KR20010072151A - 맛이 개선된 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수중에 용해됨으로써 물에 분산된 약물 함유 물질을 함유하는 젤리형 제제로 전환되는, 약물의 불쾌한 맛이 차단된 약물 함유 물질과 겔화제를 포함하는 약제학적 조성물을 기재하고 있다. 상기 약제학적 조성물은 쓴 맛, 당혹스러운 맛, 신 맛 등과 같은 불쾌한 맛을 내는 약물의 불쾌한 맛이 감소되며, 그의 복용 용이성이 개선된다.

Description

맛이 개선된 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition having improved taste}

본 발명은 쓴 맛, 당혹스러운 맛, 신 맛 등의 불쾌한 맛이 감소되며 복용 용이성이 개선된 내복용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 약제학적 조성물은 복용시 불쾌한 맛이 크게 억제 및 감소되며 투여량 조절이 간단하다는 특징을 가지므로 소아 약물 투여형으로 특히 적합한 약제학적 조성물이다.

선행 기술

약물 투여형 중에서, 복용시 물을 첨가함으로써 제조되는 무수 시럽은 물에 불안정한 약물을 사용하여 제제를 제조하는 데 효과적이다. 또한, 무수 시럽은 투여량 융통성과 양호한 복용 용이성으로 인해 소아 투여형으로서 종종 사용된다.

무수 시럽은, 예를 들면, 물을 첨가하면 용액으로 전환되는 것과 현탁액으로 전환되는 것을 포함한다. 제제의 제조시, 그 형태는 약물의 용해도 등의 물성과 서방성 등의 제제 효과에서의 목적에 따라 선택한다. 약물이 쓴 맛과 같은 불쾌한 맛을 내는 경우, 약물을 약물의 맛이 어떠한 방법에 의해서라도 차단되는 고형 입자로 성형시키고, 그 고형 입자를 분산시킴으로써 수득한 현탁 시럽의 제형을 사용할 수 있다.

현탁 무수 시럽 중의 약물의 쓴 맛을 감소시키는 방법으로서는 지금까지, 원료 약물의 염을 변화시키는 방법(일본 공개특허공보 제295422/1992호, 제327526/1992호 및 제139996/1993호), 유도체를 사용하는 방법(WO92/06991) 및 약물을 불용성 기재에 함유시킴으로써 용해를 억제하는 방법(일본 공개특허공보 제95719/1979호, 제303928/1988호, 제187629/1992호, 제288821/1990호, 제327528/1992호 및 제501027/1994호)이 개발되어 왔다. 모든 기술에서, 용해 억제 정도가 너무 큰 경우, 위장관에서의 방출이 신속하게 수행되지 않으며 약물의 생유용성이 감소된다는 문제점이 존재했다.

약물 투여형의 개발에서 쓴 맛의 차단 및 위장관에서의 양호한 방출과 같은 상반되는 상태를 양호하게 균형잡히게 조정하는 것은 중요한 목적이다. 최근 들어, 약물의 생유용성을 감소시키지 않으면서 약물을 물에 현탁시킨 후, 수 시간 내지 수일 동안 맛을 차단시킬 수 있는 기술이 제안되어 왔다(일본 공개특허공보 제76517/1995호).

그러나, 약물의 생유용성이 영구히 수득된다는 가정하에 개발된 이들 선행 기술에 따라서는, 약물을 함유하는 입자를 현탁시킨 후 약물을 복용할 때까지 발생하는 약물 용해를 완전히 억제할 수 없다. 따라서, 이들 선행 기술은 소량의 약물이 용해되는 경우라도 환자가 쓴 맛을 느끼지 않기 때문에 수 용해도가 작은 약물 및 쓴 맛의 역치가가 큰 약물의 경우 효과적이다. 그러나, 수 용해도가 크고 쓴 맛의 역치가가 작은 약물의 경우, 약물이 미량 용해되어도 쓴 맛을 느끼게 된다.현탁 시럽의 단점은 입자가 구강에 잔류함으로써 때때로 기대 이상의 쓴 맛을 유발한다는 것이다.

따라서, 수중에서 자유롭게 용해되고 쓴 맛이 강한 약물의 경우, 맛의 차단 및 위장관에서의 양호한 방출과 같은 두 가지 조건을 둘 다 갖는 경구용 고형 의약, 또는 무수 의약을 기재로 하는 무수 시럽을 현재의 선행 기술을 이용하여 제조하는 것은 어럽다.

도 1은 실시예 11의 젤리 조성물의 용해율 곡선을 나타낸 것이다.

도 2는 실시예 14의 젤리 조성물의 용해율 곡선을 나타낸 것이다.

발명의 실시 방식

본 발명의 약제학적 조성물을 이후 기술할 것이다. 본 명세서에서 약물의 입자 직경 또는 입도 분포는 별다른 언급이 없는한 일본 약전에서 이용한 시빙법으로 측정한 값이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물에서 사용할 약물은 구체적으로 한정되지 않지만, 그 예로는 바람직하게는 쓴 맛, 당혹스러운 맛, 신 맛 등과 같은 불쾌한 맛을 피실험자에게 제공하는 약물, 보다 바람직하게는 구강에서 용이하게 용해되는 자유로운 수용성 약물이 포함된다.

본 발명에 따라, 약물의 불쾌한 맛이 선행 기술에 의해 어느 정도 차단되고, 완전히 차단될 수 없는 잔류하는 약물의 불쾌한 맛은 젤리 형태를 복용함으로써 극복된다. 따라서, 본 발명은 강력한 불쾌한 맛 및(또는) 높은 수 용해도 때문에 선행 기술에 의해 충분히 차단되지 않는 약물에 특히 유용하다.

보다 구체적으로, 약물의 예를 들면 통상적으로 쓴 맛인 것으로 간주되는 항균제(예: 피리돈카복실산 합성 항균제 등); 통상적으로 쓴 맛인 것으로 간주되는 항생제[예를 들면, 페니실린 항생제(예: 바캄피실린 등), 세펨 항생제(예: 세파클로르, 세포티암 헥세틸 염산염, 세프테람 피복실 등), 마크롤리드 항생제(예: 에리스로마이신, 클라리스로마이신, 조사마이신 등) 및 기타 항생제(예: 테트라사이클린, 클로르암페니콜 등)](이들의 염도 포함함); 진해제/거담제(예: 티페피딘 히벤제이트, 구아이페네신, 디펜히드라민 염산염, 프로메타진 염산염, 클로르페니라민 말레에이트, 메틸에페드린 염산염, 디하이드로코데인 인산염, 카페인, 무수 카페인 등); 테가푸르, 알라세프릴, 나트륨 발프로에이트, 메클로페녹세이트 염산염, 아미노필린, 칼슘 호파테네이트, 칼슘 판토테네이트, 페노바르비탈, 시메티딘, 에틸에프린 염산염, 피렌제핀 염산염, 딜티아젬 염산염, 피로미드산 수화물, 프로프란올롤 염산염, 플루페남산, 클로르프로마진, 디기톡신, 프로메타진 염산염, 메토클로프라미드 염산염, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 벤지다민 염산염, 알프레놀롤 염산염, 비페멜란 염산염, 리도카인, 톨메틴 나트륨, 노르트리파일린 염산염, 로페라미드 염산염 등이 포함된다.

피리돈카복실산 합성 항균제가 특히 바람직하다. 피리돈카복실산 항균제는 통상적으로 뉴퀴놀론으로 언급되며, 그의 예로는 에녹사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 사이프로플록사신, 로메플록사신, 토수플록사신, 나디플록사신, 그레파플록사신, 트로바플록사신 및 이들의 산 부가염과 같은 합성 항균제가 포함된다. 산 부가염의 예를 들면, 염산염, 질산염 등과 같은 무기산 염 및 시트르산, 살리실산, 토실산, 메실산 등의 염과 같은 유기산 염이 포함된다. 이들 약물은 또한 무수물 또는 수화물일 수 있다.

통상, 상기 약물은 수중에서 자유롭게 용해되며 쓴 맛이 강하다. 이들 중에서, 그레파플록사신은 종래 방법으로는 용이하게 차단되지 않으며 쓴 맛의 역치가가 1㎍/㎖로 낮고 수 용해도가 높기 때문에 불충하다는 문제점을 가졌다. 따라서, 본 발명에서 사용한 약물은 바람직하게는, 쓴 맛의 역치가가 낮고(수 내지 수십 ㎍/㎖ 범위) 약물이 수중에서 자유롭게 용해되기 때문에 종래 방법으로는 불충분하게 차단되는 약물이다. 약물은 바람직하게는 전술한 그레파플록사신, 보다 바람직하게는 그레파플록사신 염산염, 특히 바람직하게는 그레파플록사신 수화물이다.

본원에서 사용되는 "쓴 맛의 역치가"란 용어는 사람이 통상적으로 쓴 맛을 느끼는 약물의 최소 농도(w/v)를 의미한다. 예를 들면, 이 값은 피실험자가 다양한 약물 농도의 수용액(10㎖)을 각각 구강에 10초 동안 함유한 후, 적어도 한 명의 피실험자가 쓴 맛을 느낀 시험 용액의 최소 약물 농도로부터 측정할 수 있다.

통상적으로 의약 분야에서 사용되는 차단법을 이용함으로써 이들 약물의 불쾌한 맛을 차단시킬 수 있어 약물 함유 물질을 제조할 수 있도록 한다[참조: "Taste Masking in Oral Pharmaceuticals", Glenn M. Roy; Pharmaceutical Technology, APRIL, 1994, PP. 84-99].

보다 구체적으로, 차단법으로는

(1) 약물을 하이드로겔 또는 왁스 등의 매트릭스에 분산시키기 위한 입제화법,

(2) 약물을 다공성 중합체 또는 이온 교환 수지로 흡수하는 방법,

(3) 방법 (1)과 방법 (2)로 수득한 것들을 추가로 입제화시켜 차단하는 방법,

(4) 필름 코팅법, 예를 들면,

(i) 약물을 하이드록시프로필 셀룰로스와 같은 결합제를 사용하여, 락토스, 수크로스, 만니톨, 옥수수 전분 등과 같은 부형제 및 크로스카르멜로스 나트륨 등과 같은 붕해제와 함께 입제화시킴으로써 수득한 것들을 필름-코팅시키는 방법,

(ii) 방법 (1)과 방법 (2)로 수득한 것들을 필름-코팅시키는 방법 및

(iii) 방법 (3)으로 수득한 것들을 필름-코팅시키는 방법, 및

(5) 액체 중에서 건조시키는 방법을 이용하여 캡슐화시키는 방법, 코아세르베이션 방법 등이 포함된다.

본원에서 사용한 하이드로겔 매트릭스 기재의 예로는 젤라틴화된 전분, 일부 젤라틴화된 전분, 젤라틴, 분말 아라비아 고무, 메틸셀룰로스, 카르멜로스(카복시메틸셀룰로스), 카르멜로스 나트륨(카복시메틸셀룰로스 나트륨), 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 풀룰란, 덱스트린, 전분, 펙틴, 카르멜로스 칼슘(카복시메틸셀룰로스 칼슘) 등이 포함된다. 왁스 매트릭스 기재의 예로는 수소첨가된 피마자유, 수소첨가된 대두유, 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르 등이 포함된다.

다공성 중합체의 예로는 폴리스티렌, 다공성 실리카 등과 같은 비이온계 합성 흡수제가 포함된다. 이온 교환 수지의 예로는 스티렌술폰산 강산성 양이온 교환 수지, 아크릴산 약산성 양이온 교환 수지, 메타크릴산 양이온 교환 수지, 메타크릴산 공중합체[예: 유드라짓 엘(Eudragit L) 등], 카복시비닐 중합체, 제올라이트, 합성 제올라이트, 펌타이트(Permtite) 등과 같은 양이온 교환제; 스티렌산 강염기성 이온 교환 수지, 아크릴산 약염기성 이온 교환 수지, 수화된 산화철 겔 등과 같은 음이온 교환제가 포함된다.

필름-코팅 기재 및 캡슐화 기재의 예로는 수용성 중합체, 수불용성 중합체, 산 가용성 중합체, 장용 중합체 등과 같은 중합체가 포함된다.

수용성 중합체의 예로는 분말 아라비아 고무, 젤라틴, 나트륨 알기네이트, 메틸셀룰로스, 카르멜로스, 카르멜로스 나트륨, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등이 포함된다.

수 불용성 중합체의 예로는 에틸셀룰로스, 정제된 셸락, 왁스 등이 포함된다.

산 가용성 중합체의 예로는 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트 등이 포함된다.

장용 중합체의 예로는 카복시메틸에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 등이 포함된다.

약물의 불쾌한 맛이 차단되는, 전술한 방법으로 수득한 약물 함유 물질은 바람직하게는 분말, 미립자, 과립 등과 같은 입상 형태이다.

이러한 약물 함유 물질을 입제화시키는 방법으로서는, 자체가 공지된 임의 방법을 이용할 수 있으며, 그의 예로는 압출 입제화법, 크러쉬 입제화법, 유동상 입제화법, 원심적 입제화법, 로울링 입제화법, 고속 교반 입제화법 등이 포함된다.유동화법에서, 유동상, 원심적 흐름, 투기성 코팅 팬, 고속 교반형 설비 또는 그의 혼합형 설비는 형태, 크기 및 제조법에 따라 선택할 수 있다.

약물 함유 물질의 입자 직경은 약물의 불쾌한 맛(예: 쓴 맛 등) 또는 차단 정도에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 약물 함유 물질은 결국, 젤리에 의해 둘러싸여 있는 상태로 복용되기 때문에, 시럽의 투여형의 경우와 유사하게, 입자의 분산을 개선하고 이질성을 피할 목적으로 입자를 정련할 필요는 없다. 입자 직경이 약 2㎜ 이하인 약물 함유 물질을 사용할 수 있고 입자 직경을 구체적으로 한정하지 않지만, 통상 50 내지 1,800㎛, 바람직하게는 75 내지 1,500㎛, 보다 바람직하게는 100 내지 1,000㎛이다.

약물 함유 물질의 목적하는 입자 직경에 따라, 차단법을 적절하게 선택할 수 있다.

입자 직경이 300㎛ 이하(통상 75 내지 300㎛, 바람직하게는 100 내지 250㎛)인 미립자 형태의 약물 함유 물질을 제조하는 경우, 약물을 글리세롤 기재의 지방산 에스테르 중에 분산시키는 방법을 이용하는 왁스 매트릭스형 미립자의 제조법을 바람직하게 이용할 수 있다. 필요한 경우, 생성된 미립자를 또한, pH 의존 용해형 중합체와 같은 수 불용성 코팅제를 사용함으로써 필름-코팅시킬 수 있다.

글리세롤 기재의 지방산 에스테르의 예로는 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤의 시트르산 및 지방산 에스테르, 글리세릴 모노베헤네이트 등이 포함된다. pH 의존 용해형 중합체와 같은 수용성 코팅제의 예로는 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 등이 포함된다.

이러한 경우, 미립자 중의 약물 대 글리세롤의 지방산 에스테르의 혼합비, 및 코팅제의 양은 약물 종류, 즉 약물의 쓴 맛 정도 및 그의 방출 특징에 따라 변화되며, 따라서 이들은 이들에 따라 적절하게 선택한다. 수 용해도가 크고 쓴 맛의 역치가가 낮은(약 수 ㎍/㎖) 약물의 경우, 미립자 중에 함유된 1중량부의 약물과 혼합할 글리세롤의 지방산 에스테르 양은 1.5중량부 이상, 바람직하게는 2.5중량부 이상, 보다 바람직하게는 4중량부 이상이다. 그러한 경우 글리세롤의 지방산 에스테르 양의 상한치는 약 15중량부이다.

코팅 필름 성분의 비는, 코어 입자 100중량%를 기준으로 하여, 통상 10 내지 100중량%, 바람직하게는 10 내지 80중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 60중량%이다.

상기 약물 함유 물질은 하기 방법으로 제조할 수 있다. 우선, 약물을 글리세롤의 용융된 지방산 에스테르 중에 용융 또는 분산시킨다. 이어서, 이 용융물을 적합한 액체 방출 펌프를 사용하여, 고속 회전 디스크 상에 적하시킨다. 적하된 용융물을 디스크의 원심력으로 비말시킨 다음 적하 동안 냉각시키면서 고화시켜 미세구 입자를 수득한다. 이어서, 코팅 필름 성분을 함유하는 용액은 생성된 미세구 입자를 유동상 입제화기에서 유동시키면서 분무총으로부터 분무시켜 미세구 코팅된 입자를 형성시킨다.

입자 직경이 500㎛를 초과하는 대조용 대형 약물 함유 물질을 제조하는 경우, 약물을 수 불용성 알기네이트 비드와 같은 겔 비드 중에 포함시키는 차단법을 바람직하게 이용할 수 있다. 이 경우, 약물의 함량은 임의로, 약물 함유 물질 100중량%를 기준으로 하여, 10 내지 90중량%로 통상적으로 설정할 수 있다. 함량이 너무 소량인 경우, 비드로의 물 침투는 촉진되며 약물 방출이 향상된다. 따라서, 수중에서 자유로운 가용성인 약물의 경우, 함량은 20중량% 이상, 바람직하게는 20 내지 90중량%, 보다 바람직하게는 30 내지 80중량%이다.

위의 약물 함유 물질은, 예를 들면, 하기 방법으로 제조할 수 있다. 우선, 약물을 나트륨 알기네이트의 수용액에 분산시킨다. 이어서, 생성된 현탁액을 염화칼슘과 같은 칼슘 염을 함유하는 수용액에 적가한다. 첨가된 액체 적하물은 알긴산과 칼슘 이온 사이의 반응에 의해 즉시 고화됨으로써, 약물을 내부에 포함하는 비드가 형성된다. 생성된 비드를 수집하고 세척한 다음 건조시켜 차단된 입자(약물 함유 물질)를 수득한다.

또한, 생성된 차단된 입자는 또한, 필요한 경우 상기 적합한 코팅제로 코팅시킬 수 있다. 젤라틴, 아라비아 고무 등과 같은 수용성 중합체로 코팅시키는 경우, 비드를 수집하기 전에 코아세르베이션 방법을 이용함으로써 코팅 필름을 형성시킬 수 있다. 즉, 젤라틴으로 제조한 중합체 필름은 중합체를 칼슘 염을 함유하는 수용액과 미리 혼합하고, 약물이 현탁된 나트륨 알기네이트 수용액을 적가하고, 알콜과 같은 코아세르베이션 유도 물질을 첨가함으로써 알긴산 비드의 형성과 동시에 형성시킨다.

약물 제조시에 통상적으로 사용한 다양한 부형제, 붕해제, 윤활제 및 기타첨가제를 약물 및 차단제에 더하여, 약물 함유 물질과 혼합할 수 있다.

한편, 본 발명의 약제학적 조성물에서 사용한 겔화제로서는 겔화의 경우 가열, 냉각 등과 같은 어떠한 처리라도 필요로 하는 것들은 부적합하지만, 물을 첨가할 때 상온에서 신속하게 겔화될 수 있는 특성을 갖는 것들은 바람직하다. 그러한 물성을 갖는 겔화제는 바람직하게는 다가 금속 이온의 존재 하에 가교결합 겔화를 유발시킬 수 있는 중합체이다. 본 발명에서 사용한 용어 "겔화제"로는 단일 성분으로 구성된 것들은 물론, 둘 이상의 성분을 혼합하여 사용함으로써 겔화를 유발시킬 수 있는 것들도 포함된다. 다가 금속 이온의 작용에 의해 가교결합 겔화를 유발시킬 수 있는 중합체의 예로는 알기네이트, 펙틴산 염 등이 포함된다. 이들 중에서, 알기네이트가 바람직하다. 알긴산 및 펙틴산의 염의 예로는 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속의 염; 칼슘 등과 같은 알칼리 토금속의 염; 또는 그의 부분적 에스테르화물이 포함된다. 이들 중에서, 알긴산 또는 펙틴산의 나트륨 염, 특히 나트륨 알기네이트는 식품 분야의 점성제 또는 겔화제로서 널리 사용되기 때문에 사용시 크게 유용하며, 분자량이 상이한 것들은 시판가능하다.

시판가능한 거의 모든 나트륨 알기네이트에 관해서는 수용액 형태의 점도를 정의한다. 본 발명에서 사용한 나트륨 알기네이트의 점도는 20℃에서 (회전 점도계를 30rpm으로 사용하여) 1% 수용액의 점도로 환산하여, 20 내지 1,000cP, 바람직하게는 50 내지 800cP, 보다 바람직하게는 80 내지 800cP이다.

나트륨 알기네이트에 관해서는, 10% 수용액의 점도로서 정의한 초저 점도를 갖는 생성물은 시판가능하다. 점도가 너무 낮은 것들의 경우, 높은 겔 농도를 수득하기 어렵다. 한편, 점도가 큰 것들의 경우, 그는 물을 첨가할 때 용해가 어려워진다. 두 경우 모두, 약물의 차단이 불리하게 된다.

또한, 중합체의 구성 단위로서의 나트륨 알기네이트는 마누론산 대 굴루론산의 조성비, 즉 비 M/G에 따라 다양한 등급으로 분류된다. 금속 이온으로 인한 알긴산의 겔화는 굴루론산 잔기에서의 킬레이트 가교결합을 근거로 하기 때문에, 비 M/G는 크다. 즉, 다량의 마누론산을 함유하는 것들의 경우, 연질 겔을 수득할 수 있으며 비 M/G는 작다. 즉, 소량의 마누론산을 함유하는 것들의 경우, 경질 겔을 수득할 수 있다. 시판가능한 나트륨 알기네이트의 비 M/G는 0.3 내지 2.5이다. 본 발명에서, 목적하는 경도를 갖는 젤리는 경도가 이 범위 내에 있는 어떠한 나트륨 알기네이트를 사용할 때라도 제조할 수 있다. 비 M/G를 바람직하게는 0.5 내지 2, 보다 바람직하게는 1 내지 2로 적절하게 선택함으로써 목적하는 강도를 갖는 젤리를 제조할 수 있다. 비 M/G는 하그(Haug) 등의 방법[참조: A. Haug et al., Carbohydrate Research 32, (1974) 217-225]에 따라 결정할 수 있다.

다가 금속 이온의 예로는 마그네슘, 칼슘 등과 같은 알칼리 토금속의 염의 이온 및 알루미늄, 철, 구리, 아연 등과 같은 2가/3가 금속의 염의 이온이 포함된다. 이들 중에서, 칼슘 이온은 의약의 첨가제로서 바람직하다.

칼슘 이온의 공급 성분의 예로는 염화칼슘, 황산칼슘, 일수소인산칼슘, 탄산칼슘 등과 같은 무기 산의 칼슘 염; 및 칼슘 락테이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 시트레이트 등과 같은 유기 산의 칼슘 염이 포함된다. 황산칼슘, 칼슘 시트레이트, 일수소인산칼슘, 탄산칼슘 등과 같은, 중성 및 수 불용성인 염을 사용할 때,이들 중에서, 이온은 물을 첨가함으로써만 방출되지 않기 때문에, 염을 용해시키기 위한 산을 첨가할 필요가 있게 된다. 따라서, 본 발명에서는 또한 시트르산, 아디프산, 글루코노-δ-락톤산 등과 같은 유기 산을 첨가할 수 있다.

겔화제는 물의 첨가시 가능한한 신속하게 균일한 젤리를 형성하는 것이 상당히 중요하다. 나트륨 알기네이트 및 칼슘 염을 겔화제로서 사용하는 경우 겔화는 하기 2 단계, 즉 (i) 나트륨 알기네이트의 수화 및 (ii) 칼슘 이온을 사용한 염의 형성으로 발생하기 때문에, 알긴산의 부분적 겔화는 나트륨 알기네이트의 점도가 큰 경우에 발생하며 칼슘 염의 수화 또는 해리에 필요한 장시간이 너무 신속하게 발생한 결과, 이질 젤리가 생성된다. 특히, 염화칼슘, 칼슘 락테이트 등과 같은 중성이고 수용성인 염을 사용할 때, 칼슘 이온은 신속하게 방출하지만 알긴산의 부분적 겔화는 집중적으로 수행된다. 따라서, 생성물은 2상, 즉 경질 겔 및 액체 부분으로 구성되며 약물의 용해는 때때로 촉진된다. 그러한 단점을 극복하기 위해, 킬레이트 작용을 갖는 나트륨 시트레이트 또는 피로인산나트륨을 칼슘 이온에 첨가함으로써 겔화 반응을 지연시킬 수 있다.

물을 약물의 불쾌한 맛이 차단된 약물 함유 물질, 및 본 발명에 따른 겔화제를 포함하는 약제학적 조성물과 혼합할 때 형성될 젤리의 경도는 구체적으로 한정하지 않는다. 복용 시의 느낌 및 약물 입자의 분산 상태의 관점에서, 젤리는 바람직하게는 형태 보유를 위한 탄성을 지속하기에 충분한 경도를 갖는다. 그러한 젤리 경도는 주 요인으로서의 겔화제의 종류 및 양은 물론, 복용시 첨가될 물의 양을 적절하게 선택/조절함으로써 조절할 수 있다.

예를 들면, 나트륨 알기네이트 및 칼슘 염을 겔화제로서 사용할 때, 젤리의 경도를 결정하는 것은 나트륨 알기네이트 대 물의 혼합비다. 적합한 경도를 갖는 젤리를 수득하기 위해 물과 혼합할 나트륨 알기네이트 양은 명세서 점도 및 비 M/G에 의존하여 변화되지만, 그는 약 0.2 내지 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 3중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 2중량%이다. 젤리 경도의 예로는 이렇게 제조한 젤리의 경도가 포함된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 고형 상태로 수득되고 물을 사용자가 첨가하기 때문에, 투여량은 제제의 제조시 복용할 때 첨가할 물의 양을 미리 한정함으로써 설정한다.

겔화제와 혼합할 칼슘 염의 양이 너무 소량인 경우, 겔화는 불충분해진다. 한편, 그 양이 너무 많은 경우 과량의 칼슘 염은 맛을 변화시킨다. 적합한 양의 칼슘 염은 나트륨 알기네이트 1몰(카르복실기당 분자량: 198)당 0.1 내지 1.5몰, 바람직하게는 0.1 내지 1몰, 보다 바람직하게는 0.2 내지 0.7몰이다. 수 불용성 칼슘 염의 경우, 이의 해리에 필요한 유기 산을 선택하여 유기 산의 양을 신중하게 설정할 필요가 있는데, 이는 겔화율의 조절은 물론 젤리 맛이 이에 의해 영향을 받기 때문이다.

본 발명에서 겔화제는 바람직하게는 전술한 나트륨 알기네이트 및 칼슘 염을 주 성분으로서 함유하며, 또한 유기 산, 킬레이트화제, 감미료(예: 정제 수크로스, 사카린 나트륨, 다우마틴, 아스파르탐 등) 및 향료(예: 체리향, 딸기향, 오렌지향 등)를 함유할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에서, 약물 함유 물질 대 겔화제의 혼합비는 복용시 물을 첨가함으로써 형성된 젤리의 부피와 분산된 약물 함유 물질의 양을 고려하여 복용시 느낌의 관점에서 쓴 맛 등을 통상적으로 평가함으로써 설정한다. 약물 함유 물질(약물 입자)의 양이 너무 다량인 경우, 생성된 젤리가 혀에 거친 느낌을 갖고 입자는 종종 혀와 접촉되기 때문에, 불쾌한 바람직하지 않은 쓴 맛이 출현할 수 있다. 대조적으로, 겔화제 양이 너무 다량인 경우, 물의 필요량이 증량되며 복용하기 어려워진다.

복용시 시간당 투여량(예: 50 내지 1,000㎎의 약물 함유 물질을 함유함)으로 2 내지 20㎖의 물을 본 발명의 약제학적 조성물에 첨가함으로써 제조하는 경우, 약물 함유 물질 대 겔화제의 적합한 중량비는 겔화제 중에 함유된 나트륨 알기네이트 양으로 환산하여, 1:0.01 내지 1:2, 바람직하게는 1:0.025 내지 1:1.2, 보다 바람직하게는 1:0.025 내지 1:0.8이다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 기본적으로 두 가지 성분, 즉 약물의 쓴 맛이 차단된 약물 함유 물질과 겔화제로 구성되며, 이들 성분은 개별적으로 포장하여 사용하기 전에 혼합한다. 제제의 제조시, 이들 성분은 개별적으로 제조한 후 혼합할 수 있다. 별법으로는, 약물 함유 물질을 겔화제 성분과 혼합하고 혼합물을 입제화시키거나, 또는 (입상 제형의) 약물 함유 물질을 겔화제 성분으로 코팅시킴으로써 제제를 제조할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 이들중 어떠한 양태라도 포함한다.

또한, 본 발명은 다음의 양태를 포함한다.

(1) 약물의 불쾌한 맛이 차단된 약물 함유 물질과 겔화제를 포함하는 약제학적 조성물.

(2) (1)에 있어서, 복용 전에 물을 첨가하여 젤리형 제제로서 복용되는 약제학적 조성물.

(3) (1)에 있어서, 약물 함유 물질이 분말 또는 입상 형태인 약제학적 조성물.

(4) (3)에 있어서, 약물 함유 물질이 글리세롤 기재의 지방산 에스테르에 약물을 분산시켜 수득한 미립자 형태이며, 당해 미립자가 수용성 중합체, 수 불용성 중합체, 산 가용성 중합체 및 장용 중합체 중의 하나 이상인 코팅제로 코팅될 수 있는 약제학적 조성물.

(5) (4)에 있어서, 약물 함유 물질이, 약물 1부를 기준으로 하여, 글리세롤의 지방산 에스테르를 1.5 내지 15중량부의 양으로 함유하는 약제학적 조성물.

(6) (4)에 있어서, 약물 함유 물질을 코팅하기 위한 코팅제의 비가, 코팅되지 않은 약물 함유 물질 100중량%를 기준으로 하여, 10 내지 100중량%인 약제학적 조성물.

(7) (3)에 있어서, 약물의 불쾌한 맛이 차단된 약물 함유 물질이 약물을 알기네이트 비드에 포함시켜 수득한 미립자 형태의 물질인 약제학적 조성물.

(8) (7)에 있어서, 약물을 약물 함유 물질 100중량%를 기준으로 하여, 10 내지 90중량%의 비로 함유하는 약제학적 조성물.

(9) (2)에 있어서, 겔화제가 분말 또는 입상 형태인 약제학적 조성물.

(10) (3)에 있어서, 겔화제가 분말 또는 입상 약물 함유 물질의 표면을 코팅하는 양태에 함유되는 약제학적 조성물.

(11) (1)에 있어서, 겔화제가 겔화제로서의 다가 금속 이온의 브릿지 작용에 의해 겔화될 수 있는 중합체를 함유하는 약제학적 조성물.

(12) (11)에 있어서, 나트륨 알기네이트와 칼슘 염을 겔화제로서 함유하는 약제학적 조성물.

(13) (12)에 있어서, 겔화제가, 나트륨 알기네이트 1몰을 기준으로 하여, 칼슘 염을 0.1 내지 1.5몰의 비로 함유하는 약제학적 조성물.

(14) (12)에 있어서, 약물 함유 물질 대 겔화제의 중량을 기준으로 한 혼합비가 겔화제에 함유된 나트륨 알기네이트의 비로 1:0.01 내지 1:2인 약제학적 조성물.

(15) (1)에 있어서, 약물이 쓴 맛을 내는 항균제 또는 항생제인 약제학적 조성물.

(16) (15)에 있어서, 약물이 피리돈카복실산 합성 항균제인 약제학적 조성물.

(17) (16)에 있어서, 약물이 에녹사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 사이프로플록사신, 로메플록사신, 토수플록사신, 나디플록사신, 그레파플록사신, 트로바플록사신 및 이들의 산 부가염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피리돈카복실산 합성 항균제인 약제학적 조성물.

(18) (2)에 있어서, 약물이 그레파플록사신 또는 이의 산 부가염인 약제학적 조성물.

(19) (4) 또는 (7)에 있어서, 겔화제가 겔화제로서의 다가 금속 이온의 브릿지 작용에 의해 겔화될 수 있는 중합체를 함유하는 약제학적 조성물.

(20) 불쾌한 맛이 차단된 약물 함유 물질을 제조하는 단계(1), 물의 첨가시 상온에서 겔화될 수 있는 겔화제를 제조하는 단계(2) 및 약물 함유 물질과 겔화제를 혼합하는 단계(3)를 포함하는, 약물의 불쾌한 맛이 차단된 약제학적 조성물의 제조방법.

(21) 불쾌한 맛이 차단된 약물 함유 물질과 물의 첨가시 상온에서 겔화될 수 있는 겔화제를 혼합하는 단계, 혼합물을 교반하에 물에 첨가하는 단계 및 생성된 조성물을 경구 복용하는 단계를 포함하는, 사람에게 불쾌한 맛을 주는 약물의 투여방법.

다음의 실시예는 본 발명의 약제학적 조성물을 추가로 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되지는 않는다.

실시예 1

(A) 약물 함유 물질

글리세롤의 지방산 에스테르를 약 100℃에서 90g 용융시키고, 그레파플록사신 염산염을 10g 첨가하여 충분히 상용시킨 후, 균질기를 사용하여 분산시킨다. 생성물을 회전 속도 2,000rpm의 조건하에 회전대 위에서 냉각시키면서 입제화시켜 균일한 미세구 입자(평균 입자 직경: 약 150㎛)를 100g 수득한다.

(B) 겔화제

나트륨 알기네이트 8g, 나트륨 시트레이트 1.6g, 칼슘 락테이트 0.8g, 아디프산 8g 및 수크로스 분말 183.6g을 혼합하여 겔화제 분말을 202g 수득한다.

이렇게 하여 수득한 약물 함유 입자 100g과 겔화제 분말 202g을 혼합하여 본 발명의 분말 조성물을 수득한다. 수 분 동안의 교반하에 조성물 1.5g에 물을 5㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 2

(A) 약물 함유 물질

글리세롤의 지방산 에스테르를 약 100℃에서 84g 용융시킨 후, 그레파플록사신 염산염 15g과 일수소인산칼슘 1g을 첨가하여 충분히 상용시킨 후, 균질기를 사용하여 분산시킨다. 생성물을 회전 속도 2,000rpm의 조건하에 회전대 위에서 냉각시키면서 입제화시켜 균일한 미세구 입자(평균 입자 직경: 약 150㎛)를 100g 수득한다.

(B) 겔화제

나트륨 알기네이트 8g, 나트륨 시트레이트 1.6g, 일수소인산칼슘 0.8g, 아디프산 8g 및 수크로스 분말 183.6g을 혼합하여 겔화제 분말을 202g 수득한다.

이렇게 하여 수득한 약물 함유 입자 100g과 겔화제 분말 202g을 혼합하여 본 발명의 분말 조성물을 수득한다. 수 분 동안의 교반하에 조성물 1.5g에 물을 5㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 3

(A) 약물 함유 물질

글리세롤의 지방산 에스테르를 약 100℃에서 9㎏ 용융시킨 후, 그레파플록사신 염산염을 1㎏ 분산시키고, 생성물은 투입구 기온 50℃ 및 아토마이저 회전 속도 10,000rpm의 조건하에 분무 건조 설비를 사용하여 분무 냉각하에 입제화시킨다. 결과적으로 10% 그레파플록사신 염산염 약제학적 조성물(평균 입자 직경: 약 150㎛)을 10㎏ 수득한다.

(B) 겔화제

나트륨 알기네이트 800g, 칼슘 글루코네이트 80g, 시트르산 80g 및 수크로스 분말 18.3㎏을 혼합한 다음, 회전 유동상 입제화기(New Marumerizer, Fuji Paudal Co., Ltd. 제조)로 입제화시켜 입제화 분말(평균 입자 직경: 약 20㎛)의 겔화제를 19.26㎏ 수득한다.

이렇게 하여 수득한 약물 함유 입자 10㎏과 입제화된 겔화제 분말 19.26㎏을 혼합하여 본 발명의 젤리 제제용 입제화된 조성물 분말을 29.26㎏ 수득한다. 수 분 동안의 교반하에 입제화된 조성물 분말 1.5g에 물을 5㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 4

(A) 약물 함유 물질

실시예 3에서 수득한 미세구 입자를 회전 유동상 입제화 코팅 설비(NQ-125,Fuji Paudal Co., Ltd. 제조)에 500g 충전시키고 투입구 기온과 생성물 온도를 각각 60℃와 30 내지 40℃로 조절한 후, 25% 메타크릴산 공중합체 LD 현탁액[유드라짓 L30D55(Rohm Pharma Co., Ltd. 제조) 1,000g, 트리에틸 시트레이트 30g 및 정제수 290g를 함유함]을 미세구 입자에 1,500g 분무한 다음, 건조시켜 코팅된 분말(평균 입자 직경: 약 200 내지 250㎛)을 수득한다.

(B) 겔화제

나트륨 알기네이트 400g, 일수소인산칼슘 40g, 나트륨 시트레이트 80g, 아디프산 260g, 향료 20g, 착색제 푸드 레드 2번 2g, 아스파르탐 100g 및 수크로스 분말 9,000g을 혼합하여 겔화제 분말을 수득한다.

이렇게 하여 수득한 약물 함유 입자 850g과 겔화제 분말 9,000g을 혼합하여 본 발명의 젤리 제제용 분말 조성물을 수득한다. 수 분 동안의 교반하에 분말 조성물 5g에 물을 10㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 5

(A) 약물 함유 물질

실시예 3에서 수득한 미세구 입자를 회전 유동상 입제화 코팅 설비(NQ-125, Fuji Paudal Co., Ltd. 제조)에 500g 충전시키고 투입구 기온과 생성물 온도를 각각 60℃와 35 내지 40℃로 조절한 후, 에틸셀룰로스(FMC로 제조된 아쿠아코트(Aquacoat): Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 제조)를 25 내지 100%의 비로 미세구 입자에 분무하여 코팅된 분말(평균 입자 직경: 약 200 내지 250㎛)을 수득한다.

(B) 겔화제

나트륨 알기네이트 400g, 탄산칼슘 20g, 아디프산 200g, 향료 20g, 착색제 푸드 레드 2번 2g 및 정제 수크로스 11,650g를 혼합하여 겔화제 분말을 수득한다.

이렇게 하여 수득한 약물 함유 입자 500g과 겔화제 분말 10,000g을 혼합하여 본 발명의 젤리 제제용 분말 조성물을 수득한다. 수 분 동안의 교반하에 분말 조성물 4g에 물을 10㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 6

(A) 약물 함유 물질

실시예 3에서 수득한 미세구 입자를 회전 유동상 입제화 코팅 설비(NQ-125, Fuji Paudal Co., Ltd. 제조)에 500g 충전시키고 투입구-기온과 생성물 온도를 각각 60℃와 35 내지 40℃로 조절한 후, 에틸셀룰로스(FMC로 제조된 아쿠아코트: Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 제조) 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스(TC-SE, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조)의 혼합 필름을 25 내지 100%의 비로 미세구 입자에 분무시켜 코팅된 분말(평균 입자 직경: 약 200 내지 250㎛)을 수득한다.

(B) 겔화제

나트륨 알기네이트 400g, 일수소인산칼슘 40g, 아디프산 200g, 향료 20g, 착색제 푸드 레드 2번 2g 및 정제 수크로스 11,650g를 혼합하여 겔화제 분말을 수득한다.

이렇게 하여 수득한 약물 함유 입자 500g과 겔화제 분말 10,000g을 혼합하여 본 발명의 젤리 제제용 분말 조성물을 수득한다. 수 분 동안의 교반하에 분말 조성물 5g에 물을 10㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 7

(A) 약물 함유 물질

실시예 3에서 수득한 미세구 입자를 회전 유동상 입제화 코팅 설비(NQ-125, Fuji Paudal Co., Ltd. 제조)에 500g 충전시키고 투입구-기온과 생성물 온도를 각각 60℃와 35 내지 40℃로 조절한 후, FMC로 제조된 아쿠아코트(Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 제조)와 만니톨(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 제조)과의 혼합 필름을 25 내지 100%의 비로 미세구 입자에 분무시켜 코팅된 분말(평균 입자 직경: 약 200 내지 250㎛)을 수득한다.

(B) 겔화제

나트륨 알기네이트 400g, 일수소인산칼슘 40g, 아디프산 200g, 향료 20g, 착색제 푸드 레드 2번 2g 및 분말 수크로스 11,650g를 혼합하여 겔화제 분말을 수득한다.

이렇게 하여 수득한 약물 함유 입자 500g과 겔화제 분말 10,000g을 혼합하여본 발명의 젤리 제제용 분말 조성물을 수득한다. 수 분 동안의 교반하에 분말 조성물 5g에 물을 10㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 8

실시예 3에서 수득한 미세구 입자(약물 함유 물질) 100g에 더하여, 나트륨 알기네이트 8g, 황산칼슘 0.8g, 시트르산 8g, 딸기향 0.2g, 착색제 푸드 레드 2번 0.02g 및 분말 수크로스 183g를 회전 유동상 입제화기(MP-01, Powrex Co., Ltd. 제조)에 충전시키고 투입구 기온과 생성물 온도를 각각 60℃와 35 내지 40℃로 조절하고, 혼합물을 입제화시키고 5% 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC-L) 용액을 결합제로서 사용하여 건조시켜 본 발명에 따른 젤리(평균 입자 직경: 약 250㎛)용 분말 조성물을 수득한다. 수 분 동안의 교반하에 분말 조성물 1g에 물을 2㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 9

실시예 3에서 수득한 미세구 입자(약물 함유 물질) 100g에 더하여, 나트륨 알기네이트 8g, 칼슘 시트레이트 0.8g, 시트르산 8g, 딸기향 0.2g, 착색제 푸드 레드 2번 0.02g 및 분말 수크로스 183g를 유동 입제화 설비(MP-01)에 충전시키고 투입구 기온과 생성물 온도를 각각 60℃와 35 내지 40℃로 조절하고, 혼합물을 입제화시키고 5% 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 용액을 결합제로서 사용하여 건조시켜 본 발명에 따른 젤리(평균 입자 직경: 약 250㎛)의 제제용 분말 조성물을 수득한다. 수 분 동안의 교반하에 분말 조성물 1g에 물을 2㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 10

실시예 3에서 수득한 미세구 입자(약물 함유 물질)를 원심 코팅 입제화기(CF-360, Freund Industry Co., Ltd. 제조)에 500g 충전시키고, 입자는 나트륨 알기네이트 40g, 칼슘 시트레이트 4g, 시트르산 40g, 딸기향 1g, 착색제 푸드 레드 2번 0.1g 및 분말 수크로스 915g를 함유하는 혼합 분말을 정제수 150g를 사용하여 산란시키면서 입제화시킨 다음, 건조시켜 본 발명에 따른 젤리의 제제용 입제화 조성물을 수득한다. 수 분 동안의 교반하에 입제화 조성물 2g에 물을 4㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 11

실시예 4에서 수득한 미세구 입자(약물 함유 물질) 255g에 더하여, 나트륨 알기네이트 12g, 일수소인산칼슘 1.2g, 시트르산 7.5g, 나트륨 시트레이트 2.4g, 딸기향 0.6g, 착색제 푸드 레드 2번 0.06g, 타우마틴 3g, β-사이클로덱스트린 2.25g 및 수크로스 분말 270g을 함유하는 겔화제 성분을 회전 유동상 입제화기(MP-01, Powrex Co., Ltd. 제조)에 충전시키고 투입구 기온과 생성물 온도를 각각 60℃와 35 내지 40℃로 조절하고, 혼합물은 결합제로서 5% 하이드록시프로필셀룰로스(HPC-L) 용액을 사용하여 입제화시키고, 건조시켜 본 발명에 따른 젤리(평균 입자 직경: 약 250㎛)의 제제용 분말 조성물을 수득한다.

수 분 동안의 교반하에 물 4㎖에 분말 조성물을 2g 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 12

(A) 약물 함유 물질

2w/v% 나트륨 알기네이트 수용액 300㎖에 그레파플록사신 염산염 10g과 등몰량의 수산화나트륨을 첨가하여 현탁시킨다. 생성된 현탁액은 내경 0.5㎜의 노즐을 통해 염화칼슘 수용액(1 w/v%) 3ℓ에 적가하여 겔 비드를 형성한다. 생성된 비드를 염화칼슘 수용액에 2시간 동안 정치시키고 수집한 다음, 물과 아세톤으로 세척한다. 비드를 12시간 동안 공기 건조시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 진공 건조시켜, 약물 함량이 60w/w%이고 직경이 0.8㎜인 약물 입자를 10g 수득한다.

(B) 겔화제

나트륨 알기네이트 4g, 일수소인산칼슘 0.4g, 나트륨 시트레이트 0.8g, 아디프산 2.6g, 딸기향 0.2g, 착색제 푸드 레드 2번 0.02g, 아스파르탐 1g 및 정제 수크로스 90g를 혼합하여 겔화제 분말을 수득한다.

이렇게 하여 수득한 약물 함유 입자 10g과 겔화제 분말 90g을 혼합하여 본 발명의 젤리 제제용 조성물을 수득한다.

수 분 동안의 교반하에 분말 조성물 1g에 물을 3㎖ 첨가하여, 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 13

실시예 12와 유사한 방법으로 수득한 약물 함유 입자를 원심 코팅 입제화기(CF-360, Freund Industry Co., Ltd. 제조)에 395g 충전시킨 후, 에탄올(1,400g)과 정제수(400g)와의 혼합 용액 중에 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E(유드라짓 E100) 140g과 활석 60g을 에탄올(1,400g)과 정제수(400g)와의 혼합 용액에 함유된 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E 용액(7%) 1,690g을 상기 입자에 분무시켜 코팅된 입자(약물 함유 물질)를 수득한다.

코팅된 과립을 원심 코팅 입제화기(CF-360, Freund Industry Co., Ltd. 제조)에 200g 충전시킨 후, 입자는 나트륨 알기네이트 80g, 일수소인산칼슘 8g, 시트르산 16g, 아디프산 50g, 딸기향 4g, 착색제 푸드 레드 2번 0.4g 및 수크로스 분말 1,840g을 함유하는 겔화제 성분으로 산란시키면서 입제화시켜 본 발명의 겔화제 조성물(입자 직경: 1,000 내지 2,500㎛)을 수득한다.

수분 동안의 교반하에 조성물 1.3g에 물을 4㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 14

실시예 12와 유사한 방법으로 수득한 약물 함유 입자를 유동 입제화 설비(NQ-125, Fuji Paudal Co., Ltd. 제조)에 400g 충전시킨 후, 투입구 기온과 생성물 온도를 각각 60℃와 30 내지 40℃로 조절하고, 메타크릴산 공중합체 LD 용액(25%)[유드라짓 L30D55(Rohm Pharma Co., Ltd. 제조) 1,000g, 트리에틸 시트레이트 30g 및 정제수 290g를 함유하는 혼합 현탁액] 80g을 입자에 분무시켜 코팅된 입자(약물 함유 물질)를 수득한다.

코팅된 과립을 원심 코팅 입제화기(CF-360, Freund Industry Co., Ltd. 제조)에 200g 충전시킨 후, 입자는 나트륨 알기네이트 80g, 일수소인산칼슘 8g, 나트륨 시트레이트 16g, 아디프산 50g, 딸기향 4g, 착색제 푸드 레드 2번 0.4g 및 수크로스 분말 1,840g을 함유하는 겔화 성분을 산란시키면서 입제화시켜 본 발명의 겔화제 조성물(입자 직경: 850 내지 2,000㎛)을 수득한다.

수분 동안의 교반하에 1g의 조성물에 3㎖의 물을 첨가하여, 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 15

(A) 약물 함유 물질

400g의 정제 수크로스를 원심 코팅 입제화기(CF-360, Freund Industry Co., Ltd. 제조)에 충전시킨 후, 그레파플록사신 염산염 120g, 정제 수크로스 200g 및 옥수수 전분 280g의 혼합물을 산란시키면서 정제수를 130g 사용하여 과립을 수득한다. 연속하여, 생성된 과립은 분무 시스템을 이용하여 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 에틸셀룰로스 용액(하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP HP-55S, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조) 150g, 에틸셀룰로스 "ETHOCEL STD 10CPS"(Dow Chemical Co. 제조) 120g 및 글리세롤의 지방산 에스테르("Myvacet 9-40T", Koyo Shokai Co. 제조) 1.5g을 에탄올 2,500g 및 디클로로메탄 2,500g 중의 가소제로서 함유함)으로 코팅시키고, 60℃에서 건조시키고 조정하여 입자 직경 0.25 내지 1㎜의 차단된 구형 입자를 수득한다.

(B) 겔화제

나트륨 알기네이트 120g, 칼슘 락테이트 20g, 나트륨 시트레이트 24g, 향료 6g, 착색제 푸드 레드 2번 0.6g 및 정제 수크로스 1,128g를 혼합하여 겔화제 분말 조성물을 수득한다.

이렇게 하여 수득한 약물 함유 입자 1,000g과 겔화제 분말 1,000g을 혼합하여 본 발명의 젤리 제제용 조성물을 수득한다. 수 분 동안의 교반하에 조성물 0.5g에 물을 3㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 16

(A) 약물 함유 물질

정제 수크로스를 원심 코팅 입제화기(CF-360, Freund Industry Co., Ltd. 제조)에 1,080g 충전시킨 후, 그레파플록사신 염산염 1,350g과 락토스 400g과의 혼합물을 산란시키면서 정제수를 250g 사용하여 과립을 수득한다. 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고 시빙하여 입자 직경이 0.25 내지 2㎜인 구형 입자를 수득한다. 연속하여, 생성된 입자 2,800g을 분무 시스템을 이용하여 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스 용액(하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조) 52g, 에틸셀룰로스 "ETHOCEL STD 10CPS"(Dow Chemical Co. 제조) 139g, 글리세롤의 지방산 에스테르("Myvacet 9-40T", Koyo Shokai Co. 제조) 19g을 가소제로서, 에탄올 3,093g과 정제수 515g 중에 함유함)으로 코팅시키고, 40℃에서 건조시키고 시빙하여 입자 직경 0.25 내지 2㎜의 차단된 구형 입자를 수득한다.

(B) 겔화제

360g의 나트륨 알기네이트, 35g의 황산칼슘, 150g의 글루코노델타락톤, 18g의 향료, 1.8g의 착색제 푸드 레드 2번 및 3,400g의 정제 수크로스를 스필러 유동기(모델 FLO-5, Fleund Industry Co., Ltd. 제조)에 충전시키고 2,000g의 5% HPC-L 용액(평균 입자 직경: 75 내지 1,000 ㎛)을 사용하여 입제화시킨다.

이렇게 하여 수득한 약물 함유 입자 3,000g와 겔화제 분말 4,000g을 혼합하여 본 발명의 젤리 제제용 분말 조성물을 수득한다. 수 분 동안의 교반하에 분말 조성물 0.6g에 물을 5㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 17

(A) 약물 함유 물질

정제 수크로스를 원심 유동형 코팅 입제화기(CF-360, Freund Industry Co., Ltd. 제조)에 500g 충전시킨 후, 그레파플록사신 염산염 297g, 수크로스 분말 300g 및 결합제로서의 3% 하이드로프로필셀룰로스(HPC-L) 용액 145g과의 혼합물을 산란시킴으로써 과립을 수득한다. 생성된 과립을 50℃에서 12시간 동안 건조시켜 입자 직경 355 내지 850㎛의 과립 입자를 수득한다. 연속하여, 생성된 입자 500g을 원심 유동형 코팅 입제화기(CF-360, Freund Industry Co., Ltd. 제조)에 충전시킨 후, 수크로스 분말 500g을 산란시키면서 하이드록시프로필셀룰로스(3 %) 110g을 사용하여 과립을 수득하고, 50℃에서 12시간 동안 건조시켜 직경이 500 내지 1,000㎛인 과립 입자를 수득한다.

생성된 과립 입자 900g을 원심 유동형 코팅 입제화기에 충전시키고, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(TC-5R, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제조) 50g을 에탄올 475g 및 정제수 475g 중에 함유하는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 용액(5%)을 입자에 분무시키고, 60℃에서 건조시켜 시빙하여 입자 직경 500 내지 1,000㎛의 구형 입자를 수득한다.

연속하여, 생성된 구형 입자을 회전 유동상 입제화기(NQ-125, Fuji Paudal Co., Ltd. 제조)에 400g 충전시키고, 메타크릴산 공중합체 LD 용액[트리에틸 시트레이트 30g, 메타크릴산 공중합체 LD(유드라짓 L30D55, Rohm Pharma Co., Ltd. 제조) 1,000g를 함유함] 및 정제수 290g를 10 내지 50%의 비로 입자에 분무시켜 코팅된 입자를 수득한다. 또한, 활석 20g 및 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E(유드라짓 E 100, Rhom Pharma Co., Ltd. 제조) 80g를 에탄올 810g 및 정제수 90g 중에 함유하는 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E 용액을 5 내지 50%의 비로 생성된 입자에 코팅시켜 2중 코팅된 입자를 수득한다. 생성된 입자를 40℃에서 건조시키고 시빙하여 입자 직경이 500 내지 2,000㎛인 약물 함유 입자를 수득한다.

(B) 겔화제

정제 수크로스를 원심 코팅 입제화기(CF-360, Freund Industry Co., Ltd. 제조)에 400g 충전시키고 정제수를 결합제로서 사용하여, 나트륨 알기네이트 40g, 일수소인산칼슘 4g, 나트륨 시트레이트 8g, 아디프산 25g, 딸기향 2g, 착색제 푸드 레드 2번 0.2g 및 분말 수크로스 520g의 분말 혼합물을 산란시키면서 입제화시켜 입자 직경이 1,000 내지 2,000㎛인 겔화제 입자를 수득한다. 이렇게 하여 수득한 약물 함유 입자 200g와 겔화제 입자 400g을 혼합하여 본 발명의 젤리 제제를 수득한다.

수분 동안의 교반하에 생성된 조성물 1.5g에 물을 3㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 18

실시예 17과 유사한 방법으로 수득한 약물 함유 입자를 원심 코팅 입제화기(CF-360, Freund Industry Co., Ltd. 제조)에 500g 충전시키고 정제수를 결합제로서 사용하여 나트륨 알기네이트 80g, 일수소인산칼슘 8g, 나트륨 시트레이트 16g, 시트르산 50g, 딸기향 4g, 착색제 푸드 레드 3번 0.4g 및 분말 수크로스 1,840g를 함유하는 겔화제 성분을 산란시키면서 입제화시켜 본 발명에 따른 입자 직경 1,000 내지 2,500㎛의 겔화제 조성물을 수득한다.

수분 동안의 교반하에 생성된 조성물 1.5g에 물을 3㎖ 첨가하여 약물 함유 입자가 분산된 젤리형 조성물을 수득한다.

실시예 19 내지 실시예 21

오플록사신, 사이프로플록사신 염산염 및 로메플록사신 염산염을 그레파플록사신 염산염의 대신으로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 유사한 방식으로 본 발명의 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.

실험예 1

실시예 4 내지 실시예 12에서 제조한 젤리용 분말 조성물에 대해, 쓴 맛은 11명 피실험자에 의한 감각수용성 시험으로 평가한다.

구체적으로, 실시예 4의 젤리용 분말 조성물의 경우, 분말 조성물 5g을 (상온 15 내지 25℃에서) 물 10㎖와 혼합한 후, 교반하여 젤리형 샘플을 제조한다. 실시예 12의 젤리용 분말 조성물의 경우, 분말 조성물 1g을 (상온 15 내지 25℃에서) 물 3㎖와 혼합한 후, 교반하여 젤리형 샘플을 제조한다. 생성된 젤리형 샘플을 각 피실험자에게 경구 투여한다. 각 실시예에서 수득한 약물 함유 물질을 각각 겔화제가 아닌, 0.7% 카복시메틸셀룰로스 나트륨(CMC·Na)을 함유하는 30% 수크로스 용액에 현탁시킴으로써 제조된 시럽을 대조 시험으로서, 전술한 바와 동일한 방식으로 각 피실험자에게 경구 투여한다. 결과를 하기 표 1에 나타낸다.

	실시예 4	실시예 12
	본 발명의젤리	대조군으로서의시럽	본 발명의젤리	대조군으로서의시럽
쓴 맛을 느끼지 않은피실험자 수	7	1	8	2
약한 쓴 맛을 느낀피실험자 수	3	5	3	2
보통의 쓴 맛을 느낀피실험자의 수	1	3	0	4
강한 쓴 맛을 느낀피실험자의 수	0	2	0	2
상당히 강한 쓴 맛을느낀 피실험자의 수	0	0	0	1

표 1에 나타낸 바와 같이, (사용 전에 젤리 제제로 형성된) 본 발명의 약제학적 조성물이 시럽 형태일 경우에 나타나는 쓴 맛을 효과적으로 억제한다는 것은 명백하게 되었다.

실험예 2

실시예 11과 실시예 14에서 제조한 젤리 조성물로 용해 시험법, 즉 일본 약전의 제2 방법(패들법)에 따른 용해 시험을 수행한다.

구체적으로 실시예 11의 젤리용 조성물 2g(약물로서 50㎎)에 물을 4㎖ 첨가하여 젤리화한다. 일본 약전에 따른 붕해 시험용 제2 용액 500㎖에 젤리화된 생성물을 첨가하고, 온도 37℃, 패들 회전 100rpm의 조건하에 예정된 매시마다 약물 용해율을 측정한다. 유사하게, 실시예 14의 젤리용 조성물 1g(약물로서 50㎎)에 물을 3㎖ 첨가하여 젤리화시키고 동일한 시험을 수행한다.

실시예 11과 실시예 14의 각각의 조성물에서 겔화제는 함유하지 않고 약물함유 물질(약물로서 50㎎)만을 함유한 각 대조군 샘플로 동일한 용해 시험을 수행한다. 즉, 실시예 11의 조성물에 대한 대조군 샘플은 실시예 4에서 수득한 약물 함유 물질에 상응하며, 실시예 14의 조성물에 대한 대조군 샘플은 메타크릴산 공중합체 LD를 실시예 12에서 제조한 약물 함유 물질에 코팅시켜 수득한 코팅된 생성물에 상응한다.

결과는 도 1과 도 2에 나타내었다. 이들 결과로부터, 약물 함유 물질 만의 용해율은 젤리 조성물에 의해 거의 영향을 받지 않는 것으로 판명되었다. 이들 결과는 약물의 흡수가 거의 영향받지 않는 조건 하에서는 본 발명의 약제학적 조성물이 약물 향을 차단하기에 유용하다는 것을 나타낸다.

선행 기술의 상기 문제점들의 관점에서 본 발명이 개발되어 왔다.

따라서, 본 발명의 목적은 사용 전에 물을 쓴 맛과 같은 불쾌한 맛을 갖는 약물에 첨가함으로써 약물의 불쾌한 맛을 느끼지 않고도 용이하게 복용할 수 있으며, 위장관에서의 용해가 우수한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 부단히 철저하게 연구한 결과, 젤리에 분산되고 포함된 상태에서 약물의 맛이 차단되는 약물 함유 입자를 복용함으로써, 수중에서 자유롭게 용해되며 비교적 쓴 맛이 강한 약물조차 쓴 맛을 느끼지 않고 쓴 맛이 충분히 차단된 상태에서 복용할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 그러한 인식을 근거로 하여, 본 발명자들이 보다 연구한 결과, 불쾌한 맛이 약물의 고유한 생유용성에 악영향을 미치지 않는 정도로 차단된 약물을, 물을 첨가할 때 신속하게 한천(젤리) 형태로 전환될 수 있는 겔화제와 혼합함으로써 상기 목적에 적합한 약제학적 조성물을 제조할 수 있다는 것을 확신하게 되었다.

즉, 본 발명은 약물의 불쾌한 맛이 차단된 약물 함유 물질 및 겔화제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 물을 첨가할 때 상기 약물 함유 물질을 함유하는 젤리형 제제로 전환된다.

따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 사용 전에 물을 첨가함으로써 젤리형 제제로서 복용할 수 있다. 즉, 본 발명은 선행 기술에 따른 현탁 시럽 제형에 의해서는 충분히 달성될 수 없었던 특히 쓴 맛이 강한 약물의 차단을, 불쾌한 맛이 차단된 약물이 분산되고 포함된 젤리형을 복용 제형으로서 복용함으로써 수행할 수 있도록 한다. 즉, 본 발명의 제제에 따라서는 약물 함유 물질의 차단이 생유용성을 확보하기에 불충분하여 복용시 구강에서의 약물 누출을 유발되더라도, 매질이 젤리형이기 때문에 약물 확산이 억제되며, 또한 약물 함유 물질이 젤리에 의해 둘러싸인 상태로 복용되어 구강에 거의 잔류하지 않는다. 따라서, 약물로부터 유도된 쓴 맛의 출현이 방지된다. 젤리 성분이 위장관으로 이송된 후 신속하게 희석되기 때문에, 약물 함유 물질로부터의 약물 용해에 대해 영향을 발휘하지 않으며 약물 함유 물질 단위로서의 방출 특징이 유지됨으로써, 약물의 생유용성이 보장된다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 종래의 당의정, 필름-코팅된 정제 등과 같은 코팅된 약물과는 달리, 사용 전에 적합한 양의 물과 혼합되어 사용되는 사용 전 제제이기 때문에, 투여량을 조절할 수 있으며, 소아용 약물로서 최적이다. 또한, 젤리형은 용이하게 복용되며 또한, 유아, 연하곤란 환자 및 노령자의 경구용 투여형으로서 유용하다.

본 발명으로, 불쾌한 맛이 차단된 약물이 분산되어 포함된 젤리형을 복용시 제형으로서 복용함으로써 불쾌한 맛을 내는 약물의 차단을 수행할 수 있다. 약물 함유 물질의 차단이 생유용성을 보호하기에 불충분하여 복용시 구강에서 약물이 누출되더라도, 약물의 확산은 매질이 젤리형이고, 또한 약물 함유 물질이 젤리에 의해 둘러싸인 상태로 복용되기 때문에 억제되고 구강에 거의 잔류하지 않는다.

본 발명의 조성물은 종래의 당의정, 필름-코팅된 정제 등의 코팅된 약물과는 달리, 투여시 적정량의 물과 혼합하여 사용하며 투여량을 조절할 수 있으며 소아용 약물로서 최적이다. 또한, 젤리형은 용이하게 복용되며, 또한 유아, 연하곤란 환자 및 노령자에 있어 경구용 투여형으로서 유용하다.

1998년 7월 31일자로 출원된 일본 특허원 제10-217517호의 기술을 본원에 참조로 인용한다.

Claims (21)

1. 약물의 불쾌한 맛이 차단된 약물 함유 물질과 겔화제를 포함하는 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 복용 전에 물을 첨가하여 젤리형 제제로서 복용되는 약제학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 약물 함유 물질이 분말 또는 입상 형태인 약제학적 조성물.
4. 제3항에 있어서, 약물 함유 물질이 글리세롤 기재의 지방산 에스테르에 약물을 분산시켜 수득한 미립자 형태이며, 당해 미립자가 수용성 중합체, 수 불용성 중합체, 산 가용성 중합체 및 장용 중합체 중의 하나 이상인 코팅제로 코팅될 수 있는 약제학적 조성물.
5. 제4항에 있어서, 약물 함유 물질이, 약물 1부를 기준으로 하여, 글리세롤의 지방산 에스테르를 1.5 내지 15중량부의 양으로 함유하는 약제학적 조성물.
6. 제4항에 있어서, 약물 함유 물질을 코팅하기 위한 코팅제의 비가, 코팅되지 않은 약물 함유 물질 100중량%를 기준으로 하여, 10 내지 100중량%인 약제학적 조성물.
7. 제3항에 있어서, 약물의 불쾌한 맛이 차단된 약물 함유 물질이 약물을 알기네이트 비드에 포함시켜 수득한 미립자 형태의 물질인 약제학적 조성물.
8. 제7항에 있어서, 약물을, 약물 함유 물질 100중량%를 기준으로 하여, 10 내지 90중량%의 비로 함유하는 약제학적 조성물.
9. 제2항에 있어서, 겔화제가 분말 또는 입상 형태인 약제학적 조성물.
10. 제3항에 있어서, 겔화제가 분말 또는 입상 약물 함유 물질의 표면을 코팅하는 양태에 함유되는 약제학적 조성물.
11. 제1항에 있어서, 겔화제가 겔화제로서의 다가 금속 이온의 브릿지 작용에 의해 겔화될 수 있는 중합체를 함유하는 약제학적 조성물.
12. 제11항에 있어서, 나트륨 알기네이트와 칼슘 염을 겔화제로서 함유하는 약제학적 조성물.
13. 제12항에 있어서, 겔화제가, 나트륨 알기네이트 1몰을 기준으로 하여, 칼슘염을 0.1 내지 1.5몰의 비로 함유하는 약제학적 조성물.
14. 제12항에 있어서, 약물 함유 물질 대 겔화제의 중량을 기준으로 한 혼합비가 겔화제에 함유된 나트륨 알기네이트의 비로 1:0.01 내지 1:2인 약제학적 조성물.
15. 제1항에 있어서, 약물이 쓴 맛을 내는 항균제 또는 항생제인 약제학적 조성물.
16. 제15항에 있어서, 약물이 피리돈카복실산 합성 항균제인 약제학적 조성물.
17. 제16항에 있어서, 약물이 에녹사신, 노르플록사신, 오플록사신, 레보플록사신, 사이프로플록사신, 로메플록사신, 토수플록사신, 나디플록사신, 그레파플록사신, 트로바플록사신 및 이들의 산 부가염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피리돈카복실산 합성 항균제인 약제학적 조성물.
18. 제2항에 있어서, 약물이 그레파플록사신 또는 이의 산 부가염인 약제학적 조성물.
19. 제4항 또는 제7항에 있어서, 겔화제가 겔화제로서의 다가 금속 이온의 브릿지 작용에 의해 겔화될 수 있는 중합체를 함유하는 약제학적 조성물.
20. 불쾌한 맛이 차단된 약물 함유 물질을 제조하는 단계(1), 물의 첨가시 상온에서 겔화될 수 있는 겔화제를 제조하는 단계(2) 및 약물 함유 물질과 겔화제를 혼합하는 단계(3)를 포함하는, 약물의 불쾌한 맛이 차단된 약제학적 조성물의 제조방법.
21. 불쾌한 맛이 차단된 약물 함유 물질과 물의 첨가시 상온에서 겔화될 수 있는 겔화제를 혼합하는 단계, 혼합물을 교반하에 물에 첨가하는 단계 및 생성된 조성물을 경구 복용하는 단계를 포함하는, 사람에게 불쾌한 맛을 주는 약물의 투여방법.