NO333939B1 - Orale farmasøytiske preparater som innbefatter ionebytterharpikser med aktiv substanstilsetning og pseudoplastiske geldannere og anvendelse derav - Google Patents

Orale farmasøytiske preparater som innbefatter ionebytterharpikser med aktiv substanstilsetning og pseudoplastiske geldannere og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO333939B1
NO333939B1 NO20045700A NO20045700A NO333939B1 NO 333939 B1 NO333939 B1 NO 333939B1 NO 20045700 A NO20045700 A NO 20045700A NO 20045700 A NO20045700 A NO 20045700A NO 333939 B1 NO333939 B1 NO 333939B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cellulose
ion exchange
active substance
exchange resins
pseudoplastic
Prior art date
Application number
NO20045700A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20045700L (no
Inventor
Dirk Mertin
Markus Edingloh
Gert Daube
Original Assignee
Bayer Animal Health Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Animal Health Gmbh filed Critical Bayer Animal Health Gmbh
Publication of NO20045700L publication Critical patent/NO20045700L/no
Publication of NO333939B1 publication Critical patent/NO333939B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater for oral administrasjon, nevnte preparater inneholder minst en aktiv ingrediens som er bundet til en ionebytter. Preparatet ifølge oppfinnelsen inneholder også et iboende viskøst geleringsmiddel som et fortykningsmiddel for å forbedre den fysiske stabiliteten og aksepterbarheten, særlig overfor dyr.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater for oral administrasjon, som innbefatter pradofloksacin bundet til en ionebytter. For å forbedre fysisk stabilitet og aksepterbarhet, særlig hos dyr, er et pseudoplastisk geldannende fortykningsmiddel inkludert.
Det har lenge vært kjent å binde aktive farmasøytiske substanser til ionebytterharpikser for å gjøre administrasjonen enklere, for eksempel, aktive substanser med en uttalt iboende lukt (CH 383 552). Det er også kjent å binde aktive farmasøytiske substanser til ionebytterharpikser for å bevirke enhetlig frigivelse av den aktive substansen over en forlenget tidsperiode (DE 30 28 082). Det er i tillegg kjent å binde aktive antelmintiske substanser til ionebytterharpikser for å påvirke smaken av de aktive substansene (DE 30 28 082). Ved å binde til ionebytterharpikser er det også mulig å maskere bitter smak av kinolon antibiotiske midler, som således muliggjør administrasjon til dyr (EP-A-295 495).
Den ovenfor nevnte teksten beskriver formuleringer av bittersmakende kinolon-karboksylsyrederivater som er bindes til ionebytterharpikser og deres fremstilling. Ionebytterharpiksene det gjelder inkluderer svakt sure kationiske typer, hvis matriks kan være gellignende eller makroporøs. Egnede basemonomerer for ionebyttere er polymeriserbare monomerer som ved hjelp av passende sidekjeder kan funksjonaliseres for å gi kationbytterharpikser. Ionebytterne er kjente under varemerkenavnene Lewatit<®>, Amberlite<®>, Purolite<®>eller Dowex<®>. Tilsvarende formuleringer er beskrevet innen veterinærmedisin som formedikamenter for griser.
Den ofte ufordelaktige overflateteksturen til ionebyttere fører hyppig til alvorlig kakedannelse av sedimentet etter utfelling av partiklene i væskesuspensjoner.
Søkerens patentsøknad WO 03/007995 beskriver stabilisering av slike ionebyttere ved å male dem slik at minst 90% av partiklene er mindre enn 50 um. Sannsynligvis som et resultat av avrunding av den irregulære overflaten, lar sedimentene som dannes seg lett riste opp igjen. Maleoperasjoner av denne type er imidlertid svært arbeidskrevende og gjør fremstillingen av slike preparater signifikant mer kostbare.
Det er også kjent å størkne farmasøytiske preparater ved anvendelse av geldannere (for eksempel hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksymetylpropyl-cellulose) i en slik grad at sedimenteringen ikke lenger kan finne sted. Imidlertid strømmer de delvis faste preparatene av denne typen ikke lenger i kraft av deres egen vekt. Det er vanskelig å realisere flytende farmasøytiske former med slike preparater.
Det er videre kjent at flytende, vandige suspensjoner av ionebytterharpikser kan stabiliseres ved anvendelse av pseudoplastiske geldannere (for eksempel polyakrylsyre, xantan, tragakant, Na-karboksymetylcellulose, bentonitt). For eksempel beskriver US 6 146 622 og US 2 002 035 154 vandige suspensjoner av kationbytter som er stabilisert med polyakrylsyre (Carbopol 974 P) eller xantan. US 5 612 026 beskriver en drikkeblanding som innbefatter en anionbytter og xantan. Balkus et al. (Langmuir, 12, 6277-6281 (1996)) publiserte stabilisering av gadoliniuminneholdende hektoritt-suspensjoner med xantan. Ytterligere beskrivelser av vandige ionebyttersuspensjoner som er stabilisert overfor sedimentering ved anvendelse av pseudoplastiske polymerer kan finnes i JP 05 279 245, JP 05 279 246, Sprockel et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 15, 1275-1287 (1989), EP 139 881, JP 01 071 823, JP 01 071 822 og JP 63 230 636.1 hviletilstand fremviser suspensjoner av denne typen høy viskositet, som derved hindrer sedimentering av de suspenderte ionebytterpartiklene. Under kraftpåvirkning kan systemet bli flytende og således enkelt bli pumpet eller sprayet.
Overraskende er det nå funnet at suspensjoner av en ionebytter med aktiv substans tilsatt, som har blitt forrykket med en pseudoplastisk polymer har en særlig god munnfølelse og blir godt akseptert og tolerert etter oral administrasjon. Slike suspensjoner er videre stabile overfor sedimentering av faste bestanddeler og har fordelaktige strømningsegenskaper i en sammensetning for oral administrasjon. Etter absorpsjon i magen blir den aktive farmasøytiske substansen raskt frigjort fra ionebytteren. Det er derfor liten forandring i den farmakokinetiske profilen sammenlignet med ubundet aktiv substans.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig:
• Et flytende farmasøytisk preparat, omfattende pradofloksacin bundet til en ionebytter, hvor den fylte ionebytteren er dispergert i et vannholdig bærermedium og bærermediet omfatter en eller flere pseudoplastiske geldannere, under den forutsetningen at den pseudoplastiske geldanneren ikke er hydroksyetylcellulose. • Anvendelsen av det nevnte farmasøytiske preparatet for fremstilling av legemidler for oral administrasjon.
Eksempler på pseudoplastiske geldannere som kan anvendes inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, celluloseetere (metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylhydroksypropylcellulose, Na-karboksymetylcellulose), xantan, tragakant, guargummi, gummi arabikum, stivelse og stivelsesderivater slike som Na-karboksymetylstivelse, gelatin, høydispergert silika (for eksempel Aerosil), polyakrylsyre, aluminiumstearat eller bentonitt. Det er også mulig å kombinere de angitte geldannere med hverandre.
Svært dispergert silika blir foretrukket anvendt ved fortykning av ikke-vandige bærervæsker. For fortykning av vandige bærervæsker er det foretrukket å anvende mikrokrystallinsk cellulose, celluloseetere, xantan, polyakrylsyre og bentonitt eller blandinger av de angitte geldannerne. Særlig preferanse i denne sammenhengen gis til anvendelse av mikrokrystallinsk cellulose, Na-karboksymetylcellulose, xantan, polyakrylsyre og bentonitt.
Ionebytterharpiksene kan, for eksempel, ha en gellignende eller makroporøs matriks. Egnede basemonomerer for ionebytterne inkluderer polymeriserbare monomerer som ved hjelp av passende funksjonalisering kan omdannes til ionebytterharpikser. Eksempler på egnede monomerer inkluderer (met)akrylater, (met)akrylonitril og styrenderivater. Ytterligere komonomerer anvendt for å fremstille basepolymerene inkluderer polyvinylforbindelser, slik som divinylbenzen, etylenglykoldimetakrylat eller metylenbisakrylamid, for eksempel. Kondensasjonsharpikser som fører til ionebyttere er også egnede, for eksempel fenol-formaldehydharpikser med tilsvarende funksjonelle grupper.
Ionebyttere som kan anvendes er kjente. Ytterligere detaljer vedrørende forskjellige ionebyttertyper og deres fremstilling kan, for eksempel, finnes i Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (utgitt 2001, 6. utgave). De foretrukne makroporøse harpiksene kan ha forskjellige porevolumer. Graden av tverrbinding av egnede ionebytterharpikser bør foretrukket være opp til 20% og særlig foretrukket opp til 12%. De syntetiske harpiksene har vanligvis partikkelstørrelser på fra 1 til 300 um, foretrukket fra 10 til 200 um. Eksempler på vanlige kommersielle ionebytterharpikser er Lewatit<®>, Amberlite<®>, Dowex<®>og Purolite<®>.
For å binde basiske eller kationisk aktive substanser kan sure ionebyttere anvendes.
Sterkt sure ionebyttere som anvendes er foretrukket de som er basert på poly(styren, divinylbenzen)sulfonsyre. Eksempler som kan nevnes inkluderer: • Amberlite IRP 69: poly(styren, divinylbenzen)sulfonsyre i Na-form; vanlig partikkelstørrelse: 10-25% > 75 um, maks. 1% > 150 um, K-bytterkapasitet: 110— 135 mg/g som tilsvarer 2,75-3,38 ekv/kg • Purolite C 100 H MR: poly(styren, divinylbenzen)sulfonsyre i H-form; vanlig partikkelstørrelse: maks. 1% > 150 um, utbyttingskapasitet: minst 3,2 ekv/kg • Purolite C 100 MR: poly(styren, divinylbenzen)sulfonsyre i Na-form, som tilsvarer Amberlite IRP 69 • Lewatit Catalyst K 1481: poly(styren, divinylbenzen)sulfonsyre i H-form; vanlig partikkelstørrelse: min. 97% < 30 um, utbytterkapasitet: 5,0 ekv/kg • Lewasorb SW 12: poly(styren, divinylbenzen)sulfonsyre i Na-form, som ellers tilsvarer Lewatit K 1481.
Som svakt sure kationebyttere blir det vanligvis anvendt de som er basert på metakrylsyre-divinylbenzenkopolymerer. Eksempler inkluderer: • Amberlite IRP 64: metakrylsyre-divinylbenzenkopolymer i H-form; vanlig partikkelstørrelse: 15-30% > 75 um, maks. 1% > 150 um, utbyttingskapasitet: min.
10 ekv/kg
• Purolite C 115 K MR: metakrylsyre-divinylbenzenkopolymer i kaliumform; vanlig partikkelstørrelse: maks. 1% > 150 um • Purolite C 115 H MR: metakrylsyre-divinylbenzenkopolymer i H-form, ellers lik Purolite C 115 K MR.
Lewatit CNP 105: makroporøs metakrylsyre-divinylbenzenkopolymer i H-form,
utbyttingskapasitet min. 1,4 ekv/1.
For å binde sure og anionisk aktive substanser kan det anvendes anionbyttere.
Anionbyttere er vanligvis polystyrenharpikser som har amin og/eller arnmoniumside-grupper. Eksempler som kan nevnes inkluderer følgende: • Purolite A 430 MR: poly(styren-divinylbenzen)trimetylammoniumklorid, utbytterkapasitet 3,7 - 4,8 ekv/kg • Lewatit MP 500: poly(styren-divinylbenzen)trimetylammoniumklorid, utbytterkapasitet min. 1,1 ekv/1 • Lewatit MP 62 WS: poly(styren-divinylbenzen)dimetylamin, utbytterkapasitet min. 1,7 ekv/1 • Duolite AP143/1093: poly(styren-divinylbenzen)trimetylammoniumklorid, utbytterkapasitet 3,7 - 4,8 ekv./kg Formuleringene ifølge oppfinnelsen inneholder den i WO 97/31001 beskrevne forbindelsen 8-cyano-l-cyklopropyl-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (pradofloksacin) med formelen
Ionebytterharpiksene belegges med aktiv substans i vann eller polare organiske løsemidler, slik som for eksempel alkoholer, slik som propylenglykol eller etanol, glycerol, ketoner, slik som aceton, eller blandinger derav. Vann og også alkohol/vann-blandinger er særlig foretrukket. Ionebytter og aktiv substans røres i mediet ved romtemperatur eller hevet temperatur inntil den aktive substansen er fullstendig bundet. Beleggingen av ionebytter med aktiv substans og formuleringen av det farmasøytiske midlet kan også finne sted i et trinn.
Der ionebytter tilsatt aktiv substans skal dispergeres i et lipofilt bærermedium som er ikke-blandbart med vann og/eller polart løsemiddel, må det først separeres fra det vandige beleggingsmediet og tørkes. Deretter kan belagt ionebytter inkorporeres i bærermediet. Som et lipofilt bærermedium er det for eksempel mulig å anvende fettoljer, parafinoljer eller silikonoljer. Foretrukket her er anvendelse av fettoljer, hvor eksempler er middelskjedede triglycerider, sesamolje, jordnøttolje eller soyaolje.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen er generelt egnet for administrasjon til både mennesker og dyr. De anvendes foretrukket ved dyrehold og dyreoppdrett i forbindelse med buskap, avlsdyr, dyrehagedyr, laboratoriedyr, forsøksdyr og kjæledyr.
Buskapen og oppdrettsdyrene inkluderer pattedyr som, for eksempel, kveg, hester, sauer, griser, geiter, kameler, vannbøfler, aper, kaniner, dådyr, reinsdyr, pelsbærende dyr, slik som for eksempel, mink, chinchilla, vaskebjørn og fugler slike som, for eksempel, høner, gjess, kalkun, ender, duer og fuglearter som finnes i hjem og i dyrehager.
Laboratorie- og forsøksdyr inkluderer mus, rotter, marsvin, gullhamstre, hunder og katter.
Kjæledyr inkluderer kaniner, hamstere, marsvin, mus, hester, reptiler, tilsvarende fuglearter, hunder og katter.
Fisk kan også nevnes som inkluderer oppdrettsfisk, avlsfisk, akvariefisk og ornamental fisk i alle aldre som lever i ferskvann og saltvann. Oppdrettsfisk og oppalet fisk inkluderer, for eksempel, karpe, ål, ørret, hvitfisk, laks, brasme, mort, flossmort, årbuk, sjøtunge, rødspette, kveite, Japansk gulhale (Seriola quinqueradiata), Japansk ål (Anguilla japonica), rød sjøbrasme (Pagurus major), havabbor (Dicentrarchus labrax), grå mulle (Mugilus cephalus), pompano, dorade sjøbrasme (Sparas auratus), Tilapia spp., cichlidarter slik som, for eksempel, plagioscion, kanalsteinbit. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen er også egnet for behandling av fiskeyngel, for eksempel, karpe med 2 til 4 cm i kroppslengde, og ved åleforing.
Preparatene ifølge oppfinnelsen blir foretrukket anvendt i forbindelse med kjæledyr, slike som hamstere, kaniner, marsvin, katter og hunder. De er særlig egnet for administrasjon til katter.
Når de administreres, kan dette gjøres profylaktisk eller terapeutisk.
Preparatene ifølge oppfinnelsen blir foretrukket administrert oralt.
Legemiddelpreparater egnede for dyr er for eksempel slike, hvor smaksforbedringen ved inntak spiller en rolle eller hvor siktemålet er å forsinke frigivelsen av aktivt stoff etter administrasjon.
For å fremstille suspensjoner, blir harpiksene tilsatt aktivt stoff dispergert svært homogent i et flytende bærermedium, hvis hensiktsmessig ved hjelp av andre hjelpestoffer slike som fuktemidler. Suspensjonene blir fortykket ved anvendelse av pseudoplastiske geldannere. Ytterligere hjelpestoffer, slik som fuktemidler, antioksidanter, konserveringsmidler, fargestoffer og smaks- og aromastoffer kan på samme måte inkluderes.
Preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder ionebyttere med innhold av aktivt stoff normalt i en mengde på fra 1 til 50 vekt-%, foretrukket fra 5 til 30 vekt-%, særlig fra 5 til 25 vekt-%, basert på totalvekten av preparatet.
Bærervæsker som kan nevnes inkluderer vann, blandinger av vann og vannblandbare organiske løsemidler (for eksempel alkoholer, slik som etanol, isopropanol, propylenglykol, glycerol, polyetylenglykol) og også lipofile bærervæsker (for eksempel fettoljer, parafinoljer eller silikonoljer). I preparatet ifølge oppfinnelsen er bærervæsken til stede i en mengde passende for ønsket konsistens, vanligvis fra 10 til 98 vekt-%, foretrukket fra 20 til 90 vekt-%, basert på totalvekten av preparatet.
Som fuktemidler (dispergeringsmidler) kan det nevnes:
anioniske surfaktanter som inkluderer emulgatorer slik som Na-laurylsulfat, fett- alkoholetersulfat, mono/dialkylpolyglykoleter ortofosforsyreester monoetanolaminsalt, ligninsulfonater eller dioktylsulfosuksinat
kationiske surfaktanter, som inkluderer emulgatorer slike som
cetyltrimetylammoniumklorid
amfolytiske surfaktanter, som inkluderer emulgatorer slike som di-Na N-lauryl-B-iminodipropionat eller lecitin
ikke-ioniske surfaktanter, som inkluderer emulgatorer, slike som polyoksyetylert kastorolje, polyoksyetylerte sorbitanfettsyreestere, sorbitan-fettsyreestere,
glycerol mono- og diglycerider, polyoksyetylenfettsyreestere, polyoksyetylenfettalkoholetere; alkylfenolpolyglykoletere, polyetylen-polypropylenblokkopolymerer.
I preparatene ifølge oppfinnelsen blir fuktemidlet normalt inkludert i en mengde på fra 0,01 til 10 vekt-%, foretrukket fra 0,1 til 2 vekt-%, basert på totalvekten av preparatet.
Eksempler på ytterligere hjelpestoffer inkluderer:
• Konserveringsmidler, slike som p-hydroksybenzoater, sorbinsyre, benzosyre, propionsyre, maursyre eller saltene derav. I preparatene ifølge oppfinnelsen blir konserveringsmidlet normalt inkludert i en mengde på fra 0,05 til 2 vekt-%, foretrukket fra 0,1 til 1 vekt-%, basert på totalvekten av preparatet. • Fargestoffer, dvs. alle fargestoffer som er godkjent for anvendelse i mennesker og dyr og som kan være i løst eller suspendert form. I preparatene ifølge oppfinnelsen blir fargestoffer normalt inkludert i en mengde på fra 0,001 til 5 vekt-%, fortrukket fra 0,01 til 2 vekt-%, basert på totalvekten av preparatet. • Antioksidanter, slik som sulfitt eller metabisulfitter, for eksempel, slik som kaliummetabisulfitt, askorbinsyre, butylert hydroksytoluen, butylert hydroksyanisol, tokoferoler. I preparatet ifølge oppfinnelsen er antioksidantene normalt til stede i en mengde på fra 0,001 til 5 vekt-%, foretrukket fra 0,01 til 2 vekt-%, basert på totalvekten av preparatet.
Smaks- eller aromastoffer er de som vanligvis anvendes i farmasøytiske midler,
hvor et eksempel er vanillin. I preparatene ifølge oppfinnelse blir smaks- eller aromastoffer normalt inkludert i en mengde på fra 0,001 til 5 vekt-%, foretrukket fra 0,01 til 2 vekt-% by, basert på totalvekten av preparatet.
Preparatene ifølge oppfinnelsen er foretrukket flytende suspensjoner. Flytegrensen ligger mellom 0 og 100 Pa, foretrukket mellom 5 og 50 Pa. Viskositeten ved 300 s"<1>er mellom 10 og 1000 mPa<*>s, foretrukket mellom 50 og 500 mPa<*>s.
Preparatet ifølge oppfinnelsen kan administreres separat eller sammen med for.
For inkluderer foringredienser av planteopprinnelse slik som høy, beter, cerealer, cerealbiprodukter, foringredienser av animalsk opprinnelse, slik som kjøtt, fett, meieriprodukter, benmel, fiskeprodukter, og også foringredienser, slik som vitaminer, proteiner, aminosyrer, for eksempel DL-metionin, salter, slik som kalsiumkarbonat og natriumklorid. Foret inkluderer også supplert, formulert og sammenblandet for. Disse inneholdte foringrediensene i en sammensetning sikrer en balansert diett med hensyn til energi og protein og tilførsel av vitaminer, mineralsalter og sporelementer.
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
0,18 kg metyl p-hydroksybenzoat og 0,02 kg propyl p-hydroksybenzoat løses i 75,0 kg varmt vann. 0,3 kg xantan (Xantural 180, CP Kelco) og 0,3 kg bentonitt (Veegum, Vanderbildt) inkorporeres i løsningen under kraftig omrøring, og blandingen omrøres ved 70°C i en time. Etter at den resulterende solen har blitt avkjølt, blir 6,0 kg pradofloksacin, 18,0 kg svakt sur ionebytter (Amberlite IRP 64) og 1,0 kg vanillin dispergert deri. Total-batchen blir deretter homogenisert med en rotor-stator. Resultatet er en viskøs suspensjon.
Eksempel 2
Som eksempel 1, men ved anvendelse av 0,2 kg kremkaramellaroma i stedet for 1,0 kg vanillin.
Eksempel 3
0,2 kg sorbinsyre og 0,02 kg askorbinsyre løses i 74,98 kg varmt vann. 0,3 kg xantan (Xantural 180, CP Kelco) og 0,3 kg bentonitt (Veegum, Vanderbildt) inkorporeres i løsningen under kraftig omrøring, og blandingen omrøres ved 70°C i en time. Etter at den resulterende solen har blitt avkjølt, blir 6,0 kg pradofloksacin, 18,0 kg svakt sur ionebytter (Amberlite IRP 64) og 0,2 kg kremkaramellaroma dispergert deri. Total-batchen blir deretter homogenisert med en rotor-stator. Resultatet er en viskøs suspensjon.
Eksempel 4
Som eksempel 1, men ved anvendelse av 0,1 kg vanilje-aroma i stedet for 1,0 kg vanillin.
Eksempel 5
0,2 kg sorbinsyre løses i 30,0 kg propylenglykol. 0,7 kg xantan (Xantural 180, CP Kelco) inkorporeres i denne løsningen under kraftig omrøring. I et andre kar blir 2,5 kg pradofloksacin, 0,02 kg askorbinsyre og 0,2 kg vaniljearoma løst i 61,58 kg vann. 10,0 kg av svakt sur kationbytter (Amberlite IRP 64) dispergeres i løsningen. Ved anvendelse av en høyhastighetsrører blir xantan/propylenglykoldispersjonen inkorporert i denne suspensjonen. Total-batchen blir deretter homogenisert med en rotor-stator. Resultatet er en viskøs suspensjon.
Eksempel 6
0,2 kg sorbinsyre løses i 30,0 kg glycerol. 0,5 kg xantan (Xantural 180, CP Kelco) inkorporeres i denne løsningen under kraftig omrøring. I et andre kar blir 6,0 kg pradofloksacin løst i 48,3 kg vann. 10,0 kg av en svakt sur kationbytter (Amberlite IRP 64) og 5,0 kg av en biffaroma blir dispergert i løsningen. Ved anvendelse av en høyhastighetsrører blir xantan/glyceroldispersjonen inkorporert i denne suspensjonen. Total-batchen blir deretter homogenisert med en rotor-stator. Resultatet er en viskøs suspensjon.
Eksempel 7 (Sammenligningseksempel)
5,00 kg enrofloksacin og 20,00 kg Purolite C 100 H MR suspenderes i 80,00 kg renset vann og suspensjonen omrøres ved romtemperatur i minst 8 timer. Etter sedimentering blir supernatanten drenert av. Residuet tørkes med en filtertørker ved 75°C. Parallelt med dette blir 0,384 kg sorbinsyre løst i 146,496 kg varmt vann. I et andre kar blir 0,96 kg polyakrylsyre (Carbopol 974P, BFGoodrich) dispergert i 19,20 kg glycerol. 24,00 kg av den tørkede, mettede ionebytteren blir suspendert deri.
Eksempel 8
5,00 kg pradofloksacin og 20,00 kg Purolite C 115 HMR suspenderes i 75,00 kg renset vann. Deretter blir 0,25 kg benzosyre og 0,5 kg bentonitt (Veegum, Vanderbildt) inkorporert under kraftig omrøring og blandingen varmes til 70°C i 1 time for å gi en flytende suspensjon.
Eksempel 9
0,2 kg sorbinsyre løses i 30,0 kg propylenglykol. 2,25 kg av en blanding av mikrokrystallinsk cellulose og Na-karboksymetylcellulose (Avicel CL 611, FMC) inkorporeres i denne løsningen under kraftig omrøring. I et andre kar blir 6,0 kg pradofloksacin, 0,02 kg askorbinsyre og 0,2 kg av vaniljearoma løst i 54,35 kg vann.
18,0 kg svakt sur kationbytter (Amberlite IRP 64) dispergeres i løsningen. Ved anvendelse av en høyhastighetsrører blir geldanner/propylenglykoldispersjonen inkorporert i denne suspensjonen. Total-batchen blir deretter homogenisert med en rotor-stator. Resultatet er en viskøs suspensjon.
Eksempel 10
6,0 kg pradofloksacin omrøres sammen med 18,0 kg Amberlite IRP 64 i 72 kg vann i 16 timer. Etter at de suspenderte partiklene har falt til bunnen, blir supernatanten drenert fra og residuet tørket ved 70°C. Denne ionebytteren, mettet med aktiv substans, blir dispergert sammen med 1,0 kg vanillin i 72,0 kg middelskjedede triglycerider (Miglyol 812). Etter tilsetningen av 3,0 kg svært dispergert silika (Aerosil 200) blir batchen homogenisert med en rotor-stator. Resultatet er en viskøs suspensjon.
Biologisk eksempel
Test på velsmakenhet
På grunn av deres gode munnfølelse, som også skyldes den bestemte konsistensen, er de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen svært velsmakende, for eksempel, hos katter. Tabell 1 nedenfor oppsummerer resultatene av en korresponderende test på katter:
Tabell 1: velsmakenhet i eksempler 1- 4, 10 ifølge oppfinnelsen hos katter sammenlignet med en velsmakende referanseformulering ( nutri- pluss katt, virbac animal medikament, Bad Oldesloe), n = 36 ,
Score: 1 = uakseptabel, 2 =vanskelig administrasjon, 3 = moderat konsumpsjon, 4 - enkel å administrere, 5 - svært enkel å administrere Sammensetning av eksemplene: se ovenfor

Claims (5)

1. Flytende farmasøytisk preparat, omfattende pradofloksacin bundet til en ionebytter, hvor den fylte ionebytteren er dispergert i et vannholdig bærermedium og bærermediet omfatter en eller flere pseudoplastiske geldannere, under den forutsetningen at den pseudoplastiske geldanneren ikke er hydroksyetylcellulose.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det som pseudoplastisk geldanner omfatter mikrokrystallinsk cellulose, xantan, polyakrylsyre, bentonitt eller en celluloseeter valgt fra metylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylhydroksypropylcellulose, Na-karboksymetylcellulose, eller en blanding av geldannerne ovenfor.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2,karakterisert vedat det som pseudoplastisk geldanner omfatter mikrokrystallinsk cellulose, Na-karboksymetylcellulose, xantan, polyakrylsyre eller bentonitt.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2,karakterisert vedat den pseudoplastiske geldanneren er xantan.
5. Anvendelse av farmasøytiske preparater ifølge ett av de foregående krav for fremstilling av medikamenter for oral administrering.
NO20045700A 2002-05-31 2004-12-29 Orale farmasøytiske preparater som innbefatter ionebytterharpikser med aktiv substanstilsetning og pseudoplastiske geldannere og anvendelse derav NO333939B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10224086A DE10224086A1 (de) 2002-05-31 2002-05-31 Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker
PCT/EP2003/005228 WO2003101422A2 (de) 2002-05-31 2003-05-19 Pharmazeutiche zubereitungen zur oralen anwendung enthaltend wirkstoffbeladene ionentauscherharze sowie strukturviskose gelbildner als verdicker

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20045700L NO20045700L (no) 2004-12-29
NO333939B1 true NO333939B1 (no) 2013-10-28

Family

ID=29432468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20045700A NO333939B1 (no) 2002-05-31 2004-12-29 Orale farmasøytiske preparater som innbefatter ionebytterharpikser med aktiv substanstilsetning og pseudoplastiske geldannere og anvendelse derav

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8545829B2 (no)
EP (1) EP1513500B1 (no)
JP (2) JP5350574B2 (no)
KR (3) KR101258373B1 (no)
CN (1) CN1671361B (no)
AR (2) AR039861A1 (no)
AT (1) ATE421317T1 (no)
AU (1) AU2003242545B2 (no)
BR (2) BRPI0311511B1 (no)
CA (1) CA2487648C (no)
CR (1) CR7598A (no)
DE (2) DE10224086A1 (no)
DK (1) DK1513500T3 (no)
ES (1) ES2319115T3 (no)
HK (1) HK1083200A1 (no)
HR (1) HRP20041219B1 (no)
IL (2) IL165322A0 (no)
MX (1) MXPA04011820A (no)
MY (1) MY140953A (no)
NO (1) NO333939B1 (no)
PL (1) PL207269B1 (no)
PT (1) PT1513500E (no)
RU (1) RU2380091C2 (no)
SI (1) SI1513500T1 (no)
TW (1) TWI333422B (no)
UA (1) UA84270C2 (no)
WO (1) WO2003101422A2 (no)
ZA (1) ZA200409616B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004001558A1 (de) * 2004-01-10 2005-08-18 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur topischen Applikation bei Tieren
EP1830851A2 (en) * 2004-12-06 2007-09-12 Themis Laboratories Private Limited Rapid disintegrating taste masked compositions and a process for its preparations
DE102005025900A1 (de) * 2005-06-06 2006-12-07 Basf Ag Verfahren zur Entfernung von Salzen aus einem Alkoxycarbonylaminotriazin enthaltenden Reaktionsgemisch
US20080051332A1 (en) * 2005-11-18 2008-02-28 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone
CN100360131C (zh) * 2006-01-24 2008-01-09 新昌国邦化学工业有限公司 一种掩味恩诺沙星的生产方法
US20070248564A1 (en) * 2006-04-25 2007-10-25 Roxane Laboratories, Inc. Formulation of sodium polystyrene sulfonate suspension for the treatment of hyperkalemia
CA2661576A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Stabilizing compositions for antibiotics and methods of use
DE102006049520A1 (de) 2006-10-20 2008-04-24 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin
US20080118570A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-22 Zhi Liu Polymer coated drug-ion exchange resins and methods
CN102046202A (zh) * 2008-03-26 2011-05-04 塔罗制药北美有限公司 用于口服药剂的稳定脂质组合物
NZ602120A (en) 2010-03-12 2015-02-27 Monsanto Technology Llc Agrochemical gel compositions
HUE029400T2 (en) * 2010-05-19 2017-03-28 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing Solifenacin
CA2852447A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 R.P. Scherer Technologies, Llc Two phase pharmaceutical delivery system
FR2998305B1 (fr) * 2012-11-22 2015-02-20 Henkel Ag & Co Kgaa Substances actives contenant des groupes sulfonates ameliorant la puissance de lavage primaire
KR101697095B1 (ko) * 2015-09-30 2017-01-18 주식회사 포스코 더스트 막힘을 방지할 수 있는 배가스 청정 라인의 실탱크
AU2019260015A1 (en) 2018-04-25 2020-12-17 Bayer Animal Health Gmbh Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters
CN114249749B (zh) * 2022-01-08 2024-03-22 天象生物药业邢台有限责任公司 一种马波沙星甲酸盐的转化方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60204713A (ja) 1984-03-30 1985-10-16 Zenyaku Kogyo Kk 水性懸濁組成物
GB8618847D0 (en) * 1986-08-01 1986-09-10 Smith Kline French Lab Pharmaceutical formulations
DE3719764A1 (de) 1987-06-13 1988-12-22 Bayer Ag Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung
US5338732A (en) * 1991-06-18 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Megestrol acetate formulation
EP0610341B1 (en) * 1991-10-28 1996-09-18 The Procter & Gamble Company Beverage thickener/emulsifier system
JP3207494B2 (ja) * 1992-04-02 2001-09-10 ロート製薬株式会社 水性懸濁製剤
DE4319649A1 (de) * 1993-03-18 1994-09-22 Asta Medica Ag Feste Flupirtin enthaltende orale Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
PT882049E (pt) * 1996-02-23 2003-04-30 Bayer Ag Acidos 8-ciano-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo-¬4.3.0|nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-quinolino-carboxilicos eventualmente substituidos e seus derivados
US5980882A (en) 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
DE19854357A1 (de) * 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
ATE411047T1 (de) 1999-07-14 2008-10-15 Schering Plough Ltd Maskieren des geschmacks der oralen flüssigen chinolon-zubereitungen mit ionenaustauscherharzen
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0020089D0 (en) 2000-08-15 2000-10-04 Smithkline Beecham Biolog Vaccine Composition
DE10134719A1 (de) 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze
US7001667B2 (en) * 2002-07-17 2006-02-21 Ppg Industries Ohio, Inc. Alkyd-based free radical wood coating compositions

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003101422A2 (de) 2003-12-11
IL165322A (en) 2015-11-30
DK1513500T3 (da) 2009-05-11
DE10224086A1 (de) 2003-12-11
IL165322A0 (en) 2006-01-15
CR7598A (es) 2008-07-31
TWI333422B (en) 2010-11-21
AU2003242545A1 (en) 2003-12-19
HRP20041219A2 (en) 2006-02-28
DE50311123D1 (de) 2009-03-12
BRPI0311511B1 (pt) 2018-07-10
CN1671361B (zh) 2010-05-12
US8545829B2 (en) 2013-10-01
KR20120006092A (ko) 2012-01-17
EP1513500A2 (de) 2005-03-16
UA84270C2 (ru) 2008-10-10
MXPA04011820A (es) 2005-03-31
EP1513500B1 (de) 2009-01-21
JP2006503806A (ja) 2006-02-02
AR105798A2 (es) 2017-11-08
PT1513500E (pt) 2009-04-02
SI1513500T1 (sl) 2009-06-30
PL207269B1 (pl) 2010-11-30
AU2003242545B2 (en) 2010-02-18
ATE421317T1 (de) 2009-02-15
KR20050010015A (ko) 2005-01-26
HK1083200A1 (en) 2006-06-30
JP2011012087A (ja) 2011-01-20
US20060177414A1 (en) 2006-08-10
BR0311511A (pt) 2005-02-22
ES2319115T3 (es) 2009-05-04
HRP20041219B1 (hr) 2013-05-31
BRPI0311511A (no) 2005-02-22
RU2004139022A (ru) 2005-07-10
ZA200409616B (en) 2006-05-31
RU2380091C2 (ru) 2010-01-27
AR039861A1 (es) 2005-03-02
JP5350574B2 (ja) 2013-11-27
TW200406230A (en) 2004-05-01
WO2003101422A3 (de) 2004-12-09
KR101258373B1 (ko) 2013-04-30
CA2487648C (en) 2012-03-13
BRPI0311511A8 (pt) 2017-07-11
NO20045700L (no) 2004-12-29
KR20120123607A (ko) 2012-11-08
MY140953A (en) 2010-02-12
PL373456A1 (en) 2005-08-22
CA2487648A1 (en) 2003-12-11
CN1671361A (zh) 2005-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO333939B1 (no) Orale farmasøytiske preparater som innbefatter ionebytterharpikser med aktiv substanstilsetning og pseudoplastiske geldannere og anvendelse derav
RU2333744C2 (ru) Водорастворимый, содержащий мелоксикам гранулят
JP2572815B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体を担持したイオン交換樹脂
US20050032718A1 (en) Anthelmintic formulations
US7582612B2 (en) Multi-action anthelmintic formulations
US20060067954A1 (en) Lipid stabilized formulations
AU2002345086B2 (en) Pharmaceutical preparations containing ion exchange resins charged with fluoroquinolone
US20060068020A1 (en) Encapsulated pharmaceutical agents
KR20100135760A (ko) 탄소 흡착제용 현탁 제제
NZ536838A (en) Pharmaceutical preparations for oral administration, containing ion-exchange resins loaded with active ingredients and intrinsically viscous gelling agents as thickening agents

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

MK1K Patent expired