ES2319115T3 - Preparaciones farmaceuticas para la administracion por via oral que contienen resinas de intercambio ionico cargadas con pradofloxacino asi como agentes gelificantes intrinsecamente viscosos como agentes espesantes. - Google Patents
Preparaciones farmaceuticas para la administracion por via oral que contienen resinas de intercambio ionico cargadas con pradofloxacino asi como agentes gelificantes intrinsecamente viscosos como agentes espesantes. Download PDFInfo
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Abstract
Preparación farmacéutica líquida que contiene pradofloxacino unido a un intercambiador de iones, en donde el intercambiador de iones cargado está disperso en un medio vehículo que contiene agua y el medio vehículo contiene uno o varios agentes gelificantes intrínsecamente viscosos, con la condición de que el agente gelificante intrínsecamente viscoso no ser hidroxietilcelulosa.
Description
Preparaciones farmacéuticas para la
administración por vía oral que contienen resinas de intercambio
iónico cargadas con pradofloxacino así como agentes gelificantes
intrínsecamente viscosos como agentes espesantes.
La presente invención se refiere a preparaciones
farmacéuticas según la reivindicación 1 para la administración por
vía oral, que contienen pradofloxacino, que están unidas a un
intercambiador de iones. Para la mejora de la estabilidad física y
de la aceptación, de forma particular en animales, está contenido un
agente gelificante intrínsecamente viscoso como agente
espesante.
Se conoce desde hace tiempo unir principios
activos farmacéuticos a resinas de intercambio iónico, para por
ejemplo, hacer mejor administrables los principios activos con olor
propio remarcado (documento CH 383552). Se conoce también unir
principios activos farmacéuticos a resinas de intercambio iónico
para influir en una liberación uniforme del principio activo durante
un periodo de tiempo prolongado (documento DE 3028082). Se conoce
además unir principios activos antihelmínticos a resinas de
intercambio iónico, para influir en el sabor de los principios
activos (documento DE 3028082). Mediante la unión a resinas de
intercambio iónico se puede enmascarar también el sabor amargo de
antibióticos de quinolona, de modo que es posible una aplicación en
animales (documento
EP-A-295495).
En la etapa citada previamente se describen
formulaciones de derivados de ácido quinoloncarboxílico de sabor
amargo, que se unen a resinas de intercambio iónico, así como su
preparación. Como resinas de intercambio iónico se tienen en cuenta
tipos catiónicos ácido débil, en donde su matriz puede ser en forma
de gel y/o macroporosa. Como monómeros base para los
intercambiadores de iones se tienen en cuenta monómeros
polimerizables, que se pueden funcionalizar con cadenas laterales
correspondientes dando resinas de intercambio de cationes. Los
intercambiadores de iones se conocen con los nombres comerciales
Lewatit®, Amberlite®, Purolite® o Dowex®. Se describen en
veterinaria formulaciones correspondientes como medicamentos en
piensos para cerdos.
La estructura de superficie frecuentemente
desfavorable de los intercambiadores de iones conduce en
suspensiones líquidas frecuentemente a una fuerte acumulación de
depósitos tras sedimentación de las partículas.
Nuestra solicitud de patente WO 03/007995
describe la estabilización de tales intercambiadores de iones
mediante molienda, de modo que al menos el 90% de las partículas
sean inferiores a 50 \mum. Presumiblemente mediante redondeo de la
superficie irregular se pueden agitar luego fácilmente los
sedimentos que se forman. Tales procedimientos de molienda son sin
embargo muy costosos y encarecen claramente la preparación de las
correspondientes preparaciones.
Se conoce además endurecer preparaciones
farmacéuticas mediante uso de agentes gelificantes (por ejemplo,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroximetilpropilcelulosa) de modo que no aparezca ya sedimentación
alguna. Sin embargo, tales preparaciones semisólidas ya no fluyen
por su propia gravedad. Difícilmente se pueden realizar así los
medicamentos líquidos.
Se conoce además que se pueden estabilizar
suspensiones líquidas, acuosas de resinas de intercambio iónico con
agentes gelificantes intrínsecamente viscosos (por ejemplo,
poli(ácido acrílico), xantano, tragacanto, carboximetilcelulosa
sódica, bentonita). De este modo los documentos US 6146622 y US
2002035154 describen suspensiones estabilizadas con poli(ácido
acrílico) (Carbopol 974 P) o xantano de un intercambiador de
cationes en agua. El documento US 5612026 describe una bebida mixta,
que contiene un intercambiador de aniones y xantano. Balkus y col.
(Langmuir, 12, 6277-6281 (1996)) publicaron la
estabilización de suspensiones de hectorita que contienen gadolinio
con xantano. Otras descripciones de suspensiones de intercambiador
de iones acuosas, que se estabilizan frente a la sedimentación con
polímeros intrínsecamente viscosos, se encuentran en los documentos
JP 05279245, JP 05279246, Sprockel y col., Drug Dev. Ind. Pharm. 15,
1275-1287 (1989), documentos EP 139881, JP 01071823,
JP 01071822 así como JP 63230636. Tales suspensiones poseen en
estado de reposo una viscosidad elevada, con lo que se evita una
sedimentación de las partículas del intercambiador de iones
suspendidas. Con acción de fuerzas se licua el sistema y se puede
bombear o pulverizar fácilmente.
De forma sorprendente se ha encontrado ahora que
suspensiones de un intercambiador de iones cargado con principio
activo, que se espesaron con un polímero intrínsecamente viscoso,
presentan una sensación en boca especialmente buena y tras toma por
vía oral son muy bien aceptadas y muy bien compatibles. Tales
suspensiones son además estables frente a la sedimentación de
componentes sólidos y tienen propiedades de fluencia ventajosas, que
son deseables en un agente para toma por vía oral. Tras recepción en
el estómago se desprende el principio activo farmacéutico
rápidamente del intercambiador de iones. Por tanto el perfil
farmacocinético sólo cambia esencialmente frente al principio activo
no unido.
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto la invención se refiere a
- \bullet
- preparación farmacéutica líquida que contiene pradofloxacino, unido a un intercambiador de iones, estando dispersado el intercambiador de iones cargado en un medio vehículo que contiene agua, el medio vehículo contiene uno o varios agentes gelificantes intrínsecamente viscosos, con la condición de que el agente gelificante intrínsecamente viscoso no sea hidroxietilcelulosa.
- \bullet
- el uso de la preparación farmacéutica citada previamente para la preparación de medicamentos para la administración por vía oral.
Como agentes gelificantes intrínsecamente
viscosos se pueden usar, por ejemplo, celulosa microcristalina, éter
de celulosa (metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica), xantano, tragacanto, harina guar, goma
arábiga, almidón y derivados de almidón como carboximetilalmidón
sódico, gelatina, dióxido de silicio altamente disperso (por
ejemplo, Aerosil), poli(ácido acrílico), estearato de aluminio o
bentonita. Es también posible combinar los agentes gelificantes
citados entre ellos. El dióxido de silicio altamente disperso es de
uso preferiblemente en el espesamiento de líquidos vehículo no
acuosos. Para el espesamiento de líquidos vehículo acuosos se usan
preferiblemente celulosa microcristalina, éter de celulosa, xantano,
poli(ácido acrílico) y bentonita o mezclas de agentes gelificantes
citados. Es especialmente preferido a este respecto el uso de
celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, xantano,
poli(ácido acrílico) y bentonita.
Las resinas de intercambio iónico pueden
presentar, por ejemplo, una matriz en forma de gel o macroporosa.
Como monómeros base para los intercambiadores de iones se tienen en
cuenta monómeros polimerizables que se pueden transformar mediante
funcionalización correspondiente dando resinas de intercambio
iónico. Como monómeros son de citar, por ejemplo, éster de ácido
(met)acrílico, (met)-acrilonitrilo así como
derivados de estireno. Como otros co-monómeros se
usan para la preparación de polímeros base compuestos de polivinilo
como, por ejemplo, divinilbenceno, dimetacrilato de etilenglicol o
metilenbisacrilamida. También son adecuadas resinas de condensación
que conducen a intercambiadores de iones, por ejemplo, resinas de
fenol-formaldehído con grupos funcionales
correspondien-
tes.
tes.
Los intercambiadores de iones que se pueden usar
son conocidos. Se encuentran indicaciones más detalladas respecto a
distintos tipos de intercambiadores de iones y su preparación, por
ejemplo, en Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (Release
2001, 6ª edición). Las resinas macroporosas preferidas pueden
presentar distintos volúmenes de poros. El grado de reticulación de
las resinas de intercambio iónico adecuadas debería ser
preferiblemente de hasta 20% y con especial preferencia de hasta
12%. Las resinas sintéticas se encuentran normalmente en tamaños de
partícula de 1 a 300 \mum, preferiblemente de 10 a 200 \mum.
Resinas de intercambio iónico habituales en el mercado son, por
ejemplo, Lewatit®, Amberlite®, Dowex® y Purolite®.
Para la unión de principios activos básicos y/o
catiónicos se pueden usar intercambiadores de iones ácidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Como intercambiadores de iones fuertemente
ácidos se usan preferiblemente aquellos basados en poli(ácido
(estireno, divinilbenceno)sulfónico). Son de citar como
ejemplos:
- \bullet
- Amberlite IRP 69: poli(ácido (estireno, divinilbenceno)sulfónico) en la forma de Na, tamaño de partícula habitual: 10 a 25% > 75 \mum, max. 1% > 150 \mum, capacidad de intercambio de K: 110 a 135 mg/g que corresponde a 2,75 a 3,38 eq/kg.
- \bullet
- Purolite C 100 H MR: poli(ácido (estireno, divinilbenceno)sulfónico) en la forma de H, tamaño de partícula habitual: max. 1% > 150 \mum, capacidad de intercambio: al menos 3,2 eq/kg
- \bullet
- Purolite C 100 MR: poli poli(ácido (estireno, divinilbenceno)sulfónico) en la forma de Na, que corresponde a Amberlite IRP 69
- \bullet
- Catalizador Lewatit K 1481: poli(ácido (estireno, divinilbenceno)sulfónico) en la forma de H, tamaño de partícula habitual: min. 97% < 30 \mum, capacidad de intercambio: 5,0 eq/kg
- \bullet
- Lewasorb SW 12: poli(ácido (estireno, divinilbenceno)sulfónico) en la forma de Na, que corresponde a Lewatit K 1481.
\vskip1.000000\baselineskip
Como intercambiadores de cationes débilmente
ácidos se usan de forma particular aquellos basados en copolímeros
de ácido metacrílico-divinilbenceno. Son
ejemplos:
- \bullet
- Amberlite IRP 64: copolímero de ácido metacrílico-divinilbenceno en la forma de H, tamaño de partícula habitual: 15 a 30% > 75 \mum, max. 1% > 150 \mum, capacidad de intercambio: min. 10 eq/kg
- \bullet
- Purolite C 115 K MR: copolímero de ácido metacrílico-divinilbenceno en la forma de potasio, tamaño de partícula habitual max. 1% > 150 \mum.
- \bullet
- Purolite C 115 H MR: copolímero de ácido metacrílico-divinilbenceno en la forma de H; por lo demás como Purolite C 115 K MR.
- \bullet
- Lewatit CNP 105: copolímero de ácido metacrílico-divinilbenceno macroporoso en la forma de H; capacidad de intercambio min. 1,4 eq/l.
Para la unión de principios activos ácidos y/o
aniónicos se pueden usar intercambiadores de aniones.
\vskip1.000000\baselineskip
Como intercambiadores de iones se usan
preferiblemente resinas de poliestireno con grupos laterales amino o
amonio. Son de citar como ejemplos:
- \bullet
- Purolite A 430 MR: poli(estireno-divinilbenceno)-cloruro de trimetilamonio, capacidad de intercambio: 3,7 a 4,8 eq/kg.
- \bullet
- Lewatit MP 500: poli(estireno-divinilbenceno)-cloruro de trimetilamonio, capacidad de intercambio: 1,1 eq/l.
- \bullet
- Lewatit MP 62 WS: poli(estireno-divinilbenceno)-dimetilamina, capacidad de intercambio min. 1,7 eq/l.
- \bullet
- Duolite AP 143/1093: poli(estireno-divinilbenceno)-cloruro de trimetilamonio, capacidad de intercambio: 3,7 a 4,8 eq/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación de acuerdo con la invención
contiene el compuesto descrito en el documento WO 97/31001 ácido
8-ciano-1-ciclopropil-7-((1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
(pradofloxacino) con la fórmula
La carga de las resinas de intercambio iónico
con principio activo se realiza en agua o disolventes orgánicos
polares como, por ejemplo, alcoholes, como propilenglicol o etanol,
glicerol, cetonas, como acetona o mezclas de los mismos. Son
especialmente preferidos agua así como mezclas de
alcohol-agua. A este respecto intercambiador de
iones y principio activo se agitan en el medio a temperatura
ambiente o a temperatura elevada hasta que el principio activo esté
completamente unido. La carga del intercambiador de iones con
principio activo y la formulación de medicamento puede realizarse
también en una etapa.
En tanto el intercambiador de iones cargado con
principio activo no sea miscible con agua y/o en disolventes polares
se debe dispersar el medio vehículo lipófilo de modo que se debe
separar este en primer lugar del medio de carga acuoso y se secan. A
continuación se puede incorporar el intercambiador de iones cargado
al medio vehículo. Como medio vehículo lipófilo se pueden usar, por
ejemplo, aceites grasos, aceites de parafina o aceites de silicona.
A este respecto se prefiere el uso de aceites grasos, por ejemplo,
triglicéridos de cadena media, aceite de sésamo, aceite de cacahuete
o aceite de soja.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención son adecuadas por lo general para la administración en
humanos y animales. Se prefieren usar en la tenencia de animales y
cría de animales en animales de producción, cría, zoológico,
laboratorio, ensayo y compañía.
A los animales de producción y de cría
pertenecen mamíferos como, por ejemplo, vacuno, caballos, ovejas,
cerdos, cabras, camellos, búfalos arni, asnos, conejos, gamos,
renos, animales de pieles como, por ejemplo, visones, chinchilla,
mapache, así como aves como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavos,
patos, palomas, y especies de aves para el hogar y zoológico.
A los animales de laboratorio y ensayo
pertenecen ratones, ratas, cobayas, hámster dorado, perros y
gatos.
A los animales de compañía pertenecen conejos,
hámster, cobayas, ratones, caballos, reptiles, especies de aves
correspondientes, perros y gatos.
Adicionalmente son de citar peces, y en concreto
peces de producción, cría, acuario y adorno de todas las edades, que
viven en agua dulce o salada. A los peces de producción y cría
pertenecen, por ejemplo, carpas, anguila, trucha, breca, salmón,
bremas, ableo, escardinio, cachuelo, lenguado, solla, halibut, jurel
japonés (Seriola quinqueradiata), anguila japonesa
(Anguilla japonica), besugo rojo (Pagurus major),
lubina (Dicentrarchus labrax), múgil gris (Mugilus
cephalus), pompano, dorada (Sparus auratus), Tilapia
spp., especies de cíclidos como, por ejemplo, especies de
Plagioscion, pez gato de canal. Son adecuados los agentes de
acuerdo con la invención para el tratamiento de alevines, por
ejemplo, carpas de 2 a 4 cm de longitud corporal, así como en el
engorde de anguilas.
Las preparaciones de acuerdo con la invención se
usan preferiblemente en animales de compañía como hámster, conejos,
cobayas, gatos y perros. Son particularmente adecuados para la
aplicación en gatos.
La administración se puede realizar tanto
profilácticamente como también terapéuticamente.
Las preparaciones de acuerdo con la invención se
administran preferiblemente por vía oral.
Preparaciones de medicamento adecuadas para
animales son, por ejemplo, aquellas en las que la mejora del sabor
juega un papel importante en la toma o en las que se pretende una
liberación retardada de principio activo tras la aplicación.
Para la preparación de suspensiones se
distribuyen lo más homogéneamente posible las resinas cargadas de
principio activo en un medio vehículo líquido, dado el caso con
ayuda de otros principios activos como humectantes. Con ayuda de
agentes gelificantes intrínsecamente viscosos se espesan las
suspensiones. Pueden estar contenidos igualmente otros coadyuvantes
como humectantes, antioxidantes, conservantes, colorantes así como
agentes saborizantes o aromas.
Las preparaciones de acuerdo con la invención
contienen el intercambiador de iones cargado con principios activos
normalmente en una cantidad de 1 a 50% en peso, preferiblemente de 5
a 30% en peso, con especial preferencia de 5 a 25% en peso, referido
al peso total de la preparación.
Como líquidos vehículo son de citar agua,
mezclas de agua y disolventes miscibles en agua orgánicos (por
ejemplo, alcoholes como etanol, isopropanol, propilenglicol,
glicerol, polietilenglicol) así como líquidos vehículo lipófilos
(por ejemplo, aceites grasos, aceites de parafina o silicona). En
las preparaciones de acuerdo con la invención el líquido vehículo
está contenido en una cantidad adecuada para la consistencia
deseada, normalmente de 10 a 98% en peso, preferiblemente de 20 a
90% en peso referido al peso total de la preparación.
Como humectantes (agentes dispersantes) son de
citar:
- \bullet
- Tensioactivos anionactivos que incluye emulsionantes como laurilsulfato de Na, étersulfatos de alcohol graso, sal monoetanolamínica de éster de ácido mono/dialquilpoliglicoleterortofosfórico, sulfonatos de lignina o sulfosuccinato de dioctilo.
- \bullet
- Tensioactivos cationactivos, que incluyen emulsionantes como cloruro de cetiltrimetilamonio.
- \bullet
- Tensioactivos anfolíticos, que incluyen emulsionantes como N-lauril-\betaimidodipropionato de di-Na o lecitina.
- \bullet
- Tensioactivos no ionógenos, que incluyen emulsionantes, como aceite de ricino polioxietilado, éster de ácido graso y sorbitán polioxietilado, éster de ácido graso y sorbitán, mono- y diglicéridos de glicerina, éster de ácido graso y polioxietileno, éter de polioxietileno y alcohol graso, alquilfenolpoliglicoléter, copolímeros de bloque de polietileno y polipropileno.
El humectante está en las preparaciones de
acuerdo con la invención normalmente en una cantidad de 0,01 a 10%
en peso, preferiblemente de 0,1 a 2% en peso, referido al peso total
de la preparación.
Otros coadyuvantes son, por ejemplo:
- \bullet
- Agentes conservantes como, por ejemplo, éster de ácido p-hidroxibenzoico, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido propiónico, ácido fórmico o sus sales. El agente conservante está en las preparaciones de acuerdo con la invención normalmente en una cantidad de 0,05 a 2% en peso, preferiblemente de 0,1 a 1% en peso referido al peso total de la preparación.
- \bullet
- Colorantes, es decir, todos los colorantes permitidos para la administración a humanos o animales, que se pueden disolver o suspender. Los colorantes están contenidos en las preparaciones de acuerdo con la invención normalmente en una cantidad de 0,001 a 5% en peso, preferiblemente de 0,01 a 2% en peso referido al peso total de la preparación.
- \bullet
- Antioxidantes como, por ejemplo, sulfitos o metabisulfitos como metabisulfito de potasio, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferoles. Los antioxidantes están contenidos en las preparaciones de acuerdo con la invención normalmente en una cantidad de 0,001 a 5% en peso, preferiblemente de 0,01 a 2% en peso, referido al peso total de la preparación.
- \bullet
- Sustancias saborizantes o aromas son los que se usan normalmente en medicamentos, por ejemplo, vanilina. Las sustancias saborizantes o aromas están contenidos normalmente en las preparaciones de acuerdo con la invención en una cantidad de 0,001 a 5% en peso, preferiblemente de 0,01 a 2% en peso, referido al peso total de la preparación.
Preferiblemente las preparaciones de acuerdo con
la invención son suspensiones líquidas. Los límites de fluencia se
encuentran entre 0 y 100 Pa, preferiblemente entre 5 y 50 Pa. La
viscosidad a 300 s^{-1} está entre 10 y 100 mPa*s, preferiblemente
entre 50 y 500 mPa*s.
La administración de la preparación de acuerdo
con la invención se puede realizar por separado o junto con el
pienso.
Para el pienso se consideran piensos simples de
origen vegetal como heno, remolacha, cereal, productos secundarios
de cereales, piensos simples de origen animal como carne, grasas,
productos lácteos, harina de huesos, productos de pescado, además de
piensos simples como vitaminas, proteínas, aminoácidos, por ejemplo,
DL-metionina, sales como cal y sal común. Para el
pienso se consideran también piensos de complemento, de acabado y
mixtos. Estos contienen piensos simples en una composición que
garantiza una nutrición equilibrada en lo que respecta al aporte de
energía y proteínas así como al aporte de vitaminas, sales minerales
y oligoelementos.
Ejemplo
1
Se disuelven 0,18 kg de
p-hidroxibenzoato de metilo y 0,02 kg de
p-hidroxibenzoato de propilo en 75,0 kg de agua
caliente. Se incorporan a esto 0,3 kg de xantano (Xantural 180, CP
Kelco) y 0,3 kg de bentonita (Veegum, Varderbildt) con fuerte
agitación y se agita durante una hora a 70ºC. Después de enfriar se
dispersan en el sol que se genera 6,0 kg de pradofloxacino, 18,0 kg
de un intercambiador de iones ácido débil (Amberlite IRP 64) y 1,0
kg de vainilla. Se homogeniza a continuación todo el preparado en un
rotor-estator. Resulta una suspensión líquida
espesa.
Ejemplo
2
Como el ejemplo 1, con la diferencia de que se
usa 0,2 kg de aroma de nata-caramelo en lugar de 1,0
kg de vainilla.
Ejemplo
3
Se disuelven 0,2 kg de ácido sórbico y 0,02 kg
de ácido ascórbico en 74,98 kg de agua caliente. Se incorporan a
esto 0,3 kg de xantano (Xantural 180, CP Kelco) y 0,3 kg de
bentonita (Veegum, Vanderbildt) con fuerte agitación y se agita una
hora a 70ºC. Después de enfriar se dispersan en el sol que se genera
6,0 kg de pradofloxacino, 18,0 kg de un intercambiador de iones
ácido débil (Amberlite IRP 64) y 0,2 kg de un aroma de
nata-caramelo. Se homogeniza a continuación todo el
preparado con el rotor-estator. Resulta una
suspensión líquida espesa.
Ejemplo
4
Como el ejemplo 1, con la diferencia de que se
usa 0,1 kg de aroma de vanila en lugar de 1,0 kg de vanilina.
Ejemplo
5
Se disuelven 0,2 kg de ácido sórbico en 30,0 kg
de propilenglicol. A esta solución se incorpora 0,7 kg de xantano
(Xantural 180 CP Kelco) con fuerte agitación. Se disuelven en un
segundo recipiente 2,5 kg de pradofloxacino, 0,02 kg de ácido
ascórbico así como 0,2 kg de un aroma de vainilla en 61,58 kg de
agua. En la solución se dispersan 10,0 kg de intercambiador de
cationes ácido débil (Amberlite IRP 64). Con uso de un agitador muy
revolucionado se incorpora a esta suspensión la dispersión de
xantano/propilenglicol. Se homogeniza a continuación todo el
preparado con un rotor-estator. Resulta una
suspensión líquida espesa.
Ejemplo
6
Se disuelven 0,2 kg de ácido sórbico en 30,0 kg
de glicerol. A esta solución se incorpora 0,5 kg de xantano
(Xantural 180 CP Kelco) con fuerte agitación. Se disuelven en un
segundo recipiente 6,0 kg de pradofloxacino en 48,3 kg de agua. Se
dispersan en la solución 10,0 kg de intercambiador de cationes ácido
débil (Amberlite IRP 64) así como 5,0 kg de un aroma de carne. Con
uso de un agitador muy revolucionado se incorpora a esta suspensión
la dispersión de xantano/glicerol. Se homogeniza a continuación todo
el preparado con un rotor-estator. Resulta una
suspensión líquida espesa.
Ejemplo
7
(Ejemplo
comparativo)
Se suspenden 5,00 kg de enrofloxacino y 20,00 kg
de Purolite C 100 H MR en 80,00 kg de agua purificada y se agita
durante al menos 8 horas a temperatura ambiente. Tras sedimentación
se retira el sobrenadante. El residuo se seca con un secador de
filtro a 75ºC. Además se disuelven paralelamente 0,384 kg de ácido
sórbico en 146,496 kg de agua caliente. En un segundo recipiente se
dispersan 0,96 kg de poli(ácido acrílico) (Carbopol 974P,
BFGoodrich) en 19,20 kg de glicerol. Se suspenden ahí 24,00 kg del
intercambiador de iones cargado seco.
Ejemplo
8
Se suspenden 5,00 kg de pradofloxacino y 20,00
kg de Purolite C 115 HMR en 75,00 kg de agua purificada. A
continuación se calientan 0,25 kg de ácido benzoico y 0,5 kg de
bentonita (Veegum, Vanderbildt) con fuerte agitación y se calienta
durante 1 hora a 70ºC, de modo que se genera una suspensión
líquida.
Ejemplo
9
Se disuelven 0,2 kg de ácido sórbico en 30,0 kg
de propilenglicol. A esta solución se incorporan 2,25 kg de una
mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica
(Avicel CL 611, FMC) con fuerte agitación. Se disuelven en un
segundo recipiente 6,0 kg de pradofloxacino, 0,02 kg de ácido
ascórbico así como 0,2 kg de un aroma de vainilla en 54,35 kg de
agua. En la solución se dispersan 18,0 kg de intercambiador de
cationes ácido débil (Amberlite IRP 64). Con uso de un agitador muy
revolucionado se incorpora a esta suspensión la dispersión de agente
gelificante/propilenglicol. Se homogeniza a continuación todo el
preparado con un rotor-estator. Resulta una
suspensión líquida espesa.
Ejemplo
10
Se agitan 6,0 kg de pradofloxacino junto con
18,0 kg de Amberlite IRP 64 durante 16 horas en 72 kg de agua. Tras
sedimentar las partículas suspendidas se vierte el sobrenadante y se
seca el residuo a 70ºC. Se dispersa este intercambiador de iones
cargado con principio activo junto con 1,0 kg de vanilina en 72,0 kg
de triglicéridos de cadena media (Miglyol 812). Tras adición de 3,0
kg de dióxido de silicio altamente disperso (Aerosil 200) se
homogeniza el preparado con un rotor-estator.
Resulta una suspensión líquida espesa.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se caracterizan en base a su buena sensación en boca,
que también se atribuye a la especial consistencia, por una
palatabilidad extraordinaria, por ejemplo, en gatos. La tabla 1
siguiente resume los resultados de un ensayo correspondiente en
gatos.
Claims (5)
1. Preparación farmacéutica líquida que contiene
pradofloxacino unido a un intercambiador de iones, en donde el
intercambiador de iones cargado está disperso en un medio vehículo
que contiene agua y el medio vehículo contiene uno o varios agentes
gelificantes intrínsecamente viscosos, con la condición de que el
agente gelificante intrínsecamente viscoso no ser
hidroxietilcelulosa.
2. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque como agente
gelificante intrínsecamente viscoso contiene celulosa
microcristalina, xantano, poli(ácido acrílico), bentonita o un éter
de celulosa seleccionado de metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
metilhidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o una mezcla
de los agentes gelificantes citados.
3. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 2, caracterizada porque como agente
gelificante intrínsecamente viscoso contiene celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, xantano, poli(ácido
acrílico) o bentonita.
4. Preparación farmacéutica según la
reivindicación 2, caracterizada porque el agente gelificante
intrínsecamente viscoso es xantano.
5. Uso de preparaciones farmacéuticas según una
de las reivindicaciones precedentes para la preparación de
medicamentos para la administración por vía oral.
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