CN114699386B - 阿奇霉素组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明实施例公开了一种阿奇霉素组合物，包括：阿奇霉素包衣微丸，所述阿奇霉素包衣微丸包括含药微丸和包裹于所述含药微丸的包衣层，所述含药微丸通过阿奇霉素微颗粒和空白丸芯制得，且所述阿奇霉素微颗粒包裹于所述空白丸芯上；所述阿奇霉素微颗粒的中值粒径范围为500～1500nm。本发明实施例公开的阿奇霉素组合物及制备方法具有可完全掩味且释放快速均一的特点。

Description

阿奇霉素组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种阿奇霉素组合物和一种阿奇霉素组合物的制备方法。
背景技术
阿奇霉素是第二代大环内酯类抗生素，别名阿齐霉素，CAS号83905-01-5，1980年由Pliva公司研发，由美国辉瑞公司和意大利Sigma-Tau公司授让进行全球开发。辉瑞公司在取得了全球开发权后，其获批的阿奇霉素商品名为希舒美。阿奇霉素具有抗菌谱广、对酸稳定、吸收好、生物利用度高、半衰期长、毒性低及耐受性好等优点。适合各类人群尤其是儿童及老人用药。在临床上广泛用于治疗多种细菌、支原体、衣原体引起的呼吸道、皮肤软组织感染或其他传染性疾病。
阿奇霉素在由敏感菌引起的儿童上呼吸道感染治疗上应用尤为广泛。在我国，包括原研的干混悬剂及众多仿制药品占据该细分市场的主要份额。但阿奇霉素本身具有强烈的苦味，如果不进行掩味处理，口服时苦味极为明显且难以接受，特别制备成干混悬剂后，导致患者顺应性变差。
现有技术的阿奇霉素药剂通常采用增加蔗糖等矫味剂来掩盖阿奇霉素的苦味，但效果并不明显。有也一些方案采用肠溶包衣以掩盖苦味，但肠溶包衣将改变阿奇霉素的药代动力学特征，且因为阿奇霉素粒径较大，结合阿奇霉素在高pH下溶解度更低，该制剂的生物利用度可能较原研降低。
另外，现有技术的阿奇霉素制剂存在分散不匀、稳定性差、胃肠道不良反应以及个体内血药浓度变异高的缺点。
因此，亟需提供一种新的阿奇霉素制剂以至少解决上述部分缺陷。
发明内容
因此，为克服现有技术中的至少部分缺陷和问题，本发明实施例提供了一种阿奇霉素组合物及一种阿奇霉素组合物的制备方法，其具有可完全掩味且释放快速均一的特点。
具体地，一方面，本发明实施例提供一种阿奇霉素组合物，包括：阿奇霉素包衣微丸，所述阿奇霉素包衣微丸包括含药微丸和包裹于所述含药微丸的包衣层，所述含药微丸通过阿奇霉素微颗粒和空白丸芯制得，且所述阿奇霉素微颗粒包裹于所述空白丸芯上；所述阿奇霉素微颗粒的中值粒径范围为500～1500nm。
在一个实施例中，所述阿奇霉素组合物还包括：药学上可接受的辅料，所述阿奇霉素组合物为阿奇霉素干混悬剂或阿奇霉素分散片。
在一个实施例中，所述阿奇霉素包衣微丸在所述阿奇霉素组合物中的质量分数为10％～30％；所述药学上可接受的辅料在所述阿奇霉素组合物中质量百分比计的组分构成如下：蔗糖10～40％、填充剂0～30％、助流剂0.5～2％、色素0～0.1％、香精0～0.1％以及助悬剂10～30％；或者，代糖0.01～0.2％、填充剂25～45％、助流剂0.5～2％、色素0～0.1％、香精0～0.1％以及助悬剂25～45％。
在一个实施例中，所述代糖选自阿斯巴甜、糖精钠、甜蜜素和三氯蔗糖中的一种或多种的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉和糊精中的一种或多种的组合；所述助流剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或多种的组合；所述助悬剂选自黄原胶、阿拉伯胶、蜂蜡和羧甲基纤维素钠中的一种或多种的组合。
在一个实施例中，所述含药微丸中所述空白丸芯与所述阿奇霉素细颗粒的质量比为2：1～1：2；和/或，所述包衣层采用水不溶胃溶材料，所述阿奇霉素包衣微丸中所述包衣层的重量占所述含药微丸重量的3％～10％，所述阿奇霉素包衣微丸的中值粒径为100～250μm。
另一方面，本发明一个实施例提供一种阿奇霉素组合物的制备方法，包括步骤：(X1)制备阿奇霉素混悬液，所述阿奇霉素混悬液中的混悬的阿奇霉素的中值粒径范围为500～1500nm；(X2)将所述阿奇霉素混悬液与空白丸芯进行第一处理制成含药微丸；(X3)对所述含药微丸进行包衣，制得阿奇霉素包衣微丸。
在一个实施例中，所述阿奇霉素组合物的制备方法还包括步骤：(X4)将所述阿奇霉素包衣微丸与药学上可接受的辅料混合，制得阿奇霉素干混悬剂。
在一个实施例中，所述步骤(X1)采用反溶剂重结晶法制备所述阿奇霉素混悬液；所述步骤(X1)具体包括步骤：(X11)将阿奇霉素和酸性pH调节剂溶于无水乙醇中，配置成阿奇霉素乙醇溶液；(X12)将所述阿奇霉素乙醇溶液加入至含有粘合剂和碱性pH调节剂的水溶液中，得到所述阿奇霉素混悬液；其中，所述阿奇霉素乙醇溶液中阿奇霉素的浓度为0.1～0.3g/ml，所述阿奇霉素混悬液中溶解状态的阿奇霉素占全部阿奇霉素的质量比不大于10％，所述水溶液的pH值为5～9。
在一个实施例中，述步骤(X2)具体包括步骤：(X21)将空白丸芯放入流化床，并雾化喷入所述步骤(X1)制得的所述阿奇霉素混悬液，得到未干燥的含药微丸；(X22)将所述未干燥的含药微丸进行第一干燥处理得到水分不大于2％的所述含药微丸，所述含药微丸中所述空白丸芯与阿奇霉素的质量比为2：1～1：2。所述步骤(X3)具体包括步骤：(X31)将包衣材料分散在水中制得包衣混悬溶液，所述包衣材料为水不溶胃溶的材料；(X32)将所述含药微丸放入流化床中，并雾化喷入所述包衣混悬溶液，得到未干燥的包衣微丸；(X33)将所述未干燥的包衣微丸进行第二干燥处理得到水分不大于2％的阿奇霉素包衣微丸，所述阿奇霉素包衣微丸的中值粒径为100～250μm。
在一个实施例中，所述酸性pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸和乳酸中的一种或多种的组合，所述阿奇霉素与所述酸性pH调节剂的质量比为30：1～3：1；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素中的一种或者多种的组合，所述粘合剂在所述水溶液中的质量分数为1～5％；所述碱性pH调节剂选自柠檬酸钠、精氨酸、磷酸三钠、磷酸氢二钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种的组合。
上述技术方案可以具有如下一个或多个优点：
(1)通过细粒径的阿奇霉素微颗粒可以使得阿奇霉素组合物具有分散均匀、快速溶出的特点。
(2)通过细粒径的阿奇霉素微颗粒制得的含药微丸加水不溶胃溶的包衣的结构，可以完全掩盖阿奇霉素的苦味。
(3)可以不加蔗糖矫味，适合糖尿病患者使用。
附图说明
图1为本发明一个实施例提供的一种阿奇霉素组合物的制备方法的流程示意图。
图2为本发明一个实施例提供的阿奇霉素组合物与希舒美的溶出曲线图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和较佳的实施例对本发明做更全面、细致的描述，但本发明的保护范围并不限于以下实施例。
除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例，并不是旨在限制本发明的保护范围。
参见图1，其为本发明一个实施例公开的一种阿奇霉素组合物的制备方法的流程示意图。具体地，本发明一个实施例提供地一种阿奇霉素组合物的制备方法包括步骤S1-S3。
(S1)制备阿奇霉素混悬液，所述阿奇霉素混悬液中的混悬的阿奇霉素的中值粒径范围为500～1500nm。
(S2)将所述阿奇霉素混悬液与空白丸芯进行第一处理制成含药微丸。
(S3)对所述含药微丸进行包衣，制得阿奇霉素包衣微丸。
具体地，在一个实施例中，步骤(S1)通过反溶剂重结晶法制得所述阿奇霉素混悬液，更具体地例如包括步骤(S11)和步骤(S12)，步骤(S11)：将阿奇霉素和酸性pH调节剂溶于无水乙醇(Ethanol absolute)中，配置成阿奇霉素乙醇溶液；步骤(S12)：将所述阿奇霉素乙醇溶液加入至含有粘合剂和碱性pH调节剂的水溶液中，得到所述阿奇霉素混悬液。步骤(S11)中，阿奇霉素在所述阿奇霉素乙醇溶液中的浓度例如为0.1～0.3g/ml(克每毫升)，优选0.15～0.2g/ml。所述阿奇霉素与酸性pH调节剂的质量比例如为30：1～3：1，优选20：1～6：1。所述酸性pH调节剂为有机酸包括但不限于柠檬酸、苹果酸或者乳酸，可以是其中的一种或多种的组合，例如单独的柠檬酸，或者苹果酸加乳酸的组合等。本实施例并不限制。
步骤(S12)中，所述粘合剂为亲水性的高分子材料，包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC，Hypromellose)、卡波姆(Carbomer)、海藻酸钠(SA，sodium alginate)、羟甲基纤维素(Hydroxymethyl cellulose.HMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP,polyvinyl pyrrolidone)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na，Carboxymethylcellulose sodium)或者甲基纤维素(Methylcellulose)，可以选用其中的一种或者多种的组合，例如单独的羟丙基甲基纤维素或者海藻酸钠与羟甲基纤维素的组合，或者聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠以及甲基纤维素的组合等，本实施例并不限制。所述粘合剂在所述水溶液中的质量分数例如为1～5％，当选用羟丙基甲基纤维素时其在水溶液中的质量分数优选3～4％。所述碱性pH调节剂为碱性物质，包括但不限于柠檬酸钠(Trisodiumcitrate dihydrate)、精氨酸(Arginine)、磷酸三钠(trisodium phosphate)、磷酸氢二钠(Dibasic Sodium Phosphate)、碳酸钠(SodiumCarbonate)或者碳酸氢钠(sodium bicarbonate)，可以选择其中一种或多种的组合，例如可选择单独的柠檬酸钠或者和选择碳酸钠和碳酸氢钠的组合等，本实施例并不限制，优选精氨酸和磷酸三钠。碱性pH调节剂在所述水溶液中的含量根据所述水溶液的pH值确定，足以将pH值调节至5～9即可，优选的调节至6～8。
步骤(S22)的阿奇霉素乙醇溶液的加入过程中例如需要保持水溶液温度为30～40℃(摄氏度)，并且持续搅拌，使得溶液呈涡旋状态，阿奇霉素乙醇溶液加入完成后关闭加热并持续搅拌，得到乳白色至白色混悬溶液(即阿奇霉素混悬液)，在该阿奇霉素混悬液中溶解状态的阿奇霉素占阿奇霉素乙醇溶液中全部阿奇霉素质量的比例不高于10％，且该阿奇霉素混悬液中混悬的阿奇霉素微颗粒的粒径D50可达500～1500nm，优选地为600～1200nm。粒径D50即中值粒径，是指颗粒的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，表示颗粒中粒径大于D50的颗粒占50％，小于D50的颗粒占50％。
本实施例中步骤(S1)通过反溶剂重结晶法获取阿奇霉素混悬液，得到的混悬液中阿奇霉素的混悬颗粒具有粒径小且分散均匀的特点。
具体地，在一个实施例中步骤(S2)的第一处理具体包括步骤(S21)和步骤(S22)，步骤(S21)：将空白丸芯放入流化床，并雾化喷入所述步骤(X1)制得的所述阿奇霉素混悬液，得到未干燥的含药微丸。步骤(S22)：将所述未干燥的含药微丸进行第一干燥处理得到水分不大于2％的所述含药微丸，所述含药微丸中所述空白丸芯与阿奇霉素的质量比为2：1～1：2。步骤(S21)中的空白丸芯例如采用微晶纤维素(MCC，Microcrystalline cellulose)空白丸芯，更具体地可以采用旭化成CP-102丸芯，其粒径范围可达50～150μm，当然在一些实施例中也可采用类似粒径范围的其它空白丸芯材料，例如二氧化硅等，本实施例并不限制。将空白丸芯放入流化床后先预热至30℃(流化床的设定温度)再将上述步骤(S1)制得的阿奇霉素混悬液通过蠕动泵雾化喷入，雾化压力2.0～4.0Bar(压强单位，巴)，增加阿奇霉素混悬液流速时可根据物料温度调节进风量、进风温度等参数，保持物料温度28～35℃，喷雾结束后得到未干燥的含药微丸。之后进行步骤(S22)将未干燥的含药微丸30～40℃进行第一干燥处理，得到水分不大于2％的含药微丸，该含药微丸中空白丸芯与空白丸芯上的阿奇霉素的质量比为2：1～1：2，优选1.2：1～1：1.2。例如某含药微丸中空白丸芯的质量为a，空白丸芯与阿奇霉素的质量比为1：1.2，则空白丸芯上阿奇霉素的质量为1.2a，该含药微丸的质量为1.2a+a＝2.2a。
具体地，在一个实施例中步骤(S3)具体包括步骤(S31)～步骤(S33)，步骤(S31)：将包衣材料分散在水中制得包衣混悬溶液，所述包衣材料为水不溶胃溶的材料。具体地例如为甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型，包括尤特奇E100(Eudragit E 100)或尤特奇E PO(Eudragit E PO)两种型号。所述包衣材料在所述包衣混悬液中的质量分数为5～30％，优选10～15％。步骤(S32)：将所述含药微丸放入流化床中，并雾化喷入所述包衣混悬溶液，得到未干燥的包衣微丸。具体地，采用与上述步骤(S21)相似的工艺，将含药微丸放入流化床并预热至30℃后再将包衣混悬溶液通过蠕动泵喷入，雾化压力2.0～4.0Bar，在增加包衣混悬溶液流速时可根据物料温度调节进风量和进风温度，保持物料温度在28～35摄氏度，喷雾结束后得到未干燥的阿奇霉素包衣微丸。步骤(S33)：将所述未干燥的包衣微丸进行第二干燥处理得到水分不大于2％的阿奇霉素包衣微丸，所述阿奇霉素包衣微丸的中值粒径(即D50)为100～250μm。具体地第二干燥处理的干燥温度例如为30～40摄氏度，阿奇霉素包衣微丸粒径D50优选150～200μm，包衣增重3～10％，优选5～8％，举例而言，例如包衣前的含药微丸的质量为b，包衣增重6％，则阿奇霉素含药微丸的质量为1.06b。
更进一步的，在一个实施例中该阿奇霉素组合物的制备方法还包括步骤(S4)：将所述阿奇霉素包衣微丸与药学上可接受的辅料混合，制得阿奇霉素干混悬剂。其中药学上可接受的辅料例如具体包括，蔗糖、填充剂、助流剂、色素、香精和助悬剂等，其中含蔗糖的为有糖型配方，还可根据需求将蔗糖替换为代糖配置无糖型的阿奇霉素干混悬剂，有利于糖尿病患者的需求。以下表1和表2分别例举了有糖型和无糖型两种配方中各物料的处方比例(以质量百分比计)。
表1：有糖型阿奇霉素干混悬剂处方比例
物料名称 质量分数(％)
阿奇霉素包衣微丸 10-30
蔗糖 10-40
填充剂 0-30
助流剂 0.5-2
色素 0-0.1
香精 0-0.1
助悬剂 10-30
表2：无糖型阿奇霉素干混悬剂处方比例
物料名称 质量分数(％)
阿奇霉素包衣微丸 10-30
代糖 0.01-0.2
填充剂 25-45
助流剂 0.5-2
色素 0-0.1
香精 0-0.1
助悬剂 25-45
其中，所述代糖可选自阿斯巴甜(Aspartame)、糖精钠(Saccharin Sodium)、甜蜜素(Sodium cyclamate)和三氯蔗糖(Sucralose)中的一种或多种的组合，优选阿斯巴甜和甜蜜素的组合，处方比例(质量比)为2：1～1：2，优选阿斯巴甜：甜蜜素＝1：1，例如代糖在该阿奇霉素干混悬剂中的质量百分比为0.2％，则阿斯巴甜和甜蜜素在该阿奇霉素干混悬剂中的质量百分比都为0.1％。所述填充剂可选自微晶纤维素、羟丙基纤维素(HPC，Hydroxypropyl cellulose)、乳糖(lactose)、淀粉(amylum)、预胶化淀粉(PregelatinizedStarch)和糊精(dextrin)中的一种或多种的组合，优选羟丙基纤维素和预胶化淀粉的组合，处方比例(质量比)为4：1～1：1，优选3：1～2：1；所述助流剂可选自硬脂酸镁(Magnesiumstearate)、硬脂富马酸钠(Sodium stearyl fumarate)或滑石粉(Talcum powder)中的一种或多种的组合，优选硬脂富马酸钠与滑石粉的组合，处方比例(质量比)为1：1～1：2；所述助悬剂可选自黄原胶(Xanthan gum)、阿拉伯胶(Acacia senegal)、蜂蜡或羧甲基纤维素钠(CMC-Na，Carboxymethylcellulose sodium)中的一种或多种的组合，优选黄原胶和羧甲基纤维素钠的组合，处方比例(质量比)为2：1～1：2。当然，在其它一些实施例中还可将阿奇霉素包衣微丸与药学上可接受的辅料制备成分散片，本实施例并不限制。
本发明的另一个实施例还提供一种阿奇霉素组合物，包括阿奇霉素包衣微丸，阿奇霉素包衣微丸包括含药微丸和包裹于含药微丸的包衣层，含药微丸通过阿奇霉素微颗粒和空白丸芯制得，且阿奇霉素微颗粒包裹于空白丸芯上，所述阿奇霉素微颗粒的中值粒径(D50)范围为500～1500nm，优选地为600～1200nm。其中，含药微丸中空白丸芯与空白丸芯上的阿奇霉素的质量比为2：1～1：2，优选1.2：1～1：1.2，空白丸芯的粒径范围例如为50～150μm。包衣层采用水不溶胃溶材料，例如为甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型，包括尤特奇E100或尤特奇E PO两种型号，制得的含药微丸含水率低于2％。阿奇霉素包衣微丸的含水量低于2％，所述包衣层的重量占所述含药微丸重量的3％～10％，所述阿奇霉素包衣微丸的中值粒径D50为100～250μm，优选150～200μm。
其中，该阿奇霉素组合物可以采用上述任意一个实施例提供的阿奇霉素组合物的制备方法制得，但本实施例并不限制其仅能通过上述实施例制得，例如阿奇霉素微颗粒可通过上述实施例中的阿奇霉素混悬液获得，但并不限制于此，采用其它方法例如挤出、研磨等工艺能得到上述中值粒径(D50)500～1500nm均可。
本实施例中阿奇霉素包衣微丸中采用细粒径的阿奇霉素微颗粒并结合包衣层，可实现完全掩盖苦味，尤其是采用阿奇霉素混悬液制得的阿奇霉素微颗粒更具有分散均匀的特点。
进一步地，本实施例提供的阿奇霉素组合物例如还包括药学上可接受的辅料，由阿奇霉素包衣微丸与药学上可接受的辅料制成阿奇霉素干混悬剂和阿奇霉素分散片等。药学上可接受的辅料可根据需求选择无糖型和有糖型，具体地有糖型例如包括蔗糖、填充剂、助流剂、色素、香精以及助悬剂。无糖型的则将蔗糖替换为代糖即可。举例而言，本实施例提供的一种有糖型的阿奇霉素干混悬剂中各组分按照质量百分比计的构成如下：阿奇霉素包衣微丸10～30％、蔗糖10～40％、填充剂0～30％、助流剂0.5～2％、色素0～0.1％、香精0～0.1％以及助悬剂10～30％。本实施例提供给的一种无糖型阿奇霉素干混悬剂中各组分按照质量百分比计的构成如下：阿奇霉素包衣微丸10～30％、代糖0.01～0.2％、填充剂25～45％、助流剂0.5～2％、色素0～0.1％、香精0～0.1％以及助悬剂25～45％。
其中，所述代糖可选自阿斯巴甜、糖精钠、甜蜜素和三氯蔗糖中的一种或多种的组合，优选阿斯巴甜和甜蜜素的组合，处方比例(质量比)为2：1～1：2，优选阿斯巴甜：甜蜜素＝1：1，例如代糖在该阿奇霉素干混悬剂中的质量百分比为0.2％，则阿斯巴甜和甜蜜素在该阿奇霉素干混悬剂中的质量百分比都为0.1％。所述填充剂可选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉和糊精中的一种或多种的组合，优选羟丙基纤维素和预胶化淀粉的组合，处方比例(质量比)为4：1～1：1，优选3：1～2：1；所述助流剂可选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或多种的组合，优选硬脂富马酸钠与滑石粉的组合，处方比例(质量比)为1：1～1：2；所述助悬剂可选自黄原胶、阿拉伯胶、蜂蜡和羧甲基纤维素钠中的一种或多种的组合，优选黄原胶和羧甲基纤维素钠的组合，处方比例(质量比)为2：1～1：2。
为便于更好地理解本发明实施例，下面详细说明本发明实施例的阿奇霉素组合物的制备方法及阿奇霉素组合物。
【实施案例1】
(1)准备原材料。
表3：原材料处方比例
Figure BDA0003595945780000131
Figure BDA0003595945780000141
(2)阿奇霉素组合物的制备工艺
将5g(克)柠檬酸溶于400ml(毫升)无水乙醇中，再将100g阿奇霉素缓慢加入，边加边搅拌，直至全部溶解，得到溶液1；将20gHPMC E5和10gL-精氨酸加入1500ml水中，40摄氏度水浴下搅拌使其溶解，得到溶液2；在搅拌状态下，将溶液1缓慢加入溶液2中，得到混悬溶液3。
在流化床中放入80g CP102，预热，开启进风，进风温度为40-55摄氏度，开启喷枪，雾化压力为2Bar，同时将混悬溶液3通过蠕动泵雾化喷入，控制物料温度为35-40摄氏度，干燥，测定水分，应不超过2％。得到含药微丸。
将15g Eudragit E PO在搅拌下加入150ml水中，得到包衣溶液。将含药微丸放入流化床中，开启进风，进风温度为40-55摄氏度，开启喷枪，雾化压力为2Bar，同时将包衣溶液通过蠕动泵雾化喷入，控制物料温度为35-40摄氏度，干燥，测定水分，应不超过2％。得到包衣微丸。
将1000单位的处方量蔗糖、羧甲基纤维素钠、黄原胶、HPC和预胶化淀粉加入二维混合机中混合均匀，加入包衣微丸继续混合均匀，再加入处方量的滑石粉和硬脂富马酸钠，继续混合5分钟，装袋，得到阿奇霉素干混悬剂样品(简称实施案例1样品)，每袋样品中含有阿奇霉素约100mg。
【实施案例2】口感检查
将一袋实施案例1样品放入约20ml温水中，水温约为50摄氏度，振摇5min，呈均匀分散的粘稠溶液，口感微甜，无苦味。
【实施案例3】溶出曲线的测定
(1)对实施案例1样品检测溶出度，检测条件如表4。
表4：溶出度检测工艺条件
Figure BDA0003595945780000151
(2)在同等条件下，检查市售阿奇霉素干混悬剂(商品名：希舒美)的溶出曲线。本案实施案例1样品与希舒美的溶出曲线比较如图2所示，横坐标为取样点时间，纵坐标为累计溶出度(累计溶出量与计量的比例)，单位％。参照图2，可以看出本案实施案例1样品的释放更彻底，前期两个点较低是包衣层需要溶解的时间导致。
【实施案例4】药代动力学比较
将本案实施案例1样品与市售阿奇霉素干混悬剂(商品名：希舒美)进行比较。实验过程如下：
将12只健康比格犬分为两组，每组6只，服药前12h给食一次，分别口服实施案例1样品和希舒美各一袋，服用前先用20ml温水将制剂溶解，服用后立即用5ml温水荡洗后服用，并分别于给药前、给药后5min、15min、30min、45min、60min、90min、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h于前肢内测皮下静脉采血约3ml，置于EDTA-K2试管中，低温离心，取上清液，10天后交叉给药；用LC-MS/MS测定其血药浓度，计算Cmax、AUC。
其中交叉给药的过程示意如表5所示。血药浓度测定结果如表6所示。
表5：
第一周期 清洗期 第二周期
第一组 T 10天 R
第二组 R 10天 T
其中，T表示给药为实施案例1样品，R表示给药为希舒美。
表6：
Dependent Ratio_％Ref_
Ln(Cmax) 112.65
Ln(AUClast) 98.67
Ln(AUCINF_obs) 98.80
其中，Ln(Cmax)表示实施案例1样品与希舒美给药后Cmax(最高血药浓度)的几何均值比；Ln(AUClast)是指实施案例1样品与希舒美给药后0-t时血浓-时间曲线下面积的几何均值比；Ln(AUCINF_obs)是指实施案例1样品与希舒美给药后0-∞时血浓-时间曲线下面积的几何均值比。Ln(Cmax)、Ln(AUClast)和Ln(AUCINF_obs)的范围为80～125％时，认为两种制剂在生物上等效。参照表6的结果可以看出，本案实施案例1的样品与市售希舒美生物等效。即本案实施例提供的阿奇霉素组合物可以达到与市售药剂等同的性能，并且相比于市售希舒美本案实施案例1的样品具有释放更完全，可不加糖、释放更彻底的优势。
最后应说明的是：实施例只是为了便于理解本发明的技术方案，并不构成对本发明保护范围的限制，凡是脱离本发明技术方案的内容或依据本发明的技术实质对以上方案所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿奇霉素组合物，其特征在于，包括：阿奇霉素包衣微丸，所述阿奇霉素包衣微丸包括含药微丸和包裹于所述含药微丸的包衣层，所述含药微丸通过阿奇霉素混悬液和空白丸芯制得；其中所述阿奇霉素混悬液通过步骤（X11）~步骤（X12）制得：
（X11）将阿奇霉素和酸性pH调节剂溶于无水乙醇中，配置成阿奇霉素乙醇溶液；
（X12）将所述阿奇霉素乙醇溶液加入至含有粘合剂和碱性pH调节剂的水溶液中，得到所述阿奇霉素混悬液；
所述阿奇霉素混悬液中的混悬的阿奇霉素微颗粒的中值粒径范围为500~1500nm，且所述阿奇霉素微颗粒包裹于所述空白丸芯上。
2.如权利要求1所述的阿奇霉素组合物，其特征在于，还包括：药学上可接受的辅料，所述阿奇霉素组合物为阿奇霉素干混悬剂或阿奇霉素分散片。
3.如权利要求2所述的阿奇霉素组合物，其特征在于，所述阿奇霉素包衣微丸在所述阿奇霉素组合物中的质量分数为10%~30%；所述药学上可接受的辅料在所述阿奇霉素组合物中质量百分比计的组分构成如下：
蔗糖10~40%、填充剂0~30%、助流剂0.5~2%、色素0~0.1%、香精0~0.1%以及助悬剂10~30%；或者，
代糖0.01~0.2%、填充剂25~45%、助流剂0.5~2%、色素0~0.1%、香精0~0.1%以及助悬剂25~45%。
4.如权利要求3所述的阿奇霉素组合物，其特征在于，所述代糖选自阿斯巴甜、糖精钠、甜蜜素和三氯蔗糖中的一种或多种的组合；所述填充剂选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉和糊精中的一种或多种的组合；所述助流剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和滑石粉中的一种或多种的组合；所述助悬剂选自黄原胶、阿拉伯胶、蜂蜡和羧甲基纤维素钠中的一种或多种的组合。
5.如权利要求1所述的阿奇霉素组合物，其特征在于，所述含药微丸中所述空白丸芯与所述阿奇霉素微颗粒的质量比为2：1~1：2；和/或，
所述包衣层采用水不溶胃溶材料，所述阿奇霉素包衣微丸中所述包衣层的重量占所述含药微丸重量的3%~10%，所述阿奇霉素包衣微丸的中值粒径为100~250μm。
6.一种阿奇霉素组合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
（X1）制备阿奇霉素混悬液，所述阿奇霉素混悬液中的混悬的阿奇霉素的中值粒径范围为500~1500nm；
（X2）将所述阿奇霉素混悬液与空白丸芯进行第一处理制成含药微丸；
（X3）对所述含药微丸进行包衣，制得阿奇霉素包衣微丸；
其中，所述步骤（X1）采用反溶剂重结晶法制备所述阿奇霉素混悬液；所述步骤（X1）具体包括步骤：
（X11）将阿奇霉素和酸性pH调节剂溶于无水乙醇中，配置成阿奇霉素乙醇溶液；
（X12）将所述阿奇霉素乙醇溶液加入至含有粘合剂和碱性pH调节剂的水溶液中，得到所述阿奇霉素混悬液。
7.如权利要求6所述的阿奇霉素组合物的制备方法，其特征在于，还包括步骤：（X4）将所述阿奇霉素包衣微丸与药学上可接受的辅料混合，制得阿奇霉素干混悬剂。
8.如权利要求6所述的阿奇霉素组合物的制备方法，其特征在于，所述阿奇霉素乙醇溶液中阿奇霉素的浓度为0.1~0.3g/ml，所述阿奇霉素混悬液中溶解状态的阿奇霉素占全部阿奇霉素的质量比不大于10%，所述水溶液的pH值为5~9。
9.如权利要求6所述的阿奇霉素组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（X2）具体包括步骤：
（X21）将空白丸芯放入流化床，并雾化喷入所述步骤（X1）制得的所述阿奇霉素混悬液，得到未干燥的含药微丸；
（X22）将所述未干燥的含药微丸进行第一干燥处理得到水分不大于2%的所述含药微丸，所述含药微丸中所述空白丸芯与阿奇霉素的质量比为2：1~1：2；
所述步骤（X3）具体包括步骤：
（X31）将包衣材料分散在水中制得包衣混悬溶液，所述包衣材料为水不溶胃溶的材料；
（X32）将所述含药微丸放入流化床中，并雾化喷入所述包衣混悬溶液，得到未干燥的包衣微丸；
（X33）将所述未干燥的包衣微丸进行第二干燥处理得到水分不大于2%的阿奇霉素包衣微丸，所述阿奇霉素包衣微丸的中值粒径为100~250μm。
10.如权利要求8所述的阿奇霉素组合物的制备方法，其特征在于，所述酸性pH调节剂选自柠檬酸、苹果酸和乳酸中的一种或多种的组合，所述阿奇霉素与所述酸性pH调节剂的质量比为30：1~3：1；
所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素中的一种或者多种的组合，所述粘合剂在所述水溶液中的质量分数为1~5%；
所述碱性pH调节剂选自柠檬酸钠、精氨酸、磷酸三钠、磷酸氢二钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种的组合。
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