CN106176668A - 一种阿奇霉素掩味细微丸组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿奇霉素掩味细微丸组合物及其制备方法，所述组合物，由含药细微丸和包衣层组成，其中含药细微丸由阿奇霉素、空白丸芯、粘合剂、抗粘剂制成，含药细微丸上用包衣材料包衣，得到掩味细微丸，掩味细微丸的粒径为0.08‑0.20mm，掩味细微丸组合物各组分的重量百分比如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种用流化床包衣技术制备的粒径小的阿奇霉素掩味细微丸组合物及其制备方法，以及阿奇霉素掩味细微丸在制剂领域的应用。
背景技术
大环内酯类药物主要是指大环内酯类抗生素，广义的大环内酯类抗生素系指微生物产生的具有内酯键的大环状生物活性物质，其中包括一般大环内酯(狭义的大环内酯)、多烯大环内酯、安莎大环内酯与酯肽等。目前，大环内酯类抗生素已发展了许多新品种，如阿奇霉素，阿奇霉素为第二代大环内酯药物，主要用于治疗呼吸道及生殖道感染，可治疗多种病原体引起的儿童及成人的呼吸道感染，生殖道沙眼衣原体感染等，并被多个国家和地区的医学指南推荐作为上述感染的一线治疗药物推荐，由于其对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少。
如何有效的掩盖阿奇霉素药物的苦味，增强患者的服药的依从性显得尤为重要，特别是对于婴幼儿、老年人等特殊群体。
目前上市的一些阿奇霉素儿童剂型存在一些缺点，如干混悬剂、颗粒剂，由于未将药物进行充分处理，拥有药物特有的气味，添加大量矫味剂并不能从根本上解决该问题，如添加大量的甜味剂即使人体感觉开始甜但随后感觉苦，主要原因在于人体感觉苦味的敏感部位在于舌根，而且舌根对苦味的敏感性很强，同时大量服用矫味剂存在安全风险。
因此，有很多研究者采用包裹技术如物理化学法制备含药微囊，物理法如流化床包衣法制备微丸或颗粒、喷雾干燥法制备含药微囊和微丸，制备得到苦味药物的颗粒来掩味，这些方法中物理化学的方法在实验研究中应用较多，但其不能完全包封药物，依旧可产生一定的不良口味，并且生产可行性差；物理方法大生产较为可行，但一般情况下流化床制得的微丸或颗粒粒径较大，口感不好，具有砂砾感；喷雾干燥的方法制得的粒径较小，但载药量和包封率较低。
在保证发挥药效和安全的前提下，我们制备了包衣的细微丸，该方法制备的细微丸成品粒径较小，无嗅无味，无沙砾感，该细微丸可以制备适合儿童尤其是婴幼儿、老人服用的剂型如干混悬剂、混悬液，也可以制备成易于成人服用的胶囊剂、片剂，同时，本发明的制备方法简单、药物稳定好、重现性高、易于工业化生产。
微丸：是一种直径在0.5-2.5mm范围内的球形或类球形制剂；细微丸：是一种直径小于0.3mm的球形或类球形制剂，属于剂量分散型制剂，一次剂量有多个单元组成可填充为缓释、肠溶胶囊。与单剂量剂型相比具有许多优点：能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性；安全系数高。
我们发明的阿奇霉素掩味细微丸，其粒径范围为100-150μm，与普通掩味微丸(粒径小于2.5mm)相比，具有更小的粒径，效果更佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大环内酯类药物阿奇霉素的掩味细微丸，该细微丸为流化床包衣工艺可以实现的最小粒径的细微丸，与目前市场上上市的阿奇霉素掩味微丸制剂产品存在的问题相比(一般情况下流化床制得的微丸或颗粒粒径较大，口感不好，具有砂砾感；喷雾干燥的方法制得的粒径较小，但载药量和包封率较低)，其具有掩味能力强、通过电子舌设备和品尝小组共同检测，无苦味，口感好，无砂砾感，儿童服药顺应性强的特点，其可以与矫味剂、助悬剂、润滑剂等制得制备干混悬剂、混悬液、胶囊剂、缓释制剂等，极大改善阿奇霉素制剂口味的不佳的现况。
本发明的掩味细微丸是一种直径在0.5-2.5mm范围内的球形或类球形制剂；细微丸：是一种直径小于0.3mm的球形或类球形制剂。优选粒径为0.08-0.2mm；更加优选0.1-0.15mm。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种阿奇霉素掩味细微丸组合物，其由含药细微丸和包衣层组成，其中含药细微丸由阿奇霉素、空白丸芯、粘合剂、抗粘剂制成，含药细微丸上用包衣材料包衣，得到掩味细微丸，掩味细微丸的粒径为0.08-0.20mm，其中各组分的重量百分比如下：
其中，所述空白丸芯为二氧化硅空白丸芯，所述粘合剂选自：羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠；所述抗粘剂选自：滑石粉、微粉硅胶；所述包衣材料选自：甲基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、聚丙烯酸树脂IV、尤特奇E100、尤特奇EPO。
优选的，本发明所述的细微丸组合物，其特征是：各组分的重量百分比如下：
本发明所述的细微丸组合物，其中，包衣层由隔离层和掩味层组成，隔离层上用掩味层包裹，其中，隔离层包衣材料选自：羟丙甲纤维素，滑石粉，其中，掩味层包衣材料选自：聚丙烯酸树脂IV，滑石粉。
本发明具体的细微丸组合物，其中，含药细微丸的重量组成为：空白丸芯200g，阿奇霉素100g，羟丙甲纤维素10g，滑石粉5g；包衣层中，其中，隔离层：羟丙甲纤维素30g，滑石粉6g，掩味层：聚丙烯酸树脂IV 50g，滑石粉6g。
本发明另一具体的细微丸组合物，其中，含药细微丸组方：微晶纤维素空白丸芯300g，阿奇霉素150g，聚维酮20g，滑石粉5g；包衣层中，隔离层：羟丙甲纤维素20g，掩味层：80g尤特奇E100，柠檬酸三乙酯8g。
本发明另一具体的细微丸组合物，其中，含药细微丸组方：二氧化硅空白丸芯300g，阿奇霉素150g，羟丙纤维素20g，滑石粉10g，其中，隔离层：羟丙甲纤维素25g，滑石粉5g，其中，掩味层：80g聚丙烯酸树脂IV，柠檬酸三乙酯8g；细微丸的粒径在0.10-0.15mm。
本发明还包括本发明所述细微丸组合物的制备方法，所述制备方法，包括以下步骤：
①空白丸芯：使用粒径为0.05-0.1mm的空白丸芯，作为上药母核；
②含药溶液制备：将粘合剂与溶剂混合制备成粘合剂溶液，再加入阿奇霉素、抗粘剂搅拌均匀，得含药溶液；
③含药细微丸制备：将空白丸芯，置于流化床，将含药溶液包衣于空白丸芯上，上药完毕，烘干；
④细微丸制备：将圆形含药细微丸用包衣液进行包衣，烘干，过150目筛和200目筛；其中，所述粘合剂溶液是由粘合剂加溶剂混合制备而成，溶剂加入量为粘合剂重量的5-100倍；所述包衣液是包衣材料加溶剂混合制备而成，溶剂加入量为包衣材料重量的5-100倍，所述溶剂选自水和乙醇。
优选的所述的制备方法，包括以下步骤：
a.将阿奇霉素过100目筛，其他辅料粉碎过200目和300目筛，将阿奇霉素加入粘合剂溶液中，形成含药溶液，将含药溶液采用流化床上药，
b.采用流化床包衣或包衣锅包衣，该细微丸粒径为0.10-0.15mm。
其中，所述空白丸芯可以是任何一种空白细微丸丸芯，优选的为本公司生产的二氧化硅细微丸(商品名称为该丸芯以高纯度的二氧化硅为原料，通过熔融或研磨方式获得，如采用以下方法制备：
取熔融制备的二氧化硅微球或二氧化硅纯度达到99.0％的水晶矿采用球磨机研磨制备的二氧化硅微球(80目)1kg，投入到10％的盐酸溶液中，搅拌1h，静置，倾去上清液，将剩余的二氧化硅微球浓缩液中加1mol/L氢氧化钠调节至pH＝7,过滤，采用纯化水进行洗涤，烘干后过筛即得80目二氧化硅微球。
或
取熔融制备的二氧化硅微球或或二氧化硅纯度达到99.9％的水晶矿采用球磨机研磨制备的二氧化硅微球(100-120目)1kg，投入到10％的盐酸溶液中，搅拌1h，静置，倾去上清液，将剩余的二氧化硅微球浓缩液中加1mol/L氢氧化钠调节至pH＝7,过滤，采用纯化水进行洗涤，烘干后过筛即得120目二氧化硅微球。)。
本发明的另一个目的在于提供由本发明所述阿奇霉素掩味细微丸组合物制备的药物制剂，所述药物制剂选自：干混悬剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等。药物制剂中根据需要可以加入矫味剂、助悬剂、润滑剂、防腐剂等。
如本发明所述阿奇霉素掩味细微丸与矫味剂、润滑剂、助悬剂混合均匀可得干混悬剂。
如本发明所述阿奇霉素掩味细微丸与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，可压片，制得片剂。
如本发明所述阿奇霉素掩味细微丸可继续包衣，如缓释材料、肠溶材料，调整包衣增重，制备符合人体吸收规律的缓释细微丸、肠溶细微丸，灌装成缓释胶囊或肠溶胶囊。
其中，矫味剂为阿斯巴甜、AK糖、糖精钠、葡聚糖、甜菊甙、柠檬酸、甘露醇、香精香料的一种或一种以上。
其中，润滑剂为滑石粉、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂醇的一种或一种以上。
其中，助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、海藻酸钠、果胶、羟丙甲基纤维素中的一种。
其中，防腐剂为苯甲酸钠、尼泊金丙脂、山梨酸钾的一种或一种以上。
本发明与现有产品相比较，具有以下优点：
1、掩味能力强，通过对含特殊味道的活性成分的完全包衣实现掩味；
2、可以通过包胃溶衣，彻底解决残留药物对口腔味觉系统的不良干扰；
3、细微粒在口腔无砂砾感，适宜吞服；
4、细微粒可以与奶酪、布丁、果酱等软食一同吞服，顺应性好。
5、制备的细微丸成品粒径小、密度低、利于制备口服混悬液制剂。
6、制备的细微丸粒径小、与单剂量剂型相比具有许多优点：能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性；安全系数高。
附图说明
附图1米克芯200目-250目显微镜照片
附图2含药丸芯显微镜照片
附图3掩味微丸
附图4含药丸芯电镜照片
附图5隔离微丸电镜照片
附图6掩味微丸电镜照片
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1阿奇霉素干混悬剂的制备方法
先制备阿奇霉素含药细微丸，包衣隔离层，再包衣缓释层制得阿奇霉素掩味细微丸，根据干混悬剂的特性添加辅料，混合均匀，即可。
(1)阿奇霉素含药细微丸制备过程
阿奇霉素含药细微丸组方：(粒径：0.05-0.10mm)300g，阿奇霉素150g(100目)，HPMC(E5)10g，滑石粉5g，85％乙醇3000mL。
药液制备过程：在搅拌下向85％乙醇3000mL中加入HPMC(E5)10.0g，溶解至澄清，加入阿奇霉素150g，继续搅拌1h，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药溶液。
含药细微丸制备：取粒径为0.05-0.10mm300g，投入流化床包衣机，采用底喷雾化包衣对米克芯进行上药，设置鼓风频率为25Hz、进风温度为45℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.15MPa、蠕动泵泵液速度为5r/min、待物料温度至35℃、打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，即得含药细微丸。
(2)阿奇霉素掩味细微丸的制备
A.含药细微丸包隔离层
隔离层溶液制备：搅拌状态下向纯化水1000mL中加入羟丙甲纤维素40g，溶解至澄清。
隔离层制备：采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的隔离细微丸投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为25Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.16MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，隔离溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，检验合格即得隔离细微丸。
B.隔离细微丸包掩味层
掩味层溶液制备：取150g尤特奇E100，柠檬酸三乙酯15g，加入1500mL的90％乙醇溶液，溶解至澄清，加入滑石粉15g，制成掩味层包衣液。
掩味细微丸制备：将隔离细微丸投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为25Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，掩味溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过100和150目筛，即得阿奇霉素掩味细微丸。
掩味结果：经电子舌检测和品尝小组品尝，该细微丸无苦味，同时品尝小组服用时无砂砾感。
(3)阿奇霉素干混悬剂的制备
将阿奇霉素掩味细微丸，加入滑石粉10g，与甘露醇30g，水果香精20g，苯甲酸钠20g，黄原胶40g，混合均匀，检查合格后即得阿奇霉素干混悬剂。
实施例2阿奇霉素干混悬剂的制备方法
先制备阿奇霉素含药细微丸，包衣隔离层，再包衣缓释层制得阿奇霉素掩味细微丸，根据干混悬剂的特性添加辅料，混合均匀，即可。
(1)阿奇霉素含药细微丸制备过程
阿奇霉素含药细微丸组方：(粒径：0.08-0.10mm)200g，阿奇霉素100g(100目)，HPMC(E5)6g，滑石粉5g，85％乙醇2000mL。
药液制备过程：在搅拌下向85％乙醇2000mL中加入HPMC(E5)6.0g，溶解至澄清，加入阿奇霉素100g，继续搅拌1h，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药溶液。
含药细微丸制备：取150-200(粒径：0.08-0.10mm)200g，投入流化床包衣机，采用底喷雾化包衣对进行上药，设置鼓风频率为25Hz、进风温度为45℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.15MPa、蠕动泵泵液速度为5r/min、待物料温度至35℃、打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，即得含药细微丸。
(2)阿奇霉素掩味细微丸的制备
A.含药细微丸包隔离层
隔离层溶液制备：搅拌状态下向纯化水700mL中加入羟丙甲纤维素27g，溶解至澄清。
隔离层制备：采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的隔离细微丸投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为25Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.16MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，隔离溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，检验合格即得隔离细微丸。
B.隔离细微丸包掩味层
掩味层溶液制备：取100g聚丙烯酸树脂IV，柠檬酸三乙酯10g，加入1000mL的90％乙醇溶液，溶解至澄清，加入滑石粉10g，制成掩味层包衣液。
掩味细微丸制备：将隔离细微丸投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为25Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，掩味溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过100和150目筛，即得阿奇霉素掩味细微丸。
掩味结果：经电子舌检测和品尝小组品尝，该细微丸无苦味，同时品尝小组服用时无砂砾感。
(3)阿奇霉素干混悬剂的制备
将阿奇霉素掩味细微丸，加入滑石粉10g，与甘露醇30g，水果香精20g，苯甲酸钠20g，黄原胶40g，混合均匀，检查合格后即得阿奇霉素干混悬剂。
实施例3阿奇霉素干混悬剂的制备方法
先制备阿奇霉素含药细微丸，包衣隔离层，再包衣缓释层制得阿奇霉素掩味细微丸，根据干混悬剂的特性添加辅料，混合均匀，即可。
(1)阿奇霉素含药细微丸制备过程
阿奇霉素含药细微丸组方：(粒径：0.05-0.075mm)300g，阿奇霉素150g(100目)，HPMC(E5)10g，滑石粉5g，85％乙醇2000mL。
药液制备过程：在搅拌下向85％乙醇2000mL中加入HPMC(E5)10.0g，溶解至澄清，加入阿奇霉素150g，继续搅拌1h，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药溶液。
含药细微丸制备：取150-200(粒径：0.05-0.075mm)300g，投入流化床包衣机，采用底喷雾化包衣对进行上药，设置鼓风频率为25Hz、进风温度为45℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.15MPa、蠕动泵泵液速度为5r/min、待物料温度至35℃、打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，即得含药细微丸。
(2)阿奇霉素掩味细微丸的制备
A.含药细微丸包隔离层
隔离层溶液制备：搅拌状态下向纯化水1000mL中加入羟丙甲纤维素40g，溶解至澄清。
隔离层制备：采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的隔离细微丸投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为25Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.16MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，隔离溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，检验合格即得隔离细微丸。
B.隔离细微丸包掩味层
掩味层溶液制备：取800g苏丽丝(乙基纤维素水分散体)，PVPP 50g，加水1200g，搅拌，制成掩味层包衣液。
掩味细微丸制备：将隔离细微丸投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为25Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，掩味溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过120和150目筛，即得阿奇霉素掩味细微丸。
掩味结果：经电子舌检测和品尝小组品尝，该细微丸无苦味，同时品尝小组服用时无砂砾感。
(3)阿奇霉素干混悬剂的制备
将阿奇霉素掩味细微丸，加入滑石粉10g，与甘露醇30g，水果香精20g，苯甲酸钠20g，黄原胶40g，混合均匀，检查合格后即得阿奇霉素干混悬剂。
实施例4阿奇霉素干混悬剂的制备方法
先制备阿奇霉素含药细微丸，包衣隔离层，再包衣缓释层制得阿奇霉素掩味细微丸，根据干混悬剂的特性添加辅料，混合均匀，即可。
(1)阿奇霉素含药细微丸制备过程
阿奇霉素含药细微丸组方：(粒径：0.05-0.075mm)300g，阿奇霉素150g(100目)，HPMC(E5)10g，滑石粉5g，85％乙醇3000mL。
药液制备过程：在搅拌下向85％乙醇3000mL中加入HPMC(E5)10.0g，溶解至澄清，加入阿奇霉素150g，继续搅拌1h，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药溶液。
含药细微丸制备：取150-200(粒径：0.05-0.075mm)300g，投入流化床包衣机，采用底喷雾化包衣对进行上药，设置鼓风频率为25Hz、进风温度为45℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.15MPa、蠕动泵泵液速度为5r/min、待物料温度至35℃、打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，即得含药细微丸。
(2)阿奇霉素掩味细微丸的制备
A.含药细微丸包隔离层
隔离层溶液制备：搅拌状态下向纯化水1000mL中加入羟丙甲纤维素40g，溶解至澄清。
隔离层制备：采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的隔离细微丸投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为25Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.16MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，隔离溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，检验合格即得隔离细微丸。
B.隔离细微丸包掩味层
掩味层溶液制备：取800g苏丽丝(乙基纤维素水分散体)，欧巴代45g，加水1200g，搅拌，制成掩味层包衣液。
掩味细微丸制备：将隔离细微丸投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为25Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，掩味溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过120和150目筛，即得阿奇霉素掩味细微丸。
掩味结果：经电子舌检测和品尝小组品尝，该细微丸无苦味，同时品尝小组服用时无砂砾感。
实施例5、本发明配方筛选过程：
空白丸芯的筛选：通过原辅料相容性试验的结果，活性成分和蔗糖空白丸芯、微晶纤维素空白丸芯和均不发生反应，但在空白丸芯的形状、硬度以及性价比，较优，故筛选作为上药的母核。
空白丸芯的粒径筛选：筛选了0.05至0.2mm粒径的空白丸芯，0.05-0.1mm的空白丸芯制得细微丸品口感良好，没有砂砾感。该空白丸芯在上药过程中上药均匀无粘连，收率高，适合工业化生产。
粘合剂的筛选：通过原辅料相容性试验结果，与主药不发生反应且不影响到主药检测的粘合剂均可，由于本品工艺牵涉到细微丸包衣上药工艺，粘合剂粘度过高会引起细微丸间的粘连，故只需采用粘度低的粘合剂均可，结合性价比评价结果，我们选择羟丙甲纤维素作为上药的粘合剂。
抗粘剂的筛选：处方筛选滑石粉作为上药过程的抗粘剂，滑石粉具有价格低廉、质量稳定等优点，且其还能在包衣过程中消除包衣过程产生的静电。
包衣材料的筛选：隔离层材料，选用常用的羟丙甲纤维素，提高药物的稳定性。掩味层材料：聚丙烯酸树脂IV、尤特奇E100、尤特奇EPO和苏丽丝(乙基纤维素水分散体)等，由试验可知聚丙烯酸树脂IV包衣材料在小于pH5.0环境下溶解，尤特奇E100和尤特奇EPO包衣材料在pH5-7环境下溶解，考虑到该制剂可能会应用到儿童用药方面，且儿童胃酸环境较常人较高，为了使该药迅速发挥其应有的药效，应选择较低pH溶解的包衣材料进行掩味包衣，故选用聚丙烯酸树脂IV作为掩味包衣材料，使该药的应用人群范围扩大。
隔离层的用量根据样品的掩味效果情况确定。
通过筛选后得到本发明最优选的配方：
阿奇霉素含药细微丸组方：(粒径：0.05-0.075mm)300g，阿奇霉素150g(100目)，HPMC(E5)10g，滑石粉5g，85％乙醇3000mL。
药液制备过程：在搅拌下向85％乙醇3000mL中加入HPMC(E5)10.0g，溶解至澄清，加入阿奇霉素150g，继续搅拌1h，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药溶液。
含药细微丸制备：取粒径为0.05-0.075mm的300g，投入流化床包衣机，采用底喷雾化包衣对进行上药，设置鼓风频率为25Hz、进风温度为45℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.15MPa、蠕动泵泵液速度为5r/min、待物料温度至35℃、打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，即得含药细微丸。
(2)阿奇霉素掩味细微丸的制备
A.含药细微丸包隔离层
隔离层溶液制备：搅拌状态下向纯化水1000mL中加入羟丙甲纤维素40g，溶解至澄清。
隔离层制备：采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的隔离细微丸投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为25Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.16MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，隔离溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，检验合格即得隔离细微丸。
B.隔离细微丸包掩味层
掩味层溶液制备：取150g聚丙烯酸树脂IV，柠檬酸三乙酯15g，加入1500mL的90％乙醇溶液，溶解至澄清，加入滑石粉15g，制成掩味层包衣液。
掩味细微丸制备：将隔离细微丸投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为25Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，掩味溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过120和150目筛，即得阿奇霉素掩味细微丸。
掩味结果：经电子舌检测和品尝小组品尝，该细微丸无苦味，同时品尝小组服用时无砂砾感。
本发明制剂与现有制剂的比较实验
与现有药物进行比较，结果如下：
a、目前市售的阿奇霉素颗粒为较为普通的阿奇霉素颗粒添加香精和甜味剂制备的，白色或类白色颗粒，气芳香，味甜带苦，口服过程中不利于被婴幼儿接受，顺应性差；而通过本发明专利制备的阿奇霉素掩味颗粒掩味能力强，无苦味，口服过程中利于被婴幼儿所接受，顺应性好。
b、市售阿奇霉素颗粒服用过程中口腔中遗留的药物较苦；而通过本发明专利制备的阿奇霉素掩味颗粒在口腔内无释放，不会遗留药物、使口感较苦，提高婴儿儿口服的顺应性。
c、市售阿奇霉素颗粒和通过本发明专利制备的阿奇霉素掩味颗粒口服均无砂砾感，适宜口服。
d、市售阿奇霉素颗粒遇水就会释放造成口感较苦，无法和奶酪、布丁、果酱等软食一同吞服；而通过本发明专利制备的阿奇霉素掩味颗粒掩味能力强可以与奶酪、布丁、果酱等软食一同吞服，顺应性好。
Claims (10)
1.一种阿奇霉素掩味细微丸组合物，其特征是：其由含药细微丸和包衣层组成，其中含药细微丸由阿奇霉素、空白丸芯、粘合剂、抗粘剂制成，含药细微丸上用包衣材料包衣，得到掩味细微丸，掩味细微丸的粒径为0.08-0.20mm，其中各组分的重量百分比如下：
其中，所述空白丸芯为二氧化硅空白丸芯，所述粘合剂选自：羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠；所述抗粘剂选自：滑石粉、微粉硅胶；所述包衣材料选自：甲基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素水分散体、聚丙烯酸树脂IV、尤特奇E100、尤特奇EPO。
2.根据权利要求1所述的细微丸组合物，其特征是：各组分的重量百分比如下：
3.根据权利要求1所述的细微丸组合物，其特征是：其中，包衣层由隔离层和掩味层组成，隔离层上用掩味层包裹，其中，隔离层包衣材料选自：羟丙甲纤维素，滑石粉，其中，掩味层包衣材料选自：聚丙烯酸树脂IV，滑石粉。
4.根据权利要求3所述的细微丸组合物，其特征是：其中，含药细微丸的重量组成为：空白丸芯200g，阿奇霉素100g，羟丙甲纤维素10g，滑石粉5g；包衣层中，其中，隔离层：羟丙甲纤维素30g，滑石粉6g，掩味层：聚丙烯酸树脂IV50g，滑石粉6g。
5.根据权利要求3所述的细微丸组合物，其特征是：其中，含药细微丸组方：微晶纤维素空白丸芯300g，阿奇霉素150g，聚维酮20g，滑石粉5g；包衣层中，隔离层：羟丙甲纤维素20g，掩味层：80g尤特奇E100，柠檬酸三乙酯8g。
6.根据权利要求3所述的细微丸组合物，其特征是：其中，含药细微丸组方：二氧化硅空白丸芯300g，阿奇霉素150g，羟丙纤维素20g，滑石粉10g，其中，隔离层：羟丙甲纤维素25g，滑石粉5g，其中，掩味层：80g聚丙烯酸树脂IV，柠檬酸三乙酯8g；细微丸的粒径在0.10-0.15mm。
7.权利要求1所述细微丸组合物的制备方法，其特征是，所述制备方法，包括以下步骤：
①空白丸芯：使用粒径为0.05-0.1mm的空白丸芯，作为上药母核；
②含药溶液制备：将粘合剂与溶剂混合制备成粘合剂溶液，再加入阿奇霉素、抗粘剂搅拌均匀，得含药溶液；
③含药细微丸制备：将空白丸芯，置于流化床，将含药溶液包衣于空白丸芯上，上药完毕，烘干；
④细微丸制备：将圆形含药细微丸用包衣液进行包衣，烘干，过150目筛和200目筛；其中，所述粘合剂溶液是由粘合剂加溶剂混合制备而成，溶剂加入量为粘合剂重量的5-100倍；所述包衣液是包衣材料加溶剂混合制备而成，溶剂加入量为包衣材料重量的5-100倍，所述溶剂选自水和乙醇。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
a.将阿奇霉素过100目筛，其他辅料粉碎过200目和300目筛，将阿奇霉素加入粘合剂溶液中，形成含药溶液，将含药溶液采用流化床上药，
b.采用流化床包衣或包衣锅包衣，该细微丸粒径为0.10-0.15mm。
9.由权利要求1所述掩味细微丸组合物制备的药物制剂。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，选自：干混悬剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂。
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