CN1316899A - 具有改良味道的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
公开了药物组合物,包含其中药物的令人不快的味道被掩蔽的含药物质和胶凝剂,其中所述药物组合物在溶于水时转化为含有分散其中的上述含药物质的胶冻样制剂。所述药物组合物减少了具有令人不快的味道的药物的令人不快的味道,例如苦味、涩味、酸味等,提高了服用的容易程度。
Description
技术领域
本发明涉及内服药物组合物,其中减少了令人不快的药物味道,例如苦味、涩味(puckery taste)、酸味等,并且更易于服用。该药物组合物所具有的特征是,在服用时显著抑制和减少了令人不快的味道,并且剂量的控制是简单的,因此该药物组合物特别适合于儿童药物剂型。
现有技术
在药物剂型中,干糖浆(服用时加入水)是有效用于生产水中不稳定药物的制剂。此外,干糖浆常常用作儿童剂型,这是因为剂量的灵活性和易于服用。
干糖浆例如包括当加入水时转化为溶液的那些和转化为悬浮液的那些。在生产这种制剂时,剂型根据物理性质(例如药物的溶解度)和制剂作用的目的(例如持续释放)选择。在药物具有令人不快的味道(例如苦味)的情况下,可以采用悬浮型糖浆的剂型,其制备方法是使药物形成固体颗粒(其中药物的味道可利用任何方法加以掩蔽),然后分散该固体颗粒。
作为减少悬浮型干糖浆中药物苦味的方法,迄今已经研究了下列方法:改变原始药物的盐的方法(日本未审专利公报Nos.295422/1992、327526/1992和139996/1993)、使用衍生物的方法(WO92/06991)和通过在不溶性基质内含有药物而抑制溶解的方法(日本未审专利公报Nos.95719/1979、303928/1988、187629/1992、288821/1990、327528/1992和501027/1994)。在所有技术中存在的问题是:当溶解的抑制程度过大时,将使胃肠道内的释放不能快速进行,从而降低了药物的生物利用度。
在药物剂型的发展中一个重要的目标是,平衡协调苦味的掩蔽作用与胃肠道内的良好释放之间的矛盾。最近,有人已经提出这样的技术,能够在药物悬浮于水中后掩蔽味道达数小时至数天,而不破坏药物的生物利用度(日本未审专利公报No76517/1995)。
这些现有技术所根据的设想是:药物的生物利用度是持续不变的。不过照此来说,完全抑制药物的溶解是不可能的,从悬浮含药颗粒之后直到服用药物,一直发生药物的溶解。因此,这些现有技术对水溶性低的药物和苦味阈值高的药物来说是有效的,因为即使有少量药物溶解,患者也不会感觉到苦味。不过,在药物水溶性高和苦味阈值低的情况下,痕量药物的这种溶解作用即可导致苦味产生。悬浮型糖浆所具有的缺点是,颗粒有时留在口中,从而导致意外的苦味。
因此,在药物可自由溶于水和具有强烈苦味的情况下,利用目前的现有技术难以制备味道的掩蔽作用和胃肠道内的良好释放这两种条件都满足的口服固体药物,或基于该干药物的干糖浆。
发明的公开
鉴于现有技术的这些问题,研究出本发明。
因此,本发明的目的是提供一种药物组合物。该药物组合物通过在服用前向具有令人不快的感觉(例如苦味)的药物加入水而易于服用,并且不会感觉到令人不快的药物味道,在胃肠道内的溶解也是良好的。
为达到上述目的,本发明人不断进行广泛研究,发现通过采用以分散和包含在胶冻内的状态掩蔽药物的味道的含药颗粒,有可能服用这样的药物,即使它可自由溶于水和具有比较强烈的苦味,其苦味也被充分掩蔽了,而不会感觉到苦味。在这样一种认识的基础上,本发明人作了进一步研究,确认适合上述目的的药物组合物能够通过将药物与胶凝剂混合加以制备,其中令人不快的药物味道被掩蔽的程度可使药物的固有生物利用度没有受到不利影响,该胶凝剂在加入水时能够迅速转化为琼脂(胶冻(jelly))的形式。
也就是说,本发明是包含有含药物质(其中令人不快的药物味道被掩蔽了)和胶凝剂的药物组合物。该药物组合物加入水时,转化为含有上述含药物质的胶冻样(jelly-like)制剂。
因此,本发明的药物组合物可在使用前加入水以胶冻样制剂的形式服用。也就是说,本发明通过采用胶冻形式,使掩蔽具有特别强烈苦味的药物成为可能,而按照现有技术的悬浮型糖浆形式是不可能充分实现这一点的,在所采用的胶冻剂型中,分散和包含有令人不快的味道被掩蔽的药物。也就是说,按照本发明的药物组合物,即使为保证生物利用度而使含药物质的掩蔽是不充分的,从而导致药物在服用时遗漏在口中,也因为介质是胶冻的形式而抑制了药物的扩散,此外,含药物质在服用时处于被胶冻包围的状态,几乎不会留在口中。因此,防止了来自药物的苦味的产生。由于胶冻组分在转移至胃肠道后迅速被稀释,对药物从含药物质中溶解出来不会发生影响,并且保持了含药物质单位的释放特征,从而保证了药物的生物利用度。
此外,由于本发明的药物组合物是在使用前制备的制剂,它在服用前与适量水结合使用,因此与诸如常规的糖衣片、膜衣片等包衣药物不同的是,能够控制剂量,最适合儿童用药。此外,胶冻的形式易于服用,也可用作婴儿、吞咽困难患者和老年人的口服剂型。
附图的简要说明
图1显示实施例11的胶冻组合物的溶出曲线。
图2显示实施例14的胶冻组合物的溶出曲线。
实施发明的方式
下面将描述本发明的药物组合物。本说明书中,药物的粒径或颗粒大小分布采用日本药典的筛选方法加以测量,另有说明的除外。
用在根据本发明的药物组合物中的药物没有特殊限制,但是其例子优选包括产生令患者不快的味道,例如苦味、涩味、酸味等的药物,更优选为可自由溶于水的药物,它易于在口中溶解。
按照本发明,令人不快的药物味道在一定程度上用现有技术掩蔽,其余令人不快的药物味道不能完全被掩蔽,通过采用胶冻的形式加以掩饰(包覆)。因此,本发明特别适用于因为强烈的令人不快的味道和/或较高的水溶性而不能被现有技术充分掩蔽的药物。
更具体地说,药物例如包括一般被认为是苦味的抗微生物药(例如吡啶酮羧酸类合成抗微生物药等);一般被认为是苦味的抗生素(例如青霉素类抗生素(例如巴氨西林等)、头孢类抗生素(例如西帕科耳、盐酸头孢替安hexetil(cefotiam hexetil hydrochloride)、头孢特仑新戊酯等)、大环内酯类抗生素(例如红霉素、克拉霉素、交沙霉素等)和其它抗生素(例如四环素、氯霉素等)(包括其盐的形式);镇咳药/祛痰药(例如替培定羟苄基苯甲酸、愈创甘油醚、盐酸苯海拉明、盐酸普鲁米近,马来酸氯苯那敏、盐酸甲基麻黄碱、磷酸双氢可待因、咖啡因、无水咖啡因等);替加氟、阿拉普利、丙戊酸钠、盐酸甲氯芬酯、氨茶碱、高泛酸钙、泛酸钙、苯巴比妥、西咪替丁、盐酸依替福林、盐酸哌仑西平、盐酸地尔硫、吡咯嘧啶酸水合物、盐酸普萘洛尔、氟芬那酸、氯丙嗪、洋地黄毒苷、盐酸普鲁米近、盐酸甲氧氯普胺、对乙酰氨基酚、阿斯匹林、布洛芬、盐酸苄达明、盐酸阿普洛尔、盐酸二苯美仑、利多卡因、托美丁钠、盐酸去甲替林、盐酸洛派丁胺等。
吡啶酮羧酸类合成抗微生物药是特另优选的。吡啶酮羧酸类抗微生物药一般称之为新喹诺酮(newquinolone),其例子包括合成的抗微生物药,例如依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星(levofloxacin)、环丙氟沙星(cyprofloxacin)、洛美沙星、托氟沙星、那氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星(trovafloxacin)和它们的酸加成盐。酸加成盐例如包括无机盐,如盐酸盐、硝酸盐等,和有机盐,如柠檬酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸等的盐。这些药物也可以是无水物或水合物。
一般来说,上述药物可自由溶于水并且具有强烈的苦味。其中,格帕沙星所面临的问题是,由于苦味阈值低,如1μg/ml,和水溶性高,因此掩蔽不易用常规方法进行,并且是不充分的。因此,本发明所用的药物优选为这样的药物:即,苦味阈值低(从几个至几十μg/ml)和该药物可自由溶于水,从而用常规方法掩蔽是不充分的药物。药物优选为上述的格帕沙星,更优选为盐酸格帕沙星,特别优选为格帕沙星水合物。
本文所用的术语“苦味阈值”指人通常感觉到苦的最低药物浓度(w/v)。例如,它可由以下方法确定:即受试者将不同药物浓度的每种水溶液(10ml)含在口中,10秒后至少有一个受试者感觉到苦的最低药物试验溶液浓度。
利用医药领域常用的掩蔽方法,可以掩蔽这些药物的令人不快的味道,从而使制备含药物质成为可能(参见“口服药物的味道掩蔽”GlennM.Roy 《药学技术》(Pharmaceutical Technology)1994年4月,84-99页)。
更具体地说,掩蔽方法包括下列方法:
(1)造粒的方法,使药物分散在诸如水凝胶或蜡等基质内;
(2)将药物吸附在多孔聚合物或离子交换树脂上的方法;
(3)将方法(1)和(2)所得颗粒进一步造粒的掩蔽方法;
(4)膜包衣的方法,例如
(ⅰ)利用粘合剂(例如羟丙基纤维素)将药物与赋形剂(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉等)和崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠等)一起造粒所得颗粒进行膜包衣,
(ⅱ)将方法(1)和(2)所得颗粒进行膜包衣,和
(ⅲ)将方法(3)所得颗粒进行膜包衣;和
(5)利用在液体内干燥的方法、凝聚法等进行包封的方法。
本文所用的水凝胶基质例如包括凝胶化淀粉、部分凝胶化淀粉、明胶、粉末状阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、藻酸钠、支链淀粉、糊精、淀粉、果胶、羧甲基纤维素钙等。蜡基质例如包括氢化蓖麻油、氢化大豆油、甘油脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯等。
多孔聚合物例如包括非离子型合成吸附剂,如聚苯乙烯、多孔硅石等。离子交换树脂例如包括阳离子交换剂,如苯乙烯磺酸强酸型阳离子交换树脂、丙烯酸弱酸型阳离子交换树脂、甲基丙烯酸阳离子交换树脂、甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit L等)、羧基乙烯基聚合物、沸石、合成沸石、人造沸石(permtite)等;阴离子交换剂,如苯乙烯强碱型离子交换树脂、丙烯酸弱碱型离子交换树脂、水合氧化铁凝胶等。
膜包衣基质和包封基质包括例如聚合物,如水溶性聚合物、水不溶性聚合物、酸溶性聚合物、肠溶聚合物等。
水溶性聚合物例如包括粉末状阿拉伯胶、明胶、藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
水不溶性聚合物例如包括乙基纤维素、纯净虫胶(purifiedshellac)、蜡等。
酸溶性聚合物例包括氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯等。
肠溶聚合物例如包括羧甲基乙纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯等。
掩蔽了令人不快的药物味道的含药物质是用上述方法得到的,它所具有的颗粒形式优选为粉末、微细颗粒(fine granule)、颗粒等。
作为含药物质的造粒方法,可以采用任何本身已知的方法,其例子包括挤出造粒法、压碎造粒法、流化床造粒法、离心造粒法、滚动造粒法、高速搅拌造粒法等。在流动方法中,可以使用流化床、离心流机、透气包衣锅、高速搅拌机或组合类型的设备,适合的设备可以根据形状、大小和制备方法加以选择。
含药物质的粒径可以根据令人不快的药物味道(例如苦味等)或掩蔽程度加以适当设定。由于含药物质最终处于被胶冻包围的状态,因此没有必要象糖浆剂型那样,为了提高颗粒的分散性和避免外溢(foreigness)而追求颗粒的精制。可使用粒径至多约2mm的含药物质,对粒径没有特别的限制,但是通常为50至1800μm,优选为75至1500μm,更优选为100至1000μm。
根据含药物质的所需粒径,可以适当选择掩蔽方法。
在将含药物质制成粒径至多300μm(通常为75至300μm,优选为100至250μm)的微细颗粒的情况下,可以优选地采用制备蜡基质型微细颗粒的方法,该方法将药物分散在甘油的脂肪酸酯基质中。必要时也可以用水不溶性包衣剂(例如依赖于pH的溶解型聚合物)将所得微细颗粒膜包衣。
甘油的脂肪酸酯基质例如包括甘油一硬脂酸酯、甘油的柠檬酸和脂肪酸酯、甘油一山萮酸酯等。水溶性包衣剂例如依赖于pH的溶解型聚合物,包括例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯等。
在这种情况下,药物与甘油的脂肪酸酯在微细颗粒内的混合比例和包衣剂的量因药物种类而异,即药物的苦味程度和释放特性,因此根据这些加以适当选择。在药物水溶性高和苦味阈值低(约几个μg/ml)的情况下,与微细颗粒内所含1重量份药物混合的甘油脂肪酸酯的量不少于1.5重量份,优选为不少于2.5重量份,更优选为不少于4重量份。在这种情况下,甘油脂肪酸酯量的上限是约15重量份。
以内核颗粒的重量为100%计,包衣膜组分的比例通常为10至100重量%,优选为10至80重量%,更优选为10至60重量%。
上述含药物质可以用下列方法制备。首先,将药物熔化或分散在熔化的甘油脂肪酸酯中。然后,使用适当的液体释放泵将该熔化物滴在高速旋转的圆盘上。滴下的熔化物被圆盘的离心力溅起,然后在滴下的过程中随着冷却而固化,得到微球状颗粒。然后,从喷枪中喷出含有包衣膜组分的溶液,并使所得微球状颗粒在流化床造粒机中流动,形成微球状包衣颗粒。
在制备粒径大于500μm的较大含药物质的情况下,可以优选地采用将药物包含在凝胶珠粒内的掩蔽方法,例如包含在水不溶性藻酸盐珠粒内。在这种情况下,以含药物质的重量为100%计,通常可选地将药物的含量设置在10至90重量%的范围内。若含量太少,水会加速渗入珠粒,促进药物的释放。因此,在药物可自由溶于水的情况下,含量不少于20重量%,优选为20至90重量%,更优选为30至80重量%。
上述含药物质例如可以用下列方法制备。首先,将药物分散在藻酸钠水溶液中。然后,将所得悬浮液滴加到含有钙盐,例如氯化钙的水溶液中。通过藻酸与钙离子之间的反应,所加入的液滴立即固化,从而形成其中包含药物的珠粒。收集所得珠粒,洗涤,然后干燥,得到掩蔽后的颗粒(含药物质)。
此外,如果必要的话,所得掩蔽后的颗粒也可以用上述适当的包衣剂包衣。在用水溶性聚合物,例如明胶、阿拉伯胶等包衣的情况下,在收集珠粒前利用凝聚法可形成包衣膜。也就是说,在形成藻酸珠粒的同时形成由明胶组成的聚合物膜,该方法是预先将聚合物与含有钙盐的水溶液混合,滴加其中悬浮有药物的藻酸钠水溶液,加入凝聚诱导剂,例如醇。
除了药物和掩蔽剂以外,还可将药物制备中常用的各种赋形剂、崩解剂、润滑剂和其它添加剂与含药物质混合。
另一方面,作为本发明的药物组合物所用的胶凝剂,在胶凝情况下需要任何处理,例如加热、冷却等的那些是不适合的,而在加入水时在常温下就能够迅速胶凝的那些是优选的。具有这种物理性质的胶凝剂优选为在多价金属离子的存在下能够导致交联胶凝的聚合物。本发明所用的术语“胶凝剂”不仅包括由单一组分组成的那些,而且包括结合使用两种或多种组分能够导致胶凝的那些。通过多价金属离子的作用能够导致交联胶凝的聚合物包括例如藻酸盐、果胶酸盐等。其中,藻酸盐是优选的。藻酸和果胶酸的盐包括例如碱金属盐,如钠、钾盐等;碱土金属盐,如钙盐等;或部分酯化的那些。其中,藻酸或果胶酸的钠盐、特别是藻酸钠具有巨大的使用价值,因为它在食品领域广泛用作粘性剂或胶凝剂,具有不同分子量的那些钠盐是商业上可得到的。
关于几乎所有商业上可得到的藻酸钠,水溶液的粘度是明确的。以20℃下1%水溶液的粘度计,本发明所用藻酸钠的粘度是20至1000cP,优选为50至800cP,更优选为80至800cP(在30rpm下用旋转粘度计(rotary viscometer)测量)。
关于藻酸钠,具有超低粘度的产品是商业上可得到的,其粘度按照10%水溶液的粘度衡量。在粘度太低的情况下,难以得到足够的凝胶强度。另一方面,在粘度高的情况下,又变得在加入水时难以溶解。这两种情况对药物的掩蔽都是不利的。
另外,按照作为聚合物组成单元的甘露糖醛酸与古洛糖醛酸(guluronic acid)的组成比,即M/G比,将藻酸钠分为不同等级。由于藻酸因金属离子的作用而胶凝是基于古洛糖醛酸部分中的螯合交联作用的,M/G之比是较大的。也就是说,在含有大量甘露糖醛酸的情况下,易于得到软凝胶,M/G之比是较小的。也就是说,在含有少量甘露糖醛酸的情况下,易于得到硬凝胶。商业上可得到的藻酸钠的M/G之比为0.3至2.5。本发明中,使用硬度在该范围内的任何藻酸钠,都能够制得具有所需硬度的胶冻。在优选0.5至2,更优选1至2的范围,适当选择M/G之比,可制得具有所需强度的胶冻。M/G之比可以按照Haug等的方法测定(A.Haug等《碳水化合物研究》(CarbohydrateResearch)32,(1974)217-225)。
多价金属离子的例子包括碱土金属盐的离子,例如镁、钙等;和二价/三价金属盐的离子,例如铝、铁、铜、锌等。其中,钙离子是优选的药物添加剂。
提供钙离子的组分的例子包括无机酸的钙盐,例如氯化钙、硫酸钙、磷酸一氢钙、碳酸钙等;和有机酸的钙盐,例如乳酸钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙等。在它们当中,使用中性的不溶于水的盐,例如硫酸钙、柠檬酸钙、磷酸一氢钙、碳酸钙等时,由于离子并不通过仅仅加入水而放出,加入酸使盐溶解就变得必要了。因此在本发明中,也可加入有机酸,例如柠檬酸、己二酸、葡萄糖酸-δ-内酯酸等。
对胶凝剂来说,当加入水后尽可能快地形成均匀的胶冻是非常重要的。由于在使用藻酸钠和钙盐作为胶凝剂的情况下,胶凝作用发生在下列两个阶段中,即(ⅰ)藻酸钠的水合,和(ⅱ)与钙离子成盐,在藻酸钠粘度高的情况下发生藻酸的部分胶凝,水合需要较长时间或者钙盐的离解发生太快,导致胶冻不均匀。特别是当使用中性的和可溶于水的盐,例如氯化钙、乳酸钙等时,钙离子快速释放出,但是主要发生藻酸的部分胶凝化。因此,所得物由两相组成,即硬凝胶和液体部分,有时加速了药物的溶解。为了克服这样的缺点,加入对钙离子具有螯合作用的柠檬酸钠或焦磷酸钠能够延迟胶凝反应。
当水与药物组合物混合时所形成的胶冻的硬度没有特殊的限制,该药物组合物包含其中令人不快的药物味道已被掩蔽的含药物质和根据本发明的胶凝剂。鉴于服用时的感觉和药物颗粒的分散状态,胶冻优选具有足够的硬度,以确保维持形状所需的弹性。通过适当选择/控制胶凝剂的种类和用量(主要因素)以及服用时的加水量,可以控制胶冻的硬度。
例如,当使用藻酸钠和钙盐作为胶凝剂时,是藻酸钠与水的混合比决定了胶冻的硬度。为了获得硬度适当的胶冻,与水混合的藻酸钠的量因粘度规格和M/G之比而异,不过一般为约0.2至5重量%,优选为0.5至3重量%,更优选为0.5至2重量%。胶冻的硬度例如包括如此制备的胶冻的硬度。
由于本发明的药物组合物是固态的,并且水是由使用者加入的,剂量通过在制剂的生产中预先规定服用时的加水量加以设定。
如果与胶凝剂混合的钙盐的量太小,胶凝作用不充分。另一方面,如果量太大,过量钙盐将导致味道改变。每摩尔(每个羧基的分子量:198)藻酸钠适当的钙盐量为0.1至1.5摩尔、优选为0.1至1摩尔、更优选为0.2至0.7摩尔。在水不溶性钙盐的情况下,有必要选择用于离解它的有机酸和小心地设定该有机酸的量,因为不仅胶凝速率的控制,而且胶冻的味道都受它们的影响。
本发明中的胶凝剂优选含有藻酸钠和上述钙盐作为主要组分,还可以含有有机酸、螯合剂、甜味剂(例如纯净蔗糖、糖精钠、沙马丁(thaumatin)、天冬甜素等)和矫味剂(例如樱桃味剂、草莓味剂、橙味剂等)。
本发明的药物组合物中,含药物质与胶凝剂的混合比一般通过评价服用时的感觉,如苦味等、考虑服用时通过加水所形成的胶冻体积、和分散其中的含药物质的量来设定。若含药物质(药物颗粒)的量太大,由于所得胶冻对舌头产生粗糙的感觉,并且时常使颗粒与舌头接触,由此存在出现不利的苦味的可能性,这不是所优选的。相反,若胶凝剂的量太大,水的需要量增加,则又变得难以服用。
在每次服用时向本发明的药物组合物(例如含有50至1000mg含药物质)加入2至20ml水的情况下,适当的含药物质与胶凝剂的重量比为1∶0.01至1∶2,优选为1∶0.025至1∶1.2,更优选为1∶0.025至1∶0.8,以胶凝剂中所含有的藻酸钠的量计。
如上所述,本发明的药物组合物基本上由两种组分组成,即其中药物的苦味被掩蔽掉的含药物质和胶凝剂,这些组分可以单独包装,使用前混合。在制剂生产中,这些组分可以在单独制备后混合。或者,制剂可以这样生产:即,将含药物质与胶凝剂组分混合,再将混合物造粒,或者将含药物质(颗粒形式)用胶凝剂组分包覆。本发明的药物组合物包括任意的这些实施方式。
本发明进一步包括下列实施方式。
(1)药物组合物,包含其中令人不快的药物味道被掩蔽掉的含药物质和胶凝剂。
(2)根据(1)的药物组合物,它在服用前被加入到水中,作为胶冻样制剂服用。
(3)根据(1)的药物组合物,其中该含药物质为粉末或颗粒的形式。
(4)根据(3)的药物组合物,其中该含药物质具有微细颗粒(fineparticles)的形式,所述微细颗粒是通过将药物分散在甘油脂肪酸酯基质中得到的,并且可以用一种或多种水溶性聚合物、水不溶性聚合物、酸溶性聚合物和肠溶聚合物的包衣剂将所述微细颗粒包衣。
(5)根据(4)的药物组合物,其中以1份药物计,该含药物质所含有的甘油脂肪酸酯的量为1.5至15重量份。
(6)根据(4)的药物组合物,其中以来包衣的含药物质的重量为100%计,用于包衣该含药物质的包衣剂的比例为10至100重量%,。
(7)根据(3)的药物组合物,其中令人不快的药物味道被掩蔽掉的所述含药物质是微细颗粒形式的物质,所述微细颗粒是通过将药物包含在藻酸盐珠粒中得到的。
(8)根据(7)的药物组合物,其中以含药物质的重量为100%计,所含有的药物比例为10至90重量%。
(9)根据(2)的药物组合物,其中该胶凝剂是粉末或颗粒的形式。
(10)根据(3)的药物组合物,其中该胶凝剂是在包衣粉末状或颗粒状含药物质的表面时含有进来的。
(11)根据(1)的药物组合物,其中该胶凝剂含有能够通过多价金属离子胶凝剂的桥联作用而胶凝的聚合物。
(12)根据(11)的药物组合物,含有藻酸钠和钙盐作为胶凝剂。
(13)根据(12)的药物组合物,其中以1摩尔藻酸钠计,该胶凝剂所含有的钙盐的比例为0.1至1.5摩尔。
(14)根据(12)的药物组合物,其中以胶凝剂中所含有的藻酸钠的比例计,该含药物质与该胶凝剂的重量混合比为1∶0.01至1∶2。
(15)根据(1)的药物组合物,其中该药物是具有苦味的抗微生物药或抗生素。
(16)根据(15)的药物组合物,其中该药物是吡啶酮羧酸类合成抗微生物药。
(17)根据(16)的药物组合物,其中该药物是吡啶酮羧酸类合成抗微生物药,选自由依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙氟沙星、洛美沙星、托氟沙星、那氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星和它们的酸加成盐组成的组。
(18)根据(2)的药物组合物,其中该药物是格帕沙星或其酸加成盐。
(19)根据(4)或(7)的药物组合物,其中该胶凝剂含有能够通过多价金属离子胶凝剂的桥联作用而胶凝的聚合物。
(20)制备其中令人不快的药物味道被掩蔽掉的药物组合物的方法,包括(1)制备其中令人不快的味道被掩蔽的含药物质,(2)制备在加入水后能够在常温下胶凝的胶凝剂,和(3)混合该含药物质和该胶凝剂。
(21)将具有令人不快的味道的药物对人给药的方法,包括将其中令人不快的味道被掩蔽的含药物质与在加入水后能够在常温下胶凝的胶凝剂混合,在搅拌下将该混合物加入到水中,以及口服所得组合物。
实施例
下列实施例详细阐述本发明的药物组合物,但是本发明并不受这些
实施例的限制。
实施例1
(A)含药物质
90g甘油脂肪酸酯在约100℃下熔化后,加入10g盐酸格帕沙星,充分相容后用匀化器使其分散其中。在冷却下将所得物在转盘上造粒,造粒条件是转速为2000rpm,得到100g均匀的微球状颗粒(平均粒径:约150μm)。
(B)胶凝剂
将8g藻酸钠、1.6g柠檬酸钠、0.8g乳酸钙、8g己二酸和183.6g粉末状蔗糖混合,得到202g胶凝剂粉末。
将所得100g含药颗粒与202g胶凝剂粉末混合,得到本发明的粉末状组合物。向1.5g该组合物中加入5ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例2
(A)含药物质
84g甘油脂肪酸酯在约100℃下熔化后,加入15g盐酸格帕沙星和1g磷酸一氢钙,充分相容后用匀化器使其分散其中。在冷却下将所得物在转盘上造粒,造粒条件是转速为2000rpm,得到100g均匀的微球状颗粒(平均粒径:约150μm)。
(B)胶凝剂
将8g藻酸钠、1.6g柠檬酸钠、0.8g磷酸一氢钙、8g己二酸和183.6g粉末状蔗糖混合,得到202g胶凝剂粉末。
将所得100g含药颗粒与202g胶凝剂粉末混合,得到本发明的粉末状组合物。向1.5g该组合物加入5ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例3
(A)含药物质
9kg甘油脂肪酸酯在约100℃下熔化后,将1kg盐酸格帕沙星分散其中,在喷雾冷却下利用喷雾干燥设备将所得物造粒,造粒条件是入口空气温度为50℃,雾化器转速为10000rpm。结果得到10kg的10%盐酸格帕沙星药物组合物(平均粒径:约150μm)。
(B)胶凝剂
将800g藻酸钠、80g葡萄糖酸钙、80g柠檬酸和18.3kg粉末状蔗糖混合,然后用旋转流化床造粒机(New Marumerizer,Fuji PaudalCo.,Ltd制造.)造粒,得到19.26kg造粒后的胶凝剂粉末(平均粒径:约20μm)。
将所得10kg含药颗粒与19.26kg造粒后的胶凝剂粉末混合,得到29.26kg造粒后的本发明胶冻制剂用粉末状组合物。向1.5g造粒后的粉末状组合物加入5ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例4
(A)含药物质
将500g实施例3所得微球状颗粒加入到旋转流化床造粒包衣设备(NQ-125,Fuji Paudal Co.,Ltd.制造),分别将入口空气温度和产品温度控制在60℃和30-40℃,然后将1500g 25%甲基丙烯酸共聚物LD悬浮液[含有1000g Eudragit L30D55(Rohm Pharma Co.,Ltd.生产)、30g柠檬酸三乙酯和290g纯净水]喷雾在所述微球状颗粒上,然后干燥,得到包衣粉末(平均粒径:约200至250μm)。
(B)胶凝剂
将400g藻酸钠、40g磷酸一氢钙、80g柠檬酸钠、260g己二酸、20g矫味剂、2g着色剂食品红2号(Food Red No.2)、100g天冬甜素和9000g粉末状蔗糖混合,得到胶凝剂粉末。
将所得850g含药颗粒与9000g胶凝剂粉末混合,得到本发明胶冻制剂用粉末状组合物。向5g该粉末状组合物加入10ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例5
(A)含药物质
将500g实施例3所得微球状颗粒加入到旋转流化床造粒包衣设备(NQ-125,Fuji Paudal Co.,Ltd.制造),分别将入口空气温度和产品温度控制在60℃和35-40℃,然后按25至100%的比例将乙基纤维素(由FMC制成的Aquacoat:Asahi Chemical Industry Co.,Ltd.生产)喷雾在微球状颗粒上,得到包衣粉末(平均粒径:约200至250μm)。
(B)胶凝剂
将400g藻酸钠、20g碳酸钙、200g己二酸、20g矫味剂、2g着色剂食品红2号和11650g纯净蔗糖混合,得到胶凝剂粉末。
将所得500g含药颗粒与10000g胶凝剂粉末混合,得到本发明胶冻制剂用粉末状组合物。向4g该粉末状组合物加入10ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例6
(A)含药物质
将500g实施例3所得微球状颗粒加入到旋转流化床造粒包衣设备(NQ-125,Fuji Paudal Co.,Ltd.),分别将入口空气温度和产品温度控制在60℃和35-40℃,然后按25至100%的比例将乙基纤维素(由FMC制成的Aquacoat:Asahi Chemical Industry Co.,Ltd.)与羟丙基甲基纤维素(TC-5E,Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)的混合膜喷洒在微球状颗粒上,得到包衣粉末(平均粒径:约200至250μm)。
(B)胶凝剂
将400g藻酸钠、40g磷酸一氢钙、200g己二酸、20g矫味剂、2g着色剂食品红2号和11650g纯净蔗糖混合,得到胶凝剂粉末。
将所得500g含药颗粒与10000g胶凝剂粉末混合,得到本发明胶冻制剂用粉末状组合物。向5g该粉末状组合物加入10ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例7
(A)含药物质
将500g实施例3所得微球状颗粒加入到旋转流化床造粒包衣设备(NQ-125,Fuji Paudal Co.,Ltd.),分别将入口空气温度和产品温度控制在60℃和35-40℃,然后按25至100%的比例将由FMC制成的Aquacoat(Asahi Chemical Industry Co.,Ltd.)与甘露糖醇(KyowaHakko Kogyo Co.,Ltd.)的混合膜喷洒在微球状颗粒上,得到包衣粉末(平均粒径:约200至250μm)。
(B)胶凝剂
将400g藻酸钠、40g磷酸一氢钙、200g己二酸、20g矫味剂、2g着色剂食品红2号和11650g粉末状蔗糖混合,得到胶凝剂粉末。
将所得500g含药颗粒与10000g胶凝剂粉末混合,得到本发明胶冻制剂用粉末状组合物。向5g该粉末状组合物中加入10ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例8
除了100g实施例3所得微球状颗粒(含药物质)以外,还将8g藻酸钠、0.8g硫酸钙、8g柠檬酸、0.2g草莓味剂、0.02g着色剂食品红2号和183g粉末状蔗糖加入到旋转流化床造粒机(MP-01,PowrexCo.,Ltd.),分别将入口空气温度和产品温度控制在60℃和35-40℃,使用5%羟丙基纤维素溶液(HPC-L)作为粘合剂,将混合物造粒、干燥,得到根据本发明的胶冻用粉末状组合物(平均粒径:约250μm)。向1g该粉末状组合物中加入2ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例9
除了100g实施例3所得微球状颗粒(含药物质)以外,还将8g藻酸钠、0.8g柠檬酸钙、8g柠檬酸、0.2g草莓味剂、0.02g着色剂食品红2号和183g粉末状蔗糖装入流动造粒设备(MP-01),分别将入口空气温度和产物温度控制在60℃和35-40℃,使用5%羟丙基甲基纤维素溶液(HPMC)作为粘合剂,将混合物造粒、干燥,得到根据本发明的胶冻制剂用粉末状组合物(平均粒径:约250μm)。向1g该粉末状组合物中加入2ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例10
将500g实施例3所得微球状颗粒(含药物质)装入离心包衣造粒机(CF-360,Freund Industry Co.,Ltd),向颗粒分散混合粉末用150g纯净水进行造粒,该混合粉末含有40g藻酸钠、4g柠檬酸钙、40g柠檬酸、1g草莓味剂、0.1g着色剂食品红2号和915g粉末状蔗糖,然后干燥,得到造粒后的根据本发明的胶冻制剂用组合物。向2g造粒后的组合物加入4ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例11
除了255g实施例4所得微球状颗粒(含药物质)以外,还将含有12g藻酸钠、1.2g磷酸一氢钙、7.5g柠檬酸、2.4g柠檬酸钠、0.6g草莓味剂、0.06g着色剂食品红2号、3g沙马丁、2.25g β-环糊精和270g粉末状蔗糖的胶凝剂组分装入旋转流化床造粒机(MP-01,PowrexCo.,Ltd.),分别将入口空气温度和产品温度控制在60℃和35-40℃,使用5%羟丙基纤维素溶液(HPC-L)作为粘合剂,将混合物造粒,并干燥,得到根据本发明的胶冻制剂用粉末状组合物(平均粒径:约250μm)。
向2g该粉末状组合物中加入4ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例12
(A)含药物质
向300ml2w/v%藻酸钠水溶液中加入10g盐酸格帕沙星和等摩尔量氢氧化钠,使其悬浮。将所得悬浮液通过内径为0.5mm的喷嘴滴加到3L氯化钙水溶液(1w/v%)中,形成凝胶珠粒。使所得珠粒停留在氯化钙水溶液中2小时,收集之,然后用水和丙酮洗涤。将珠粒风干12小时,然后在室温下真空干燥2小时,得到10g药物颗粒,其中的药物含量为60w/w%,直径为0.8mm。
(B)胶凝剂
将4g藻酸钠、0.4g磷酸一氢钙、0.8g柠檬酸钠、2.6g己二酸、0.2g草莓味剂、0.02g着色剂食品红2号、1g天冬甜素和90g纯净蔗糖混合,得到胶凝剂粉末。
将所得10g含药颗粒与90g胶凝剂粉末混合,得到本发明胶冻制剂用组合物。
向1g该粉末状组合物加入3ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例13
将395g通过类似于实施例12的方法所获得的含药颗粒装入离心包衣造粒机(CF-360,Freund Industry Co.,Ltd)后,将在乙醇(1400g)与纯净水(400g)的混合溶液中含有140g氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(Eudragit E100)和60g滑石的1690g氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E溶液(7%)喷洒在上述颗粒上,得到包衣颗粒(含药物质)。
将200g该包衣颗粒装入离心包衣造粒机(CF-360,FreundIndustry Co.,Ltd)后,向颗粒分散胶凝剂组分进行造粒,该胶凝剂组分含有80g藻酸钠、8g磷酸一氢钙、16g柠檬酸、50g己二酸、4g草莓味剂、0.4g着色剂食品红2号和1840g粉末状蔗糖,得到本发明的胶凝剂组合物(粒径:1000至2500μm)。
向1.3g该组合物中加入4ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例14
将400g通过类似于实施例12的方法所获得的含药颗粒装入流动造粒设备(NQ-125,Fuji Paudal Co.,Ltd),并分别控制入口空气温度和产品温度在60℃和30至40℃后,将80g甲基丙烯酸共聚物LD溶液(25%)[含有1000g Eudragit L30D55(Rohm Pharma Co.,Ltd.)、30g柠檬酸三乙酯和290g纯净水的混合悬浮液]喷洒在颗粒上,得到包衣颗粒(含药物质)。
将200g该包衣颗粒装入离心包衣造粒机(CF-360,FreundIndustry Co.,Ltd)后,向颗粒分散胶凝剂组分进行造粒,该胶凝剂组分含有80g藻酸钠、8g磷酸一氢钙、16g柠檬酸钠、50g己二酸、4g草莓味剂、0.4g着色剂食品红2号和1840g粉末状蔗糖,得到本发明的胶凝剂组合物(粒径:850至2000μm)。
向1g该组合物加入3ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例15
(A)含药物质
将400g纯净蔗糖装入离心包衣造粒机(CF-360,FreundIndustry Co.,Ltd)后,分散120g盐酸格帕沙星、200g纯净蔗糖与280g玉米淀粉的混合物,用130g纯净水得到颗粒。随后,利用喷雾系统,将所得颗粒用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯与乙基纤维素溶液(在2500g乙醇与2500g二氯甲烷中含有150g羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP HP-55S,Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)、120g乙基纤维素“ETHOCEL STD 10CPS”(Dow Chemical Co.)和1.5g甘油脂肪酸酯(“Myvacet9-40T”,Koyo Shokai Co.)增塑剂)包衣,在60℃下干燥,调整,得到粒径为0.25至1mm的球状掩蔽颗粒。
(B)胶凝剂
将120g藻酸钠、20g乳酸钙、24g柠檬酸钠、6g矫味剂、0.6g着色剂食品红2号和1128g纯净蔗糖混合,得到胶凝剂粉末状组合物。
将所得1000g含药颗粒与1000g胶凝剂粉末混合,得到本发明胶冻制剂用组合物。向0.5g该组合物中加入3ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例16
(A)含药物质
将1080g纯净蔗糖装入离心包衣造粒机(CF-360,FreundIndustry Co.,Ltd)后,分散1350g盐酸格帕沙星与400g乳糖的混合物,用250g纯净水得到颗粒。所得颗粒在50℃下干燥,过筛得到球状颗粒,粒径为0.25至2mm。随后,利用喷雾系统,将2800g所得颗粒用羟丙基甲基纤维素与乙基纤维素溶液(在3093g乙醇与515g纯净水中含有52g羟丙基甲基纤维素(HPMC TC-5R,Shin-Etsu ChemicalCo.,Ltd.)、139g乙基纤维素“ETHOCEL STD 10CPS”(Dow ChemicalCo.)和19g甘油脂肪酸酯(“Myvacet 9-40T”,Koyo Shokai Co.)增塑剂)包衣,在40℃下干燥,过筛,得到粒径为0.25至2mm的球状掩蔽颗粒。
(B)胶凝剂
将360g藻酸钠、35g硫酸钙、150g葡萄糖酸-δ-内酯、18g矫味剂、1.8g着色剂食品红2号和3400g纯净蔗糖装入溢出流动机(lpilerflow)(FL0-5,Fleund Industry Co.,Ltd.),用2000g 5%HPC-L溶液造粒(平均粒径:75至1000μm)。
将所得3000g含药颗粒与4000g胶凝剂粉末混合,得到本发明胶冻制剂用粉末状组合物。向0.6g该粉末状组合物加入5ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例17
(A)含药物质
将500g纯净蔗糖装入离心流动型包衣造粒机(CF-360,FreundIndustry Co.,Ltd)后,用145g 3%羟丙基纤维素(HPC-L)溶液作为粘合剂、分散297g盐酸格帕沙星与300g粉末状蔗糖的混合物,得到颗粒。所得颗粒在50℃下干燥12小时,得到粒径为355至850μm的颗粒。随后,将500g所得颗粒装入离心流动型包衣造粒机(CF-360,Freund Industry Co.,Ltd),分散500g粉末状蔗糖,用110g羟丙基纤维素(3%)得到颗粒,在50℃下干燥12小时,得到粒径为500至1000μm的颗粒。
将900g所得颗粒装入离心流动型包衣造粒机中,将在475g乙醇与475g纯净水中含有50g羟丙基甲基纤维素(TC-5R,Shin-EtsuChemical Co.,Ltd.)的羟丙基甲基纤维素溶液(5%)喷洒在颗粒上,在60℃下干燥,过筛,得到粒径为500至1000μm的球状颗粒。
随后,将400g所得球状颗粒装入旋转流化床造粒机(NQ-125,FujiPaudal Co.,Ltd.),按10至50%比例将甲基丙烯酸共聚物LD溶液[含有30g柠檬酸三乙酯、1000g甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit L30D55,Rohm Pharma Co.,Ltd.)和290g纯净水喷洒在颗粒上,得到包衣颗粒。进一步按5至50%比例将在810g乙醇与90g纯净水中含有20g滑石和80g氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(Eudragit E 100,RhomPharma Co.,Ltd.)的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E溶液包衣在所得颗粒上,得到双重包衣颗粒。将所得颗粒在40℃下干燥,过筛,得到粒径为500至2000μm的含药颗粒。
(B)胶凝剂
将400g纯净蔗糖装入离心包衣造粒机(CF-360,FreundIndustry Co.,Ltd.),分散40g藻酸钠、4g磷酸一氢钙、8g柠檬酸钠、25g己二酸、2g草莓味剂、0.2g着色剂食品红2号和520g粉末状蔗糖的粉末混合物,用纯净水作为粘合剂进行造粒,得到粒径为1000至2000μm的胶凝剂颗粒。将所得200g含药颗粒与400g胶凝剂颗粒混合,得到本发明的胶冻制剂。
向1.5g所得组合物中加入3ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例18
将500g通过类似于实施例17的方法所获得的含药颗粒装入离心包衣造粒机(CF-360,Freund Industry Co.,Ltd),用纯净水作为粘合剂分散胶凝剂组分进行造粒,该胶凝剂组分含有80g藻酸钠、8g磷酸一氢钙、16g柠檬酸钠、50g柠檬酸、4g草莓味剂、0.4g着色剂食品红3号和1840g粉末状蔗糖,得到根据本发明的粒径为1000至2500μm的胶凝剂组合物。
向1.5g所得组合物中加入3ml水,搅拌几分钟,得到其中分散有含药颗粒的胶冻样组合物。
实施例19至21
按照与实施例1相同的方式,但是使用氧氟沙星、盐酸环丙氟沙星和盐酸洛美沙星代替盐酸格帕沙星,可以制备本发明的药物组合物。
实验例1
针对实施例4和实施例12中制备的胶冻用粉末状组合物,通过十一名患者的特殊感觉(organoleptic)试验评价苦味。
具体来说,在实施例4的胶冻用粉末状组合物的情况下,将5g粉末状组合物与10ml水混合(在15至25℃的常温下),然后搅拌,制得胶冻样样品。在实施例12的胶冻用粉末状组合物的情况下,将1g粉末状组合物与3ml水混合(在15至25℃的常温下),然后搅拌,制得胶冻样样品。将所得胶冻样样品分别对受试者口服给药。作为对照试验,将相应的实施例中得到的每种含药物质悬浮在含有0.7%羧甲基纤维素钠(CMC·Na)的30%蔗糖溶液(而不是胶凝剂)中,制得糖浆,将其按上述相同方式对相应的受试者口服给药。结果如表1所示。
表1
实施例4 | 实施例12 | |||
本发明胶冻 | 对照糖浆 | 本发明胶冻 | 对照糖浆 | |
没有感觉到苦味的人数 | 7 | 1 | 8 | 2 |
感觉到轻微苦味的人数 | 3 | 5 | 3 | 2 |
感觉到一般苦味的人数 | 1 | 3 | 0 | 4 |
感觉到强烈苦味的人数 | 0 | 2 | 0 | 2 |
感觉到极强苦味的人数 | 0 | 0 | 0 | 1 |
如表1所示,显而易见的是:本发明的药物组合物(使用前制成胶冻制剂)可有效抑制苦味,而在制成糖浆剂时则出现苦味。
实验例2
按照日本药典的第二种溶出试验法(浆搅拌法),对实施例11和实施例14中制备的胶冻组合物进行溶出试验。
具体来说,向2g实施例11的胶冻用组合物(相当于50mg药物)加入4ml水,形成胶冻。将该胶冻产物加入500ml根据日本药典的崩解试验所用的第二溶液,每隔预定时间测定药物的溶解率,测定条件是温度为37℃、浆叶转速为100rpm。同样,向1g实施例14的胶冻用组合物(相当于50mg药物)加入3ml水,形成胶冻,并进行相同的试验。
相应的对照样品仅含有含药物质(相当于50mg药物),不含有相应于实施例11和14的组合物中的胶凝剂,将它们进行相同的溶解试验。也就是说,实施例11组合物的对照样品对应于实施例4所得含药物质,实施例14组合物的对照样品对应于将甲基丙烯酸共聚物LD包衣在实施例12中制备的含药物质上而得到的包衣产品。
结果如图1和2所示。结果证明,含药物质的溶解率几乎不受胶冻组合物的影响。结果显示,本发明的药物组合物可用于在药物的吸收几乎不受影响的条件下掩蔽药物的味道。
工业实用性
本发明通过采用胶冻的形式,使掩蔽具有令人不快的味道的药物成为可能,胶冻是服用时的形式,其中分散和包含有令人不快的味道被掩蔽的药物。即使为保证生物利用度而使含药物质的掩蔽是不充分的,从而导致药物在服用时遗漏在口中,也因为介质是胶冻的形式而抑制了药物的扩散。此外,含药物质在服用时处于被胶冻包围的状态,几乎不会留在口中。
本发明组合物在给药时与适量水结合使用,与诸如常规的糖衣片、膜衣片等包衣药物不同的是,能够控制剂量,最适合儿童用药。此外,胶冻的形式易于服用,也可用作婴儿、吞咽困难患者和老年人的口服剂型。
1998年7月31日提交的日本专利申请No.10-217517引入本文作为参考文献。
Claims (21)
1、药物组合物,包含其中令人不快的药物味道被掩蔽的含药物质和胶凝剂。
2、根据权利要求1的药物组合物,它在服用前被加入水,作为胶冻样制剂服用。
3、根据权利要求1的药物组合物,其中该含药物质具有粉末或颗粒的形式。
4、根据权利要求3的药物组合物,其中该含药物质具有微细颗粒的形式,所述微细颗粒是通过将药物分散在甘油脂肪酸酯基质中得到的,并且可以用一种或多种水溶性聚合物、水不溶性聚合物、酸溶性聚合物和肠溶聚合物的包衣剂将所述微细颗粒包衣。
5、根据权利要求4的药物组合物,其中以1份药物计,该含药物质所含有的甘油脂肪酸酯的量为1.5至15重量份。
6、根据权利要求4的药物组合物,其中用于包衣该含药物质的包衣剂的比例为10至100重量%,以未包衣的含药物质的重量为100%计。
7、根据权利要求3的药物组合物,其中令人不快的药物味道被掩蔽的该含药物质是微细颗粒形式的物质,所述微细颗粒是通过将药物包含在藻酸盐珠粒中得到的。
8、根据权利要求7的药物组合物,所含有的药物比例为10至90重量%,以含药物质的重量为100%计。
9、根据权利要求2的药物组合物,其中该胶凝剂是粉末或颗粒的形式。
10、根据权利要求3的药物组合物,其中该胶凝剂是在包衣粉末状或颗粒状含药物质的表面时含有进来的。
11、根据权利要求1的药物组合物,其中该胶凝剂含有能够通过多价金属离子胶凝剂的桥联作用而胶凝的聚合物。
12、根据权利要求11的药物组合物,它含有藻酸钠和钙盐作为胶凝剂。
13、根据权利要求12的药物组合物,以1摩尔藻酸钠计,其中该胶凝剂所含有的钙盐的比例为0.1至1.5摩尔。
14、根据权利要求12的药物组合物,以胶凝剂中所含有的藻酸钠的比例计,其中该含药物质与该胶凝剂的重量混合比为1∶0.01至1∶2。
15、根据权利要求1的药物组合物,其中该药物是具有苦味的抗微生物药或抗生素。
16、根据权利要求15的药物组合物,其中该药物是吡啶酮羧酸类合成抗微生物药。
17、根据权利要求16的药物组合物,其中该药物是吡啶酮羧酸类合成抗微生物药,选自依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙氟沙星、洛美沙星、托氟沙星、那氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星和它们的酸加成盐。
18、根据权利要求2的药物组合物,其中该药物是格帕沙星或其酸加成盐。
19、根据权利要求4或7的药物组合物,其中该胶凝剂含有能够通过多价金属离子胶凝剂的桥联作用而胶凝的聚合物。
20、制备其中药物的令人不快的味道被掩蔽的药物组合物的方法,包括(1)制备其中令人不快的味道被掩蔽的含药物质,(2)制备加入水能够在常温下胶凝的胶凝剂,和(3)混合该含药物质和该胶凝剂。
21、将具有令人不快的味道的药物对人给药的方法,包括将其中令人不快的味道被掩蔽的含药物质与加入水能够在常温下胶凝的胶凝剂混合,在搅拌下将混合物加入水,和口服所得组合物。
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