplo, carpas de 2 a 4 cm de comprimento corporal, assim como na engorda de enguias.

As preparações de acordo com a invenção são preferivelmente usadas em animais de companhia como 10 hamsters, coelhos, cobaias, gatos e cães. São particularmente adequadas para aplicação nos gatos. A administração pode ser efectuada tanto profilática como terapeuticamente.

As preparações de acordo com a invenção são preferivelmente administradas por via oral.

Preparações de medicamento adequadas para animais são, por exemplo, aquelas cujo melhoramento do sabor desempenha um papel importante na ingestão ou em que se pretenda uma libertação retardada do principio activo após a aplicação.

Para a preparação de suspensões distribuem-se, o mais homogeneamente possivel, as resinas carregadas de principio activo num veiculo liquido, se for caso disso, com a ajuda de outros principios activos, tais como os humidificantes. Com a ajuda de agentes gelificantes pseudoplásticos espessam-se as suspensões. Podem estar igualmente contidos outros coadjuvantes, tais como os humidificantes, antioxidantes, conservantes, corantes, assim como agentes aromatizantes ou aromas.

As preparações de acordo com a invenção contêm o permutador de iões carregado com principios activos normalmente numa proporção de 1 a 50% em peso, preferivelmente de 5 a 30% em peso, com especial preferência de 5 a 25% em peso, relativamente ao peso total da preparação.

Como liquidos veiculos devem-se referir a água, misturas de água e solventes orgânicos misciveis na água (por exemplo, álcoois tais como etanol, isopropanol, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicol) assim como liquidos veiculo lipofilicos (por exemplo, óleos gordos, óleos de parafina ou silicone). Nas preparações de acordo 11 com a invenção o líquido veículo está contido numa proporção adequada para a consistência desejada, normalmente de 10 a 98% em peso, preferivelmente de 20 a 90% em peso, relativamente ao peso total da preparação.

Como humidificantes (agentes dispersantes) devem-se referir: • Tensioactivos aniónicos que incluem emulsionantes tais como o laurilsulf ato de Na, éter sulfatos de álcool gordo, sal monoetanolamínico de éster de ácido mono/dialquilpoliglicoleterortofosfórico, sulfonatos de lignina ou sulfosuccinato de dioctilo. • Tensioactivos catiónicos, que incluem emulsionantes tais como o cloreto de cetiltrimetilamónio. • Tensioactivos anfólitos, que incluem emulsionantes tais como o N-lauril-p-imidodipropionato de di-Na ou lecitina. • Tensioactivos não iónicos, que incluem emulsionantes tais como o óleo de rícino polioxietilado, éster de ácido gordo e sorbitano polioxietilado, éster de ácido gordo e sorbitano, mono- e diglicéridos de glicerina, éster de ácido gordo e polioxietileno, éter de polioxietileno e álcool gordo, alquilfenolpoliglicoléter, co-polímeros de bloco de polietileno e polipropileno. O humidificante está, nas preparações de acordo com a invenção, normalmente numa proporção de 0,01 a 10% em peso, preferivelmente de 0,1 a 2% em peso, relativamente ao peso total da preparação.

Outros coadjuvantes são, por exemplo: • Agentes conservantes como, por exemplo, éster de ácido p-hidroxibenzóico, ácido sórbico, ácido benzóico, 12 ácido propiónico, ácido fórmico ou os seus sais. 0 agente conservante está nas preparações de acordo com a invenção normalmente numa proporção de 0,05 a 2% em peso, preferivelmente de 0,1 a 1% em peso, relativamente ao peso total da preparação. • Corantes, isto é, todos os corantes permitidos para administração em seres humanos ou animais, que se podem dissolver ou suspender. Os corantes estão contidos nas preparações de acordo com a invenção normalmente numa proporção de 0,001 a 5% em peso, preferivelmente de 0,01 a 2% em peso, relativamente ao peso total da preparação. • Antioxidantes como, por exemplo, sulfitos ou metabissulfitos como metabissulfito de potássio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferóis. Os antioxidantes estão contidos nas preparações de acordo com a invenção normalmente numa proporção de 0,001 a 5% em peso, preferivelmente de 0,01 a 2% em peso, relativamente ao peso total da preparação. • Substâncias aromatizantes ou aromas são as que normalmente se usam em medicamentos como, por exemplo, a vanilina. As substâncias aromatizantes ou aromas estão normalmente contidos nas preparações de acordo com a invenção numa proporção de 0,001 a 5% em peso, preferivelmente de 0,01 a 2% em peso, relativamente ao peso total da preparação.

De preferência, as preparações de acordo com a invenção são suspensões líquidas. A fluidez encontra-se entre os limites de 0 e 100 Pa, preferivelmente entre 5 e 50 Pa. A viscosidade a 300 s_1 está entre 10 e 100 mPa*s, 13 preferivelmente entre 50 e 500 mPa*s. A administração da preparação de acordo com a invenção pode ser efectuada em separado ou juntamente com a ração.

Para a ração são tidas em consideração rações simples de origem vegetal como feno, beterraba, cereal, produtos secundários de cereais, rações simples de origem animal como carne, gorduras, produtos lácteos, farinha de ossos, produtos de peixe, além de rações simples como vitaminas, proteínas, aminoácidos como, por exemplo, DL-metionina, sais como cal e sal comum. Para a ração também são tidas em consideração rações de complemento, de acabamento e mistas. Estas contêm rações simples numa composição que garante uma nutrição equilibrada no que respeita à contribuição de energia e proteínas assim como à contribuição de vitaminas, sais minerais e oligoelementos.

Exemplos de preparação Exemplo 1

Dissolvem-se 0,18 kg de p-hidroxibenzoato de metilo e 0,02 kg de p-hidroxibenzoato de propilo em 75,0 kg de água quente. Juntam-se a isto 0,3 kg de xantano (Xantural 180, CP Kelco) e 0,3 kg de bentonite (Veegum, Varderbildt) com uma forte agitação durante uma hora a 70° C. Depois de arrefecer, dispersam-se ao sol gerando 6,0 kg de pradof loxacina, 18,0 kg de um permutador de iões ácido fraco (Amberlite IRP 64) e 1,0 kg de baunilha. Homogeneiza-se em seguida todo o preparado num rotor/estator. O resultado é uma suspensão liquida espessa.

Exemplo 2

Como o exemplo 1, com a diferença de se usarem 0,2 kg de aroma de natas-caramelo em vez de 1,0 kg de baunilha. Exemplo 3 14

Dissolvem-se 0,2 kg de ácido sórbico e 0,02 kg de ácido ascórbico em 74,98 kg de água quente. Juntam-se a isto 0,3 kg de xantano (Xantural 180, CP Kelco) e 0,3 kg de bentonite (Veegum, Vanderbildt) com forte agitação durante uma hora a 70° C. Depois de arrefecer, dispersam-se ao sol gerando 6,0 kg de pradofloxacina, 18,0 kg de um permutador de iões ácido fraco (Amberlite IRP 64) e 0,2 kg de um aroma de natas-caramelo. Homogeneiza-se em seguida todo o preparado com o rotor/estator. O resultado é uma suspensão liquida espessa.

Exemplo 4

Como o exemplo 1, com a diferença de se usar 0,1 kg de aroma de baunilha em vez de 1,0 kg de vanilina.

Exemplo 5

Dissolvem-se 0,2 kg de ácido sórbico em 30,0 kg de propilenoglicol. A esta solução juntam-se 0,7 kg de xantano (Xantural 180 CP Kelco) com uma forte agitação. Dissolvem-se num segundo recipiente 2,5 kg de pradofloxacina, 0,02 kg de ácido ascórbico assim como 0,2 kg de um aroma de baunilha em 61,58 kg de água. Na solução dispersam-se 10,0 kg de permutador de catiões ácido fraco (Amberlite IRP 64). Com o uso de um agitador a grande velocidade junta-se a esta suspensão a dispersão de xantano/propilenoglicol. Homogeneiza-se em seguida todo o preparado com um rotor/estator. O resultado é uma suspensão liquida espessa. Exemplo 6

Dissolvem-se 0,2 kg de ácido sórbico em 30,0 kg de glicerol. A esta solução juntam-se 0,5 kg de xantano (Xantural 180 CP Kelco) com forte agitação. Dissolvem-se num segundo recipiente 6,0 kg de pradofloxacina em 48,3 kg de água. Dispersam-se na solução 10,0 kg de permutador de 15 catiões ácido fraco (Amberlite IRP 64) assim como 5,0 kg de um aroma de carne. Com o uso de um agitador a grande velocidade junta-se a esta suspensão a dispersão de xantano/glicerol. Homogeneíza-se em seguida todo o preparado com um rotor/estator. O resultado é uma suspensão líquida espessa.

Exemplo 7 (exemplo comparativo)

Suspendem-se 5,00 kg de enrof loxacina e 20,00 kg de Purolite C 100 H MR em 80,00 kg de água purificada e agita-se durante pelo menos 8 horas à temperatura ambiente. Após sedimentação retira-se a parte sobrenadante. Seca-se o resíduo com um secador de filtro a 75° C. Além disso, dissolvem-se paralelamente 0,384 kg de ácido sórbico em 146,496 kg de água quente. Num segundo recipiente dispersam-se 0,96 kg de ácido poliacrílico (Carbopol 974P, BFGoodrich) em 19,20 kg de glicerol. Suspendem-se aí 24,00 kg do permutador de iões carregado seco.

Exemplo 8

Suspendem-se 5,00 kg de pradofloxacina e 20,00 kg de Purolite C 115 HMR em 75, 00 kg de água purificada. Em seguida aquecem-se 0,25 kg de ácido benzóico e 0,5 kg de bentonite (Veegum, Vanderbildt) com forte agitação e aquecimento durante 1 hora a 70° C, de modo a obter-se uma suspensão líquida.

Exemplo 9

Dissolvem-se 0,2 kg de ácido sórbico em 30,0 kg de propilenoglicol. A esta solução juntam-se 2,25 kg de uma mistura de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio (Avicel CL 611, FMC) com uma forte agitação. Dissolvem-se num segundo recipiente 6,0 kg de 16 pradofloxacina, 0,02 kg de ácido ascórbico assim como 0,2 kg de um aroma de baunilha em 54,35 kg de água. Na solução dispersam-se 18,0 kg de permutador de catiões ácido fraco (Amberlite IRP 64) . Com o uso de um agitador a grande velocidade junta-se a esta suspensão a dispersão de agente gelificante/propilenoglicol. Homogeneiza-se em seguida todo o preparado com um rotor/estator. O resultado é uma suspensão liquida espessa.

Exemplo 10

Agitam-se 6,0 kg de pradofloxacina juntamente com 18,0 kg de Amberlite IRP 64 durante 16 horas em 72 kg de água. Depois da sedimentação das partículas suspensas deita-se a parte sobrenadante e seca-se o resíduo a 70° C. Dispersa-se este permutador de iões carregado com princípio activo juntamente com 1,0 kg de vanilina em 72,0 kg de triglicéridos de cadeia média (Miglyol 812). Após a adição de 3,0 kg de dióxido de silício altamente disperso (Aerosil 200) homogeneiza-se o preparado com um rotor/estator. O resultado é uma suspensão líquida espessa.

Exemplo biológico Ensaio de palatabilidade

As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção caracterizam-se com base na sua boa sensação na boca, que também é atribuída à especial consistência, por uma palatabilidade extraordinária, por exemplo, nos gatos. A tabela 1 seguinte resume os resultados de um ensaio correspondente em gatos.

Tabela 1: palatabilidade de exemplos de acordo com a invenção 1 a 4r 10 em gatos em comparação com uma formulação de referência de boa palatabilidade (nutri-plus Cat, virbac Tierarzneimittel, Bad Oldesloe) , n = 36; valor: 17 1 = inaceitável, 2 = administração difícil, 3 = rejeição moderada, 4 = administração fácil, 5 = administração muito fácil Dos exemplos: veja acima

Exemplo 1 2 3 4 10 Referência Valor de 3,5 3,4 3,5 3,4 3,3 3,5 palatabilidade Salivação após 0% 0% 0% 5,5% 11, 1% 0% administração 18

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Ά presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Documentos de patente citados na descrição CH 383552 [0002] DE 3028082 [0002] [0002] EP 295495 A [0002] WO 03007995 A [0005] US 6146622 A [0007] US 2002035154 A [0007] US 5612026 A [0007] JP 05279245 A [0007] JP 05279246 A [0007] EP 139881 A [0 007] JP 01071823 A [0007] JP 01071822 A [0007] JP 63230636 A [0007] AP 1431093 [00 17] WO 9731001 A [ 0018]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • BALKUS et al. Langmuir, 1996, vol. 12, 6277-6281 [0007] • SPROCKEL et al. Drug Dev. Ind. Pharm., 1989, vol. 15, 1275-1287 [0007] • Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. 2001 [0012]

Lisboa, 24/03/2009

Claims (5)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Preparação farmacêutica líquida que contém pradofloxacina ligada a um permutador de iões, em que o permutador de iões carregado se encontra disperso num veículo que contém água e o veículo contém um ou vários agentes gelificantes pseudoplásticos, com a condição de o agente gelificante pseudoplástico não ser hidroxietilcelulose.

2. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de, como agente gelificante pseudoplástico, conter celulose microcristalina, xantano, ácido poliacrílico, bentonite ou um éter de celulose seleccionado de entre metilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilhidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou uma mistura dos agentes gelificantes referidos.

3. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de, como agente gelificante pseudoplástico, conter celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, xantano, ácido poliacrílico ou bentonite.

4. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de o agente gelificante pseudoplástico ser xantano. 2

5. Utilização de preparações farmacêuticas de acordo com uma das reivindicações anteriores para a preparação de medicamentos para administração por via oral. Lisboa 24/03/2009