ES2625138T3 - Extrudidos con enmascaramiento del sabor mejorado - Google Patents

Abstract

Extrudido, que contiene una o varias sustancia/s farmacéuticamente activa/s así como del 30 al 70 % [m/m] de éster de glicerina con ácidos grasos C12-C24 como sustrato lipídico, caracterizado porque el extrudido presenta un diámetro de hebra de 0,5 mm o inferior, habiéndose extruido el extrudido por debajo de su punto de fusión.

Description

Extrudidos con enmascaramiento del sabor mejorado

La invención se refiere a extrudidos que contienen una o varias sustancia/s farmacéuticamente activa/s, presentando los extrudidos un diámetro de hebra de 0,5 mm o inferior, así como al uso de estos extrudidos para la preparación de fármacos.

Una liberación controlada de fármacos tiene la ventaja para los consumidores de poder ocultar el mal sabor de principios activos. Esto aumenta la disposición de adoptar la respectiva forma farmacéutica, lo que es importante para una terapia óptima. A este respecto hay distintas posibilidades en la técnica farmacéutica de ocultar el sabor. Roy [Roy, 1994] o Sohi [Sohi et alet al., 2004] facilitan una visión de muchos procedimientos con referencias cruzadas a bibliografía correspondiente.

El modo más sencillo de ocultar el sabor es una adición de aromatizantes, pudiendo ser problemático el enmascaramiento de sustancias muy amargas y muy fácilmente solubles en agua. Bienz [Bienz, 1996] describe la forma de proceder para hallar los aditivos correctos.

También se describió el enmascaramiento del sabor mediante procesamiento del principio activo (derivados de hexahidropirazina) con un vehículo hidrófobo dando gránulos (documento WO 98/03157).

Otra posibilidad muy descrita es el uso de revestimientos de formas farmacéuticas. Además de una protección contra las influencias ambientales se puede regular mediante un revestimiento la liberación del principio activo de la forma farmacéutica de distintos modos, dando lugar entre otros a un enmascaramiento del sabor. Materiales usados a tal fin pueden ser de distinto origen y configuración, por ejemplo Eudragit E (Cerea et al., 2004, Lovrecich et al., 1996, Ohta y Buckton, 2004, Petereit y Weisbrod, 1999], goma laca Shellac [Pearnchob et al., 2003b, Pearnchob et al., 2003a] o derivados de celulosa [Al-Omran et al., 2002, Li et al., 2002, Shirai et al., 1993]. La desventaja del uso de Eudragit E es, sin embargo, que el enmascaramiento del sabor se basa en un efecto metabólico iónico entre el coadyuvante catiónico y los principios activos aniónicos. El uso de goma laca Shellac es igualmente no ventajoso, ya que es un polímero natural, cuya composición puede variar. Independientemente de esto, los revestimientos suponen un esfuerzo de trabajo adicional en la preparación, que implica inversiones de tiempo y dinero. Sin embargo, el documento WO 2002/058669 describe una dispersión sólida de ácidos quinoloncarboxílicos o naftiridoncarboxílicos en una matriz no soluble, en la que puede tratarse de forma particular de una matriz de goma laca Shellac.

El uso de resinas de intercambio iónico o complejos de inclusión se puede tener en cuenta igualmente para un enmascaramiento del sabor. Sin embargo, en el caso de resinas de intercambio iónico no se da una amplia aplicabilidad para muchos fármacos, ya que tienen que estar presentes propiedades iónicas [Chun y Choi, 2004, Lu et al., 1991, Prompruk et al., 2005]. Los complejos de inclusión tienen la desventaja de existen solo bajas posibilidades de carga en principio activo [Sohi et al, 2004].

Pueden usarse igualmente sustratos grasos en la preparación de formas farmacéuticas que enmascaran el sabor. Se conocen estudios de formas farmacéuticas monolíticas sobre el sustrato de grasa dura (Witepsol, Witocan) [Suzuki et al., 2003, Suzuki et al., 2004], donde se usan adicionalmente lecitina y sustancias edulcorantes para la mejora del sabor. La desventaja, a este respecto, es que los sustratos grasos se deben fundir, lo que puede conducir a su vez a inestabilidades. Los comprimidos guarnecidos con un diámetro de 2 cm son demasiado grandes para poder hacer en función de estos datos planteamientos para un uso en el ámbito de piensos para animales. Adicionalmente se llevaron a cabo comparaciones entre grasa dura, diestearato de glicerina y ácido esteárico como aglutinantes lipófilos en la extrusión en frío [Breitkreutz et al., 2003], en donde también fue necesario a este respecto un uso de Eudragit E como revestimiento para conseguir un enmascaramiento del sabor. Ya se describió igualmente la extrusión de grasas por debajo de su punto de fusión para la preparación de sustratos de fármaco [Reitz y Kleinebudde, 2007].

El documento EP 855 183 A2 da a conocer formulaciones para vía oral de enmascaramiento del sabor con inhibidores de girasa del tipo quinolona, para cuya preparación se mezcla el principio activo con ácidos grasos superiores y dado el caso otros aditivos, se calienta y tras el enfriamiento se granula o pulveriza.

Además, se prepararon pellas sobre el sustrato de ceras [Adeyeye y Prince, 1991, Adeyeye y Price, 1994, Zhou et al., 1996, Zhou et al., 1998]. A este respecto se hizo la comprobación de que la liberación de principios activos depende del punto de fusión de la cera y su concentración en la pella. Cuanto mayor eran el punto de fusión y el contenido de cera, más lenta era la liberación.

Kim y Choi [Kim y Choi, 2004] describen una posibilidad adicional del enmascaramiento del sabor, estos autores prepararon un núcleo graso de manteca de cacao o grasa dura y el principio activo y proveyeron este con una envoltura de alginato de sodio o carragenano. Sin embargo, la grasa se funde por completo y la etapa de preparación del revestimiento constituye una etapa de trabajo adicional.

Además, se describió Compritol® 888 ATO como componente de formación de matriz [Mirghani et al., 2000]. Estos autores describen una preparación de agregados que se componen de Compritol® fundido, principio activo y una camisa de polisacárido. El recubrimiento con el polisacárido es a su vez una etapa de trabajo que se debería ahorrar. Li [Li et al., 2006] por el contrario describió la comparación de comprimidos de matriz que se prepararon mediante compresión en la máquina rotativa bien a partir de una mezcla de polvo o bien a partir de una dispersión sólida pulverizada. Los comprimidos de la dispersión sólida pulverizados mostraron mejor enmascaramiento del sabor. Sin embargo, se fundió para la preparación de la dispersión sólida el Compritol® 888 ATO completamente. Barthelemy [Barthelemy et al., 1999] usó Compritol® 888 ATO para el revestimiento de pellas y gránulos de teofilina. También aquí se fundió por completo la grasa.

Adicionalmente el uso de fosfolípidos es una posibilidad para mejorar el sabor. A este respecto se comprobó que los fosfolípidos soloenmascaran solo el sabor amargo, por el contrario no influyen en otros correctores del sabor [Katsuragi et al., 1997, Takagi et al., 2001]. Por un lado, no se ofrece aquí posibilidad de aplicación universal alguna, ya que se puede ocultar solo el sabor amargo; por otro lado, también se conoce que la adición de fosfolípidos influye en la cristalinidad de lípidos, lo que puede conducir a inestabilidades [Schubert, 2005].

Otro estudio adicional mostró que el desarrollo de una mezcla de polvo puede contribuir igualmente al enmascaramiento del sabor [Barra et al., 1999]. Las partículas de coadyuvante (derivados de celulosa) deben ser más pequeñas que las partículas de principio activo para posibilitar el ocultamiento, ya que las partículas de coadyuvante se depositan sobre las partículas de principio activo. La desventaja en este caso sería un tamaño suficiente de las partículas de principio activo para excluir un uso de sustancias micronizadas.

El documento WO 2003/030653 se refiere a pienso para animales en los que se incorporan principios activos y que se puede preparar mediante extrusión.

El documento WO 2003/072083 describe la extrusión en estado fundido de una mezcla de un fármaco básico y un polímero de (met)acrilato; los extrudidos se trituran a continuación hasta dar un granulado o polvo. En el producto obtenido se debe conseguir un aislamiento del sabor del principio activo. El documento WO 2004/066976 desvela un procedimiento para la preparación de una forma farmacéutica para vía oral con disgregación inmediata mediante la mezcla de un principio activo aniónico, polímero de metacrilato y un ácido graso de cadena media a larga en la masa fundida. Después de la solidificación se muele el producto y se embebe en una matriz soluble en agua.

El documento US 6 171 615 B1 se refiere a una formulación de liberación sostenida de teofilina en una matriz semisólida que contiene glicéridos poliglicolizados y una mezcla de sustancias para la mejora de la formación de gérmenes cristalinos (“potenciadores de la nucleación”). El documento FR 2 753 904 se refiere a un fármaco con liberación controlada que contiene el principio activo en una matriz de lípido, que comprende por su parte un éster de ácido behénico y un agente diluyente hidrófobo.

El documento 2004/014346 se refiere a una formulación agradable al paladar con liberación controlada, que es adecuada para animales de compañía. La formulación contiene el principio activo en una forma de partículas pequeñas (“multiparticulada”) adecuada para la liberación controlada así como un aditivo de mejora de la palatabilidad.

El documento WO 2005/097064 se refiere a un fármaco que contiene una pluralidad de partículas recubiertas, cuyo núcleo contiene un material de matriz y un agente de hinchamiento que se hincha en agua.

Se ha encontrado ahora que son adecuados extrudidos para la preparación de preparaciones de sabor enmascarado o de sabor ocultado, en donde el diámetro de hebra tiene particularmente una importancia inesperada. Normalmente el experto en la técnica espera, en el caso de partículas más pequeñas, una mayor liberación de las sustancias contenidas y, con ello, un peor ocultamiento del sabor. Normalmente se preparan extrudidos usados farmacéuticamente con un diámetro de hebra en el orden de magnitud de aproximadamente 1 mm. Se ha encontrado ahora que con una reducción del diámetro de hebra se reduce igualmente la liberación de los ingredientes, de modo que se pueden usar extrudidos con menor diámetro de hebra para la preparación de medicamentos con sabor ocultado.

La invención se refiere por tanto a:

 Extrudidos que contienen una o varias sustancias farmacéuticamente activas, así como del 30 al 70 % [m/m] de

éster de glicerina caracterizados porque el extrudido presenta un diámetro de hebra de 0,5 mm o inferior,

habiéndose extrudido el extruido por debajo de su punto de fusión.

 El uso de los extrudidos citados previamente para la preparación de medicamentos.

El diámetro de hebra de los extrudidos de acuerdo con la invención es como máximo de 0,5 mm, preferiblemente como máximo de 0,3 mm. Normalmente se pueden usar extrudidos a partir de un diámetro de 0,2 mm. Con extrudidos no cilíndricos la longitud de cantos o longitud de elipse máxima llega como máximo a 0,5 mm, preferiblemente a como máximo 0,3 mm.

Los extrudidos contienen un sustrato adecuado para la extrusión de un material termoformable o de una mezcla de varios materiales termoformables así como dado el caso otros coadyuvantes y aditivos farmacéuticamente aceptables.

El sustrato se compone de materiales termoformables como. Se prefiere usar un sustrato lipídico. Como sustratos lipídicos son adecuados, por ejemplo, sustratos grasos, de forma particular ésteres de glicerina, se trata preferiblemente de ésteres con ácidos grasos C12-C24. Como ésteres de glicerina cabe mencionar diésteres de glicerina, tales como por ejemplo, dibehenato de glicerina; triésteres de glicerina, tales como por ejemplo trilaurato de glicerina, trimiristato de glicerina, tripalmitato de glicerina o triestearato de glicerina, mezclas de mono-, di-y triésteres de glicerina, tales como por ejemplo palmitoestearato de glicerina. También cabe mencionar triglicéridos a base de grasa de coco, aceite de palma y/o aceite de palmisto (tales como por ejemplo las grasas duras que se encuentran en el mercado con la denominación Witocan®). También se pueden usar mono-o diglicéridos de ácido cítrico y/o ácido láctico.

Además, cabe mencionar ceras, de forma particular con de 30 a 60 átomos de carbono como palmitato de cetilo. Tales lípidos se encuentran en el mercado, por ejemplo, con las denominaciones Precirol®, Compritol® y Dynasan®. Son ejemplos especialmente preferidos dibehenato de glicerina y trimiristato de glicerina. Se prefieren los sustratos grasos en forma de polvo. Muchos lípidos son polimorfos y pueden formar formas metaestables con cambios de temperatura y presión en determinadas circunstancias. Con el almacenamiento pueden darse en determinadas circunstancias transformaciones de las modificaciones y formarse modificaciones más estables. En virtud de las descripciones de la bibliografía [Reitz y Kleinebudde, 2007] el trimiristato de glicerina (Dynasan 114®) es comparativamente estable frente a tales cambios y es adecuado por tanto especialmente como sustrato lipídico para fármacos.

De forma particular las sustancias usadas como sustratos grasos se encuentran frecuentemente en el mercado como mezclas, por ejemplo, de mono-, di-y/o triglicéridos. Frente a estos se prefieren sustratos grasos homogéneos que se componen esencialmente solo de un componente. Las formulaciones preparadas con estos coadyuvantes se caracterizan por una buena estabilidad de almacenamiento.

La cantidad usada en sustrato (de materiales termoformables) depende de la cantidad de sustancias internas contenidas de los extrudidos y se usan del 30 al 70 % [m/m].

Los extrudidos de acuerdo con la invención pueden contener dado el caso uno o varios coadyuvantes y aditivos adicionales. Como tales se tienen en cuenta: agentes de regulación de la fluencia, preferiblemente dióxido de silicio coloidal en una concentración del 0,2 % al 2 % [m/m]; lubricantes, preferiblemente estearato de magnesio o dibehenato de calcio en una concentración del 0,2 % al 5 % [m/m]; tensioactivos, preferiblemente lecitina en una concentración del 0,5 % al 10 % [m/m]. Además, se pueden usar antioxidantes, es adecuado por ejemplo butilhidroxianisol (BHA) o butilhidroxitolueno (BHT), que se usan normalmente en cantidades habituales por lo general del 0,01 al 0,5 % [m/m], preferiblemente del 0,05 al 0,2 % [m/m]. La liberación del principio activo se puede controlar, por ejemplo, mediante adición de los denominados agentes de formación de poros. Estos son, por ejemplo, azúcares, especialmente lactosa, polioles, de forma particular manitol o polietilenglicoles, tales como, por ejemplo, Macrogol 1500. Los agentes de formación de poros se usan en una concentración del 5 % al 40 % [m/m], preferiblemente en una concentración del 5 % al 20 % [m/m]. Otra posibilidad de influencia en la liberación de principio activo la representa la adición de coadyuvantes de disgregación. A tal fin se pueden usar los denominados agentes super-expansivos como crospovidona, croscarmelosa sódica o carboximetilalmidón sódico reticulado transversalmente. Los agentes super-expansivos se usan en una concentración del 1 % al 15 % [m/m], preferiblemente en una concentración del 3 % al 10 % [m/m]. De forma alternativa a esta se pueden usar sustancias que son solubles en ácidos y/o desprenden dióxido de carbono como carbonato de magnesio o carbonato de calcio. Las sustancias que liberan dióxido de carbono se usan en una concentración del 5 % al 15 % [m/m], preferiblemente en una concentración del 5 % al 10 % [m/m].

Como sustancias de efecto farmacéutico se pueden usar principios activos de medicamentos y en concreto particularmente aquellos cuyo sabor desagradable se debe ocultar.

A modo de ejemplo cabe mencionar antibióticos tales como, por ejemplo, antibióticos de quinolona, debiéndose entender con esta denominación también compuestos que se derivan de naftiridona.

Quinolonas, preferiblemente fluoroquinolonas, son entre otros compuestos como los que se desvelan en los siguientes documentos: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 (Abbott), US 4 861 779 (Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi), US 4 704 459 (Toyama), como ejemplos concretos de quinolonas cabe mencionar ácido pipemídico y ácido nalidixínico; como ejemplos de fluoroquinolonas cabe mencionar: benofloxacina, binfloxacina, cinoxacina, ciprofloxacina, danofloxacina, difloxacina, enoxacina, enrofloxacina, fleroxacina, ibafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, marbofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, orbifloxacina, pefloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, sarafloxacina, esparfloxacina.

Un grupo preferido de fluoroquinolonas son las de fórmula (I) o (II):

en las que

X representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, NH2, Y representa restos de las estructuras

en las que

R4 representa ciclopropilo, acilo con de 1 a 3 átomos de C, alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada sustituido dado el caso con hidroxi o metoxi, R5 representa hidrógeno, metilo, fenilo, tienilo o piridilo,

10 R6 representa hidrógeno o alquilo C1-4, R7 representa hidrógeno o alquilo C1-4, R8 representa hidrógeno o alquilo C1-4,

así como

R1 representa un resto alquilo con de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, metoxi, 4-fluorofenilo, 15 2,4-difluorofenilo o metilamino, R2 representa hidrógeno o alquilo sustituido dado el caso con metoxi o 2-metoxietoxi con de 1 a 6 átomos de

carbono así como ciclohexilo, bencilo, 2-oxopropilo, fenacilo, etoxicarbonilmetilo, pivaloiloximetilo, R3 representa hidrógeno, metilo o etilo y A representa nitrógeno, =CH-, =C(halógeno)-, =C(OCH3)-, =C(CH3)-o =C(CN),

20 B representa oxígeno, =NH sustituido dado el caso con metilo o fenilo o =CH2, Z representa =CH-o =N-,

y sus sales e hidratos de uso farmacéutico.

Los compuestos de fórmulas (I) y (II) pueden presentarse en forma de sus racematos o en formas enantioméricas.

Se prefieren compuestos de fórmula (I), 25 en la que

A representa =CH-o =C-CN, R1 representa alquilo C1-C3 sustituido dado el caso con halógeno o ciclopropilo, R2 representa hidrógeno o alquilo C1-4, Y representa restos de las estructuras

R7 representa hidrógeno o metilo, R6 y R8 representan hidrógeno

y sus hidratos y sales de uso farmacéutico.

Son especialmente preferidos compuestos de fórmula (I), en la que

A representa =CH-o =C-CN, R1 representa ciclopropilo, R2 representa hidrógeno, metilo o etilo, Y representa restos de las estructuras

en las que

R4 representa metilo, etilo sustituido dado el caso con hidroxi, R5 representa hidrógeno o metilo, R7 representa hidrógeno o metilo, R6 y R8 representan hidrógeno,

y sus sales e hidratos de uso farmacéutico.

Como sales se tienen en cuenta sales de adición de ácido y sales básicas de uso farmacéutico.

Como sales de uso farmacéutico se entienden, por ejemplo, las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido glicólico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido 4toluenosulfónico, ácido galacturónico, ácido glucónico, ácido embónico, ácido glutamínico o ácido aspártico. Además, se pueden unir los compuestos de acuerdo con la invención a intercambiadores de iones ácidos o básicos. Como sales básicas de uso farmacéutico cabe mencionar las sales alcalinas, por ejemplo las sales de sodio o de potasio, las sales alcalinotérreas, por ejemplo las sales de magnesio o de calcio; las sales de cinc, las sales de plata y las sales de guanidinio.

Con hidratos se entienden tanto los hidratos de fluoroquinolonas propiamente como también los hidratos de sus sales.

Como fluoroquinolonas especialmente preferidas cabe mencionar los compuestos descritos en el documento WO 97/31001, de forma particular ácido 8-ciano-1-ciclopropil-7-((1S,6S)-2,8-diazabiciclo[4.3.0]nonan-8-il)-6-fluoro-1,4dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico (pradofloxacina) con la fórmula

La pradofloxacina se prefiere en su forma libre como anhidrato, por ejemplo en la modificación B (véase el documento WO 00/31076) o como trihidrato (véase el documento WO 2005/097 789). Adicionalmente se usa con especial preferencia enrofloxacina: ácido 1-ciclopropil-7-(4-etil-1-piperazinil)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxílico

Además de enrofloxacina y pradofloxacina cabe mencionar como antiinfectivos de quinolona preferidos también marbofloxacina, orbifloxacina, difloxacina e ibafloxacina.

Otros principios activos de fármacos adecuados son, por ejemplo, triazinonas como, por ejemplo, diclazurilo y de forma particular ponazurilo y toltrazurilo.

Además, cabe mencionar depsipéptidos cíclicos de 24 miembros con efecto antihelmíntico, por ejemplo PF 1022 y de forma particular emodepsida.

También son adecuados otros antihelmínticos. A modo de ejemplo cabe mencionar epsiprantel y de forma particular praziquantel.

Adicionalmente se pueden usar como principios activos de fármacos derivados de ácido fosfónico farmacológicamente aceptables, tratándose normalmente de compuestos orgánicos que son adecuados como estimulantes del metabolismo y tonificantes, de forma particular para animales de aprovechamiento y de compañía. Como ejemplos preferidos cabe mencionar los compuestos ya conocidos desde hace tiempo toldimfós y de forma particular butafosfano (por ejemplo, se usa en el producto Catosal®), que sirven entre otros para complemento de sustancias minerales (fósforo).

Fundamentalmente son adecuados también muchos otros principios activos farmacéuticos para el uso en los extrudidos de acuerdo con la invención ya que no se requiere fundir el principio activo. Basándose en el efecto enmascarante del sabor de los extrudidos, son adecuados preferiblemente para principios activos de sabor desagradable, por ejemplo amargos.

Mediante la inclusión en una matriz lipófila se puede conseguir -según la naturaleza del principio activo usado también una liberación retardada y con ello un efecto de retardo.

En todos los componentes farmacéuticamente efectivos se pueden usar -como se aclara anteriormente de forma expresa para las quinolonas -las sales, hidratos, solvatos y dado el caso distintas modificaciones farmacéuticamente aceptables correspondientes.

Se pueden usar sustancias ópticamente activas en forma de sus estereoisómeros o como mezcla de estereoisómeros, por ejemplo como enantiómeros puros o enriquecidos o como racematos.

La cantidad usada en los extrudidos de principio activo depende del poder de acción y de la dosificación pretendida. Se demuestra que también se pueden preparar extrudidos con altas concentraciones de principio activo hasta el 80 % [m/m], preferiblemente hasta el 70 % [m/m], con especial preferencia hasta el 60 % [m/m]. Son intervalos de

concentración habituales, por ejemplo, del 1 al 80 % [m/m], preferiblemente del 5 al 70 % [m/m], con especial preferencia del 30 al 60 % [m/m].

Los extrudidos de acuerdo con la invención se preparan mezclando los materiales de partida (la/s sustancia/s farmacéuticamente activa/s, el sustrato y dado el caso coadyuvantes y aditivos) y luego se extruden. Se prefieren llevar a cabo las extrusiones a una temperatura que no conduzca a una fusión completa de los materiales termoformables y en concreto normalmente a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente, preferiblemente de 40 ºC, hasta por debajo del intervalo de fusión de los materiales termoformables. El procedimiento de extrusión debería llevarse a cabo a temperatura del material lo más constante posible. A este fin son adecuadas especialmente extrusoras de husillo calentables, de forma particular extrusoras de doble husillo. La hebra extrudida tiene preferiblemente una sección transversal redonda y un diámetro como se indica anteriormente. La hebra extrudida se puede triturar directamente en la extrusión con una cuchilla o en una etapa separada mediante molienda moderada en un molino habitual, por ejemplo en un molino centrífugo. El tamaño de partícula del producto obtenido depende del diámetro de la boquilla usada, presentando las hebras trituradas como máximo una longitud que corresponde a tres veces el diámetro de la hebra. Son tamaños de partícula típicos, por ejemplo, de 300 a 500 µm. Según una forma de realización preferida se puede tamizar aún el producto molido. De este modo se puede separar la fracción fina.

Las indicaciones ocasionalmente aplicadas aquí según las cuales se extruden los extrudidos por debajo de su punto de fusión, se deben entender de forma que los extrudidos -como se indica anteriormente -se extruden a una temperatura a la que no se funde el sustrato termoplástico usado. Frecuentemente otros componentes, como por ejemplo los principios activos, presentan un punto de fusión superior.

En los extrudidos se reduce la liberación del principio activo con menor diámetro de hebra. Tales extrudidos son adecuados, por tanto, para el enmascaramiento del sabor de sustancias internas de sabor desagradable.

Los extrudidos de acuerdo con la invención se pueden procesar adicionalmente tras una trituración moderada dado el caso en formas farmacéuticas adecuadas. Para el posterior procesamiento se requiere dado el caso la adición de otros coadyuvantes. La forma farmacéutica preferida de acuerdo con la invención son comprimidos, que pueden tener dado el caso formas ajustadas a la aplicación deseada. Otras formas farmacéuticas que se tienen en cuenta son pastas, suspensiones, saquitos, cápsulas, etc.

Los extrudidos o fármacos de acuerdo con la invención son adecuados por lo general para la aplicación en humanos y animales. Estos se usan preferiblemente en la tenencia de animales y cría de animales en animales de aprovechamiento, de cría, zoológico, laboratorio, ensayo y compañía, y en concreto de forma particular en mamíferos.

A los animales domésticos y de cría pertenecen mamíferos tales como, por ejemplo, terneros, caballos, ovejas, cerdos, cabras, camellos, búfalos arni, asnos, conejos, gamos, renos, animales de peletería tales como, por ejemplo, visones, chinchillas, mapaches, así como aves tales como, por ejemplo, gallinas, gansos, pavos, patos, palomas y aves corredoras. Ejemplos de animales domésticos preferidos son ganado vacuno, ovejas, cerdos y gallinas.

A los animales de laboratorio y ensayo pertenecen perros, gatos, conejos y roedores tales como ratones, ratas, cobayas y hámsters dorados.

A los animales de compañía pertenecen perros, gatos, caballos, conejos, roedores como hámsters dorados, cobayas, ratones, además de reptiles, anfibios y aves para la tenencia en el hogar y zoológico.

La aplicación de extrudidos se realiza normalmente directamente o en forma de preparaciones adecuadas (formas farmacéuticas) por vía entérica, de forma particular por vía oral.

La aplicación por vía entérica de los principios activos se consigue, por ejemplo, por vía oral en forma de gránulos, comprimidos, cápsulas, pastas, gránulos, suspensiones o piensos medicados.

Son preparaciones adecuadas:

Preparaciones sólidas tales como, por ejemplo, gránulos, agregados, comprimidos, bolos y cuerpos de moldeo que contienen principio activo.

Para la preparación de preparaciones sólidas se mezclan los principios activos con vehículos adecuados dado el caso con la adición de coadyuvantes y se llevan a la forma deseada.

Como vehículos cabe mencionar todas las sustancias inertes sólidas fisiológicamente compatibles. Como tales sirven sustancias inorgánicas y orgánicas. Son sustancias inorgánicas, por ejemplo, sal común, carbonatos como carbonato de calcio, hidrogenocarbonatos, óxidos de aluminio, ácidos silícicos, arcillas, dióxido de silicio precipitado

o coloidal, fosfatos.

Son sustancias orgánicas, por ejemplo, azúcares, celulosa, productos alimenticios y piensos como leche en polvo, harinas animales, harinas y salvados de cereales, almidones.

Con coadyuvantes conservantes, antioxidantes, colorantes. Se conocen básicamente por el experto en la técnica coadyuvantes y las cantidades de uso requeridas adecuadas. Como conservante cabe mencionar, por ejemplo, ácido sórbico. Como antioxidantes son adecuados, por ejemplo, butilhidroxianisol (BHA) o butilhidroxitolueno (BHT). Como colorantes se tienen en cuenta para fines farmacéuticos colorantes o pigmentos orgánicos e inorgánicos adecuados tales como, por ejemplo, óxido de hierro. Otros coadyuvantes adecuados son lubricantes y agentes de deslizamiento tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, bentonitas, sustancias que favorecen la disgregación tales como almidón o polivinilpirrolidona reticulada transversalmente, aglutinantes tales como, por ejemplo, almidón, gelatinas o polivinilpirrolidona lineal así como aglutinantes secos tales como celulosa microcristalina.

Como coadyuvantes adicionales se pueden usar aceites como aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva, aceite de soja, aceite de girasol) o aceites de origen animal tales como, por ejemplo, aceite de pescado. Son cantidades habituales del 0,5 al 20 % [m/m], preferiblemente del 0,5 al 10 % [m/m], con especial preferencia del 1 al 2 % [m/m].

Se pueden aplicar suspensiones por vía oral. Estas se preparan suspendiendo el principio activo en un líquido vehículo dado el caso con adición de otros coadyuvantes como humectantes, colorantes, sustancias que fomentan la resorción, conservantes, antioxidantes, agentes fotoprotectores.

Como líquidos vehículo se tienen en cuenta disolventes o mezclas de disolventes homogéneas en los que no se disuelven los extrudidos respectivos. A modo de ejemplo cabe mencionar disolventes fisiológicamente compatibles tales como agua, alcoholes como etanol, butanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicoles así como mezclas de los mismos.

Como humectantes (agentes dispersantes) se pueden usar tensioactivos. A modo de ejemplo cabe mencionar:

tensioactivos no ionógenos, por ejemplo, aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietilado, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerina, polioxietilestearato, alquilfenolpoliglicoléter;

tensioactivos anfolíticos tales como N-lauril-β-iminodipropionato de di-Na o lecitina;

tensioactivos anionactivos, tales como laurilsulfato de Na, etersulfato de alcohol graso, sal monoetanolamínica del éster de ácido mono/dialquilpoliglicoleterortofosfórico;

tensioactivos cationactivos como cloruro de cetiltrimetilamonio.

Como otros coadyuvantes cabe mencionar, por ejemplo:

Sustancias que aumentan la viscosidad y estabilizan la suspensión como carboximetilcelulosa, metilcelulosa y otros derivados de celulosa y almidón, poliacrilatos, alginatos, gelatinas, goma arábiga, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), copolímeros de metilviniléter y anhídrido de ácido maleico, polietilenglicoles, ceras, ácido silícico coloidal o mezclas de las sustancias citadas.

Se pueden administrar por vía oral preparaciones semisólidas. Estas se diferencian de las suspensiones y emulsiones descritas anteriormente solo por su mayor viscosidad.

Los principios activos se pueden usar también en combinación con sinergistas o con otros principios activos.

Ejemplos

En tanto no se indique otra cosa, en el caso de los datos en porcentaje se trata de porcentaje en peso referido a la mezcla preparada.

I. Preparación de los extrudidos

Se mezcla antes de la extrusión en un mezclador de laboratorio a temperatura ambiente (15 minutos, 40 revoluciones/minuto) una mezcla de polvo constituida por el principio activo enrofloxacina (50 % [m/m]) y los coadyuvantes Compritol® 888 ATO (49 % [m/m]), un sustrato graso con el componente principal dibehenato de glicerina (contiene también los mono-y triésteres, así como cantidades inferiores de ésteres con ácidos grasos C16-C20), y Aerosil® 200 (1 % [m/m]), un dióxido de silicio coloidal pirógeno, cuyo uso contribuye a la mejora de la capacidad de fluencia de la masa de polvo, y se transfiere la mezcla de polvo al dosificador gravimétrico de la extrusora.

Para la extrusión en estado fundido se usa una extrusora de doble husillo en paralelo con una herramienta redonda y piezas de husillo romas. La regulación del índice de dosificación y de la velocidad de husillos se ajusta según el cuerpo de boquilla usada para garantizar un proceso reproducible. Las respectivas regulaciones se enumeran en la tabla 1.

Tabla 1: Datos de regulaciones de las extrusiones

Carga

Diámetro [mm] Velocidad de husillo [revoluciones/minutos] Índice de dosificación [g/min]

1 2 3 4 5 6

0,3 0,4 0,5 1,0 2,7 5,0 18 20 20 30 30 30 30 30 30 40 50 50

Se usan 6 cuerpos de boquilla distintos para la preparación de las distintas cargas. Estos se diferencian en lo relativo a sus diámetros de boquilla, cantidad de boquillas y longitudes de boquilla. A este respecto se presta atención, en el caso de los cuerpos de boquilla con diámetros de boquilla inferiores/iguales a 1,0 mm, a que la superficie abierta y la relación de longitud a diámetro de las boquillas se mantenga constante para poder presuponer siempre las mismas solicitaciones de la masa extrudida. La tabla 2 muestra los parámetros respectivos de cuerpos de boquilla individuales.

Tabla 2: Parámetros de los cuerpos de boquilla

Diámetro de las boquillas [mm]

5,0 2,7 1,0 0,5 0,4 0,3

Cantidad de las boquillas

1 3 3 12 19 33

Longitud de las boquillas [mm]

5,0 7,5 2,5 1,25 1,0 0,75

Relación de longitud a diámetro

1 2,8 2,5 2,5 2,5 2,5

Superficie plana [mm2]

19,64 17,18 2,36 2,36 2,39 2,33

Las extrusiones en estado fundido se realizan siempre a las mismas temperaturas y se llevan a cabo por debajo del intervalo de fusión de Compritol® 888 ATO (aproximadamente 70 ºC). La temperatura en el cuerpo de boquilla era de 60 ºC, se acondicionaron térmicamente los cilindros de la extrusora del cuerpo de boquilla en la dirección de alimentación del polvo como sigue: 60 ºC, 55 ºC, 55 ºC, 55 ºC, 55 ºC, 25 ºC, 25 ºC, 25 ºC. Después de la extrusión

15 en estado fundido se muelen los extrudidos con un molino centrífugo a 6000 revoluciones/minuto, un rotor de 12 dientes y un dispositivo tamiz con orificio Conidur de 1,5 mm. Se usa la fracción tamizada de 315 a 400 µm de una carga cualquiera para todos los estudios.

Otras formulaciones para extrudidos (en tanto no se indique otra cosa, en el caso de los datos en porcentaje se trata de % en peso):

20 Ejemplo 2

Praziquantel 50 % Behenato de glicerilo (Compritol® 888 ATO) 49 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,4 mm, temperatura del cuerpo de 25 boquilla 60 ºC. El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 3

Emodepsida 50 % Behenato de glicerilo (Compritol® 888 ATO) 49 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

30 Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,5 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 60 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 4

Praziquantel 50 % Trimiristato de glicerina (Dynasan 114®) 49 %

35 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,5 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 50 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 5

Emodepsida 50 % Trimiristato de glicerina (Dynasan 114®) 49 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

5 Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,4 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 50 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 6

Praziquantel 50 % Trimiristato de glicerina (Dynasan 114®) 49 % 10 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,33 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 50 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 7

Praziquantel 50 % 15 Tripalmitato de glicerina (Dynasan 114®) 49 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,33 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 56 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 8

20 Praziquantel 50 % Triestearato de glicerina (Dynasan 118®) 49 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,33 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 65 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

25 Ejemplo 9

Praziquantel 50 % Trimiristato de glicerina (Dynasan 114®) 49 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,4 mm, temperatura del cuerpo de 30 boquilla 50 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 10

Praziquantel 50 % Tripalmitato de glicerina (Dynasan 116®) 49 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

35 Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,4 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 56 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 11

Praziquantel 50 % Triestearato de glicerina (Dynasan 118®) 49 % 40 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,4 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 65 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 12

Emodepsida 50 % 45 Tripalmitato de glicerina (Dynasan 116®) 49 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,33 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 56 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 13

Emodepsida 50 % 5 Triestearato de glicerina (Dynasan 118®) 49 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,33 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 65 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 14

10 Emodepsida 50 % Trimiristato de glicerina (Dynasan 118®) 49 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,33 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 50 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

15 Ejemplo 15

Emodepsida 50 % Tripalmitato de glicerina (Dynasan 116®) 49 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,4 mm, temperatura del cuerpo de 20 boquilla 56 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 16

Emodepsida 50 % Triestearato de glicerina (Dynasan 118®) 49 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

25 Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,4 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 65 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 17

Butafosfano 50 % Butilhidroxitolueno 0,1 %

30 Trimiristato de glicerina (Dynasan 114®) 48,9 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,4 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 50 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 18

35 Praziquantel 50 % Trimiristato de glicerina (Dynasan 114®) 39 % Polietilenglicol 1500 10 % Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,33 mm, temperatura del cuerpo de 40 boquilla 50 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 19

Emodepsida 50 % Trimiristrato de glicerina (Dynasan 114®) 39 % Polietilenglicol 1500 10 %

45 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,33 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 50 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

Ejemplo 20

Butafosfano

50 %

Butilhidroxitolueno Trimiristato de glicerina (Dynasan 114®) Polietilenglicol 1500 Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200)

0,1 % 38,9 % 10 % 1 %

Se mezclan y extruden las tres sustancias de uso (diámetro de la boquilla: 0,33 mm, temperatura del cuerpo de boquilla 50 ºC). El procesamiento restante de las hebras extrudidas se puede realizar como en el ejemplo 1.

II. Estudio de liberación de fármaco a largo plazo

Se llevan a cabo estudios a largo plazo para la liberación de fármaco mediante dispositivo de liberación según Ph. Eur. 2.9.3, equipo 2. Adicionalmente se usa un vaso de precipitados en el que se encuentra la muestra. El vaso de precipitados se encuentra sobre el fondo del recipiente de liberación, cuya distancia al borde inferior del agitador laminar es de 2,5 cm. Todas las medidas se llevan a cabo con 50 revoluciones/minuto del agitador laminar a 37 ºC + 0,5 ºC en 900 ml de medio para 6 muestras por carga. La liberación se lleva a cabo a un pH de 7,4 (según “Buffer solutions” del USP27) con adición del 0,001 % de polisorbato 20.

Se evidencia una diferencia en los perfiles de liberación en el medio pH 7,4, que corresponde al intervalo de pH en la cavidad bucal (véase el párrafo 1: perfiles de liberación en pH 7,4 de todas las cargas estudiadas [valores medios de 6 determinaciones]). Se reconoce inequívocamente una liberación de enrofloxacina más fuerte por unidad de tiempo con aumento del diámetro original del extrudido. Con productos de molienda de extrudidos de tamaño dos veces el diámetro original no hay diferencia en el perfil de liberación.

III. Estudios de liberación de fármaco a corto plazo

Con el procedimiento de estudios de liberación a largo plazo no se pueden llevar a cabo por motivos técnicos estudios a corto plazo de liberación de partida. Por tanto, para los estudios a corto plazo se usa el siguiente procedimiento:

Para estos estudios se usa un equipo de ensayo de disgregación con 700 ml de medio a pH 7,4 (como en los estudios a largo plazo) a 37 ºC + 0,5 ºC. Se distribuyen las muestras en tres vasos de precipitados, estos se incorporan al portamuestras (según Ph. Eur. 5.5, 2.9.1. equipo para ensayo B) y se lleva a cabo el ensayo durante 15 segundos o 1 minuto. La velocidad en el avance y parada del portamuestras es constante en todos los ensayos. Para la comparación con los estudios a largo plazo se llevan a cabo además ensayos de 60 minutos según el esquema del ensayo a corto plazo.

La figura 2 muestra los resultados de los ensayos a corto plazo después de 15 segundos y 1 minuto (valores medios

+ desviaciones estándar de 6 muestras). Se representa la proporción de principio activo liberado frente al diámetro de hebra de las cargas. Se muestra con total claridad una caída de la liberación de principio activo por unidad de tiempo con reducción del diámetro de hebra. Se observa una caída clara de la liberación especialmente para diámetros de hebra por debajo de 0,5 mm.

Para asegurar una posible comparación de los dos estudios de liberación aplicados se correlacionan los resultados del estudio a largo plazo con los del estudio a corto plazo. Los valores de ensayo a 1 minuto y 60 minutos del ensayo a corto plazo se asignan respectivamente a los datos del estudio a largo plazo. Es completamente posible una correlación de los valores, consistente en una relación lineal (véase la figura 3). Cualquier punto en el diagrama corresponde a un diámetro determinado.

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Claims (6)

1. REIVINDICACIONES

   1. Extrudido, que contiene una o varias sustancia/s farmacéuticamente activa/s así como del 30 al 70 % [m/m] de éster de glicerina con ácidos grasos C12-C24 como sustrato lipídico, caracterizado porque el extrudido presenta un diámetro de hebra de 0,5 mm o inferior, habiéndose extruido el extrudido por debajo de su punto de fusión.

   5 2. Extrudido según la reivindicación 1 con un diámetro de hebra de 0,3 mm o inferior.

2. 3.

   Extrudido según una de las reivindicaciones anteriores, que contiene dibehenato de glicerina como sustrato lipídico.

3. 4.

   Extrudido según una de las reivindicaciones 1 o 2, que contiene trimiristato de glicerina, tripalmitato de glicerina o triestearato de glicerina como sustrato lipídico.

   10 5. Extrudido según una de las reivindicaciones 1, 2 o 4, que contiene trimiristato de glicerina como sustrato lipídico.

4. 6.

   Uso de extrudidos según una de las reivindicaciones anteriores para la preparación de fármacos.

5. 7.

   Uso según la reivindicación 6 para la preparación de fármacos con enmascaramiento del sabor.

6. 8.

   Fármaco, que contiene un extrudido según una de las reivindicaciones 1 a 5 así como uno o varios coadyuvantes y/o aditivos farmacéuticamente aceptables.

   Figura 1:

   Figura 2:

   Figura 3: