CN105294791A - 一种大环内酯类药物的超微粉体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种大环内酯类药物的超微粉体及其制备方法。大环内脂类药物是一类广泛应用于临床的疗效确切的产品，这类药物抗菌谱广，体内抗菌活性强，生物半衰期长，具有很好的临床使用价值。本发明提供的制备大环内酯类药物超微粉体的方法：在含有大环内酯类药物的均相溶液中，通过施加频率为10kHz～500kHz，功率为1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得大环内酯类药物晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得大环内酯类药物超微粉体。本发明所制备的超微粉体不含基质材料，具有载药量高、溶解速度快、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全性等特点，从而满足提高药物的生物利用度、减少药物用量、减少不良反应的需求，具有广阔的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是一种大环内酯类药物的超微粉体及其制备方法。
背景技术
大环内酯类药物是一类有广泛的抗菌活性的药物，是临床疗效确切的产品。这类药物的抗菌机理是作用于细菌70S系统中的核蛋白50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成。大环内酯类药物的抗菌谱包括：葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、脑膜炎球菌、百日咳杆菌、军团菌属、炭疽杆菌、布鲁菌属、弯曲菌属、肺炎支原体、钩端螺旋体和沙眼衣原体等。在临床应用方面，这类药物主要应用于呼吸道感染，泌尿生殖系统感染，皮肤和软组织感染等。目前各国使用的大环内酯类抗生素已有50多种，临床常用的有15种，世界销售额居头孢菌素和青霉素之后排在抗生素的第三位。
红霉素A(ErythromycinA)是第一个大环内酯类抗生素，由美国礼来(EliLilly)公司于1952年开发上市。红霉素A为白色或微红色结晶性粉末，易溶于甲醇，乙醇等醇类溶剂，在乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂中有一定溶解度，难溶于水。口服时很容易被胃酸破坏，失去作用，造成生物利用度差，剂量不易掌握。
罗红霉素由法国罗素-优克福(Roussel-Uclaf)公司研制，1987年在法国首次上市，半合成的14元环大环内酯类抗生素，商品名罗力得(Rulide)。罗红霉素易溶于乙醇或丙酮，较易溶于甲醇或乙醚，几不溶于水。
克拉霉素是由日本大正制药株式会社(TaisoPharmaceuticalCo.Ltd)在1980年发现，后由美国雅培公司(AbbottLaboratories)开发成功，于1991年10月由美国FDA批准上市，商品名克拉仙(Clacid)。克拉霉素较易溶于氯仿或丙酮，微溶于乙醇，乙醚或甲醇，几不溶于水。
阿奇霉素是一种新型大环内酯类杭生素，它是由南斯拉夫Pliva公司首先创制。据文献(Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues,FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.JAntimicrobChemother1990；25(SupplA):73–82.)报道，本品仅有37％的口服生物利用度，主要是由于阿奇霉素是水难溶性药物，通过口服给药进入人体后，很难达到良好吸收，大部分药物以原形排出体外。
特利霉素由法国安万特(Aventis)公司研制，于2001年7月获得欧洲委员会的许可后首次上市，目前已被欧盟所有国家与拉丁美洲市场核准。2003年9月份，Ketek在法国上市。口服生物利用度约为57％，70％在肝脏被CYP3A4代谢为泰利醇、泰利酸、N-去甲脱氧酰胺衍生物、N-氧吡啶衍生物；代谢产物有37％从肝脏排泄，13％以原形从尿中排泄，3％以原形从粪便排泄。
大环内酯类抗生素包括红霉素及其衍生物在世界各国医药界都受到高度重视。其在抗感染药物市场中始终保持着较高的增长率；但是这类药物由于水溶性差，导致生物利用度低，为达到药效的目的，不得不增加药物的使用量，在临床上造成很大浪费，并引起不良反应。
水溶性差限制了现有药物的吸收和生物利用度，近十年，水不溶性活性物质纳米工程已引起越来越多的关注，纳米结晶技术近年来作为一种新型的制剂技术，能提高药物的溶解度和生物利用度，不仅适用于水难溶性化合物，同时适用于难溶于水和油的化合物，从而为药物的开发提供了更为宽广的前景。
超细粉体(superfinepowder)又称超微粉体，通常包括微米级(1～30μm)、亚微米级(0.1～1μm)和纳米级(1～100nm)。目前对于超微粉体尚无一个严格的定义，从几纳米至几十微米的粉体统称为超微粉体。对纳米材料的定义可以广义的理解为，在三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围或由它们作为单元构成的材料。按照维数的概念可以分为①0维纳米材料：材料尺寸在三维空间均为纳米尺度；②1维纳米材料：材料在空间中有二维为纳米尺度；③2维纳米材料：材料在空间中有一维为纳米尺度；④3维纳米材料：在三维空间中含有上述纳米材料的块状。常用的制备超微粉体材料方法有低温气流粉碎、球磨、高压均质等机械破碎法，以及溶剂扩散、溶剂蒸发、超临界流体技术、溶剂沉积、冷冻干燥、喷雾干燥等物理化学方法。机械破碎法的理论基础是基于在给定的应力条件下，造成颗粒的断裂、破碎以及颗粒间的碰撞等，产生0维粒子的超微粉体(三维空间尺寸)；而采用喷雾干燥技术等物理化学方法可制备出质量均一、重复性良好的球形粉料，其产生的超微粉体也属于0维粒子。综上所述，目前已公开的制备方法所获得的超微粉体多为0维粒子。
中国专利CN102134236A中描述了采用反溶剂重结晶法制备微细克拉霉素粉体的方法：先将药物溶解于惰性有机溶剂(指对药物有一定溶解能力的有机溶剂)再加入反溶剂(指对药物没有溶解性能或溶解性能很小的溶剂)搅拌反应重结晶。
中国专利CN1652753A中描述了采用空气喷射式磨机和惰性载体对克拉霉素进行微粉化，是通过气流产生的流化床使颗粒朝向磨机中心加速并与移动较慢的颗粒碰撞将颗粒打碎从而使颗粒微粉化。
戎欣玉等于2012年在《介质研磨法制备阿奇霉素纳米晶》中用介质研磨法制备阿奇霉素纳米晶。将表面活性剂和原料在研磨罐中加水超声分散，加球磨珠球磨，混悬液冷冻干燥获得如图1所示的球状或类球形的0维粒子。
中国专利CN1634113A中描述了采用超声乳化溶剂扩散法制备阿奇霉素超细粉体。该法获得各面尺寸大小一致的0维阿奇霉素粒子。
龙涛等于2005年在《超细阿奇霉素的制备及表征》一文中，采用超音速气流粉碎技术进行了阿奇霉素微粉化，得到平均粒径在1.137μm的阿奇霉素0维粒子。
胡艳等于2008年在《超声乳化溶剂蒸发法制备阿奇霉素超细粉体的研究》一文中，采用超声乳化溶剂蒸发法制备阿奇霉素微粉，制备出如图2所示的颗粒是呈球团状0维粒子。
中国专利CN100441196C中描述了一种反溶剂重结晶法制备阿奇霉素超细粉体的方法：将阿奇霉素溶解于溶剂，一定温度下按比例将阿奇霉素溶液加入反溶剂中，高速搅拌重结晶获得超细粉体。
HamidRezaPouretedal等人于2014年在《Preparationandcharacterizationofazithromycinnanodrugusingsolvent/antisolventmethod》一文中，使用溶剂反溶剂沉淀法制备出如图3所示的阿奇霉素纳米颗粒，该文献所述方法所获得的阿奇霉素纳米颗粒大小不一，大部分较大，细小只占少部分。
谢玉洁等2011年在《反溶剂重结晶法制备阿奇霉素超细粉体》中采用反溶剂重结晶法并通过喷雾干燥收集获得阿奇霉素的超微粉体，颗粒基本为球形，属于0维粒子。
王龙艳等2005年在《高压均质法制备阿奇霉素超微粉体》一文中，采用高压均质机对阿奇霉素原料药物进行微粉化，得到的微粉颗粒尺寸分布范围很窄，颗粒呈球团状的0维粒子。
王国联等人2007年在《反应沉淀法制备阿奇霉素药物超微粉体》一文中，采用高速搅拌下进行酸碱反应得到结晶沉淀，干燥获得如图4所示的超细粉体。颗粒呈均匀的球形属于0维粒子。
上述超微粉体的制备方法包括介质研磨、高压均质、气流粉碎等机械破碎法，以及超临界流体技术、反溶剂重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、反应沉淀、喷雾干燥等物理化学方法。
介质研磨法是目前超微粉体制备中应用最为广泛的技术，具有装置及制备过程简单的特点；但单批次生产周期长，生产效率不高，而且在研磨过程中粒子碰撞以及机械运动释放大量热量，容易造成低熔点药物的变质；同时介质材料在研磨过程中的溶蚀、脱落产生机械杂质，可能造成对药物无法去除的污染。
高压匀质法虽然具有工艺重现性稳定、易于放大等特点，但设备复杂，只有较少药物适用该设备进行超微粉化的制备；该方法同样存在因设备零件的溶蚀、脱落造成对药物的污染问题；同时均质阀体和均质阀等部件高频率的磨损、能耗高等因素造成生产成本居高不下。
气流粉碎法是通过气流粉碎机使物料粉碎，不需要介质，不易产生污染，生产能力大；但是这种方法适用于具有一定硬度的药物，且在高速气流粉碎过程中细微变化即容易造成局部紊乱，产生大颗粒，工艺稳定性差。
超临界流体技术，即利用超临界流体的特点，实现气相或液相重结晶，使物质颗粒微细化，颗粒大小分布均匀。此技术开辟了制备超微粉体的新途径，特别适合制备某些具有热敏性、氧化性、生物活性物质的超微粉体。但是由于超临界技术对设备的要求较高且超临界流体状态受温度、压力影响极大，状态难以保持，相关应用设备的研究仍有待进一步加强。
反溶剂重结晶、溶剂扩散、溶剂蒸发、反应沉淀等方法，由于晶体生长的不可控性，造成产品尺寸差异大，且一般都伴有高速搅拌或高速离心或高压均质，而喷雾干燥和冷冻干燥则是作为干燥方式收集干颗粒通常需与其他方法联用；以上这些方法工业化生产设备不易配置，操作危险系数大，成本高。
上述超微粉体制备方法的各种缺陷，是导致至今未有大环内酯类药物以超微粉形态上市的主要因素。
发明内容
针对现有技术上的不足，本发明提供了一种大环内酯类药物超微粉体及其制备方法，具体制备方法为：在一种含有大环内酯类药物的温度为-30℃～100℃的均相溶液中，通过施加超声波频率为10kHz～500kHz，功率为1mW～5000W，声强为0.1mW/cm2～500W/cm2的超声波，快速获得大环内酯类药物晶体，再经过固体收集、洗涤、干燥等常规操作，直接获得大环内酯类药物超微粉体。
本发明中均相溶液所用的溶剂通常包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水等单一溶剂，或两种及两种以上溶剂的组合。均相溶液中，大环内酯类药物与溶剂的重量体积比(w/v，g/mL)为：1:1～1:300。
本发明提供的大环内酯类药物超微粉体制备方法，可以在均相溶液中加入晶种，可以加入适当的稳定剂，可以加入适当的能与溶剂相溶但对药物没有溶解性能或溶解性能很小的溶剂(即反溶剂)，可以施加搅拌方式。
本发明提供的大环内酯类药物超微粉体制备方法，可在均相溶液中加入稳定剂的量为0～5％(相对体系溶液的重量体积百分比)，所述稳定剂包括但不仅限于甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、蓖麻油、大豆油、中链甘油三酯、聚甘油单油酸酯、环糊精类、聚维酮以及表面活性剂如吐温、司盘、卖泽、卞泽、季铵盐、泊洛沙姆、油酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、卵磷脂、硬脂酸、聚乙二醇辛基苯基醚等。
上述方法制备的大环内酯类药物超微粉体，从统计学角度计，50％及以上的粒子具有以下特征：在空间上有二维尺度小于30μm，或者有一维尺度小于30μm，其最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
本发明中大环内酯类药物包括红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、泰利霉素、克林霉素、喹红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、琥乙红霉素等，以及它们具有生理活性的异构体、水合物和共结晶，药学可接受的盐；其中所述的药学可接受盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐。
特别的，本发明所述大环内酯类药物是克拉霉素时，其超微粉体的一维或二维尺寸不大于6μm/5μm/4μm/3μm/2μm/1μm。
本发明涉及的大环内酯类药物可用于制备各种药物组合物，以制造临床上常用的药物剂型如口服固体制剂、混悬剂等，还可用于制成其他剂型如含片、乳剂、眼用制剂等。
本发明的大环内酯类药物超微粉体，在适宜介质中(15～25℃)5min内的溶解量是非超微粉体原料溶解量的110％及以上。适宜介质可以是含有0～5％的表面活性剂如十二烷基硫酸钠、吐温、聚乙二醇、泊洛沙姆等的水溶液，可以是PH值1～10的缓冲盐溶液。
本发明制备的药物超微粉体不同于其它纳米制剂，如纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米胶束和聚合物纳米粒；超微粉体不含基质材料，仅由药物组成，或只含有少量稳定剂，具有载药量高、易实现更高的生物利用度、稳定性和安全性，应用更为广泛。
本发明涉及的大环内酯类药物超微粉体制备方法，工艺路线简单，工艺条件温和，可利用单个或多个设备组合，进行连续化生产，能便捷的与药物工业化生产的工艺流程实现无缝衔接；粉体形貌稳定：设定不同工艺参数，即可获得不同尺寸的稳定的均一粉体，生产工艺平行性好，所得产物均一性好、质量稳定。本发明的技术可成为制造各种化学药物及生化药物超微粉体新型制剂的技术平台。
附图说明
图1为介质研磨法制备的阿奇霉素超微粉体100μm电镜图；
图2为超声乳化溶剂蒸发法制备的阿奇霉素超微粉体电镜图(×5000)；
图3为溶剂反溶剂沉淀法制备的阿奇霉素超微粉体电镜图(×10000)；
图4为高速搅拌下进行酸碱反应后得到的阿奇霉素超微粉体1μm电镜图；
图5为阿奇霉素原料50μm电镜图；
图6为阿奇霉素原料100μm电镜图；
图7为实施例1超微粉体的2μm电镜图；
图8为实施例1超微粉体的50μm电镜图；
图9为实施例19超微粉体的5μm电镜图；
图10为实施例29超微粉体的20μm电镜图；
图11为实施例58超微粉体的2μm电镜图；
图12为实施例58超微粉体的50μm电镜图；
图13为实施例66超微粉体的2μm电镜图；
图14为实施例75超微粉体的2μm电镜图；
图15为实施例75超微粉体的2μm电镜图；
图16为实施例75超微粉体的50μm电镜图；
图17为实施例58、66、75阿奇霉素超微粉体与原料的溶解速率曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步对本发明的技术方案进行具体说明。应该理解，下面的实施例只是作为具体说明，而不限制本发明的范围，同时本领域的技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
阿奇霉素原料10g，加30ml丙酮，加热溶解，加水5ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到一维尺寸的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图7、8)。
实施例2
罗红霉素原料10g，加入25ml丙酮，加热溶解，加水10ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例3
红霉素原料20g，加入50ml丙酮，加热溶解，加水16ml，冰浴降温，20kHz，200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例4
克拉霉素原料10g，加入30ml丙酮，加热溶解，加水8ml，冰浴降温，40kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例5
克拉霉素原料10g，加入70ml丙酮：水(50％：50％)，加热溶解，冰浴降温，30kHz，350W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例6
阿奇霉素原料10g，加入30ml丙酮，加热溶解，先加水2ml，冰浴降温，30kHz，150W超声，并继续加水，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例7
泰利霉素原料20g，加入40ml丙酮，加热溶解，加水，至产生浑浊，加入丙酮至溶解，再加入水，循环往复，共加入丙酮60ml，水29ml，冰浴降温，20kHz，100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例8
克拉霉素原料5g，加入69ml甲醇，加热溶解，冰浴降温，40kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例9
泰利霉素原料10g，加入30ml甲醇，加热溶解，加水20ml，冰浴降温，30kHz，200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例10
罗红霉素原料50g，加入180ml甲醇，加热溶解，加水33ml，冰浴降温，60kHz，450W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例11
克拉霉素原料10g，加入188ml甲醇，加热溶解，加水27ml，冰浴降温，20kHz，100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例12
阿奇霉素原料100g，加入288ml甲醇，加热溶解，加水20ml，冰浴降温，20kHz，1000W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例13
阿奇霉素原料10g，加入41ml甲醇：水(62％：38％)，加热溶解，冰浴降温，40kHz，350W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例14
阿奇霉素原料10g，加入50ml乙腈，加热溶解，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例15
克拉霉素原料100g，加入200ml乙醇，加热溶解，冰浴降温，40kHz，200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例16
泰利霉素原料10g，加入40ml乙醇，加热溶解，加水20ml，冰浴降温，20kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例17
罗红霉素原料20g，加入30ml乙醇，加热溶解，加水5ml，冰浴降温，20kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例18
克拉霉素原料10g，加入45ml乙醇，加热溶解，加水10ml，冰浴降温，40kHz，300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例19
阿奇霉素原料10g，加入20ml乙醇，加热溶解，加水20ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到一维尺寸的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图9)。
实施例20
阿奇霉素霉素原料10g，加入30ml乙醇，加热溶解，先加水2ml，冰浴降温，60kHz，100W超声，并继续加水，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例21
克林霉素原料5g，加入40mlN,N-二甲基甲酰胺，加热溶解，加水12ml，室温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例22
麦迪霉素原料20g，加入50ml乙腈，加热溶解，加水23ml，冰浴降温，40kHz，150W超声，得到晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例23
泰利霉素原料10g，加入50ml异丙醇，加热溶解，加水11ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例24
喹红霉素原料10g，加入47ml异丙醇，加热溶解，加水29ml，冰浴降温，40kHz，50W超声，得到晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例25
琥乙红霉素原料5g，加入52ml异丙醇，加热溶解，加水36ml，冰浴降温，10kHz，500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例26
罗红霉素原料10g，加入45ml异丙醇，加热溶解，加水20ml，冰浴降温，40kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例27
交沙霉素原料35g，加入125ml异丙醇，加热溶解，加水27ml，冰浴降温，50kHz，150W超声，得到淡黄色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例28
克拉霉素原料10g，加入45ml异丙醇，加热溶解，先加水3ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，并继续加水，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例29
阿奇霉素原料100g，加入250ml异丙醇，加热溶解，加水300ml，冰浴降温，20kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到二维尺寸的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图10)。
实施例30
克拉霉素原料10g，加入90ml乙醚，加热溶解，冰浴降温，20kHz，100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例31
泰利霉素原料10g，加入40ml乙醇，加热溶解，加石油醚80ml，20kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例32
红霉素原料100g，加入440ml乙醇，加热溶解，加石油醚1020ml，冰浴降温，20kHz，2550W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例33
罗红霉素原料10g，加入38ml乙醇，加热溶解，加石油醚80ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例34
喹红霉素原料5g，加入20ml乙醇，加热溶解，加石油醚45ml，室温，80kHz，150W超声，得到晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例35
阿奇霉素原料10g，加入24ml乙醇，加热溶解，加石油醚100ml，冰浴降温，50kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例36
克拉霉素原料10g，加入69ml乙醇，加热溶解，加乙醚40ml，冰浴降温，20kHz，350W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例37
红霉素原料20g，加入42ml二氯甲烷，加热溶解，加石油醚130ml，室温，80kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例38
交沙霉素原料200g，加入550ml乙腈，加热溶解，加石油醚815ml，冰浴降温，20kHz，650W超声，得到淡黄色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例39
罗红霉素原料10g，加入33ml乙醚，加热溶解，加石油醚147ml，冰浴降温，20kHz，350W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例40
罗红霉素原料30g，加入100ml乙醚，加热溶解，先加石油醚2ml，冰浴降温，20kHz，250W超声，并继续加石油醚，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例41
克拉霉素原料10g，加入32ml氯仿，加热溶解，先加石油醚2ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，并继续加石油醚，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例42
红霉素原料10g，加入30ml丙酮，加热溶解，加石油醚90ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例43
麦迪霉素原料10g，加入46ml丙酮，加热溶解，加石油醚118ml，冰浴降温，30kHz，150W超声，得到晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例44
罗红霉素原料10g，加入25ml丙酮，加热溶解，加石油醚130ml，冰浴降温，20kHz，100W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例45
克拉霉素原料10g，加入30ml丙酮，加热溶解，加甲醇86ml，冰浴降温，20kHz，300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例46
喹红霉素原料10g，加入40ml丙酮，加热溶解，加石油醚170ml，冰浴降温，20kHz，400W超声，得到晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例47
阿奇霉素原料50g，加入150ml丙酮，加热溶解，加石油醚1850ml，冰浴降温，40kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例48
泰利霉素原料10g，加入40ml四氢呋喃，加热溶解，加水25ml，冰浴降温，40kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例49
红霉素原料10g，加入30ml乙酸乙酯，加热溶解，10kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例50
交沙霉素原料10g，加入40mlN,N-二甲基甲酰胺，加热溶解，加石油醚290ml，室温，10kHz，450W超声，得到淡黄色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例51
克拉霉素原料10g，加入90ml乙醚，加热溶解，加乙酸乙酯150ml，冰浴降温，20kHz，500W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例52
罗红霉素原料20g，加入112ml乙醚，加热溶解，加乙酸乙酯390ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例53
泰利霉素原料10g，加入60ml乙酸乙酯，加热溶解，加异丙醚400ml，冰浴降温，20kHz，300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例54
红霉素原料10g，加入40ml乙酸甲酯，加热溶解，加石油醚360ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例55
罗红霉素原料100g，加入900ml乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚3000ml，冰浴降温，100kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例56
克拉霉素原料10g，加入40ml氯仿，加热溶解，加乙酸乙酯250ml，冰浴降温，40kHz，300W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例57
喹红霉素原料10g，加入45ml乙酸甲酯，加热溶解，加石油醚412ml，冰浴降温，40kHz，300W超声，得到晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例58
阿奇霉素原料10g，加入60ml乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚560ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图11、12)。
实施例59
泰利霉素原料10g，加入45ml乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚440ml，70kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例60
阿奇霉素原料10g，加入500ml乙酸乙酯：石油醚(15％：85％)，加热溶解，冰浴降温，40kHz，450W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例61
喹红霉素原料10g，加入146ml二甲亚砜：水(40％：60％)，加热溶解，冰浴降温，20kHz，250W超声，得到晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例62
阿奇霉素原料10g，加入45ml乙酸乙酯，加热溶解，先加石油醚10ml，冰浴降温，60kHz，150W超声，并继续加石油醚，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例63
琥乙红霉素原料20g，加入72mlNMP，加热溶解，先加水10ml，冰浴降温，40kHz，100W超声，并继续加水，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例64
克拉霉素原料10g，加入70ml的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚，至产生浑浊，加入乙酸乙酯至溶解，再加入石油醚，循环往复，共加入乙酸乙酯77ml，石油醚590ml，冰浴降温，20kHz，450W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例65
麦迪霉素原料10g，加入60ml的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚，至产生浑浊，加入乙酸乙酯至溶解，再加入石油醚，循环往复，共加入乙酸乙酯71ml，石油醚700ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例66
阿奇霉素原料10g，加入50ml的乙酸乙酯，加热溶解，加石油醚，至产生浑浊，加入乙酸乙酯至溶解，再加入石油醚，循环往复，共加入乙酸乙酯55ml，石油醚640ml，降温，10kHz，200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图13)。
实施例67
阿奇霉素原料10g，加30ml含0.1％十二烷基硫酸钠的乙醇，加热溶解，加含0.1％十二烷基硫酸钠的水溶液15ml，冰浴降温，20kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例68
罗红霉素原料10g，加入35ml的丙酮，加热溶解，同温下加含2.0％十二烷基硫酸钠的水30ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例69
交沙霉素原料10g，加入30ml含0.5％泊洛沙姆188的乙醇，加热溶解，加含0.5％泊洛沙姆188的水9ml，冰浴降温，40kHz，150W超声，得到淡黄色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例70
红霉素原料40g，加入160ml含1.0％吐温80的甲醇，加热溶解，加含1.0％吐温80的水溶液30ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例71
阿奇霉素原料10g，加入含1.0％甲基纤维素的55ml甲醇：水(62％：38％)，加热溶解，20kHz，200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例72
喹红霉素原料10g，加入45ml含0.3％大豆油的乙酸乙酯，加热溶解，加含0.3％大豆油的石油醚412ml，降温，20kHz，350W超声，得到晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例73
阿奇霉素原料10g，加入60ml含0.1％蓖麻油的乙酸乙酯，加热溶解，加含0.1％蓖麻油的石油醚660ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例74
红霉素原料15g，加入500ml含0.1％油酸甘油酯的乙酸乙酯：石油醚(15％：85％)，加热溶解，冰浴降温，40kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例75
阿奇霉素原料10g，加入60ml含0.1％中链甘油三酯的乙酸乙酯，加热溶解，加含0.1％中链甘油三酯的石油醚678ml，冰浴降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到一维尺寸的超微粉体(美国FEISirion200场扫描电镜，附图14、15、16)。
实施例76
克拉霉素原料10g，加入40ml含0.5％中链甘油三酯的丙酮，加热溶解，加含0.5％中链甘油三酯的石油醚130ml，20kHz，200W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例77
罗红霉素原料10g，加入30ml含0.2％PEG400的乙醇，加热溶解，加含0.2％PEG400的水5ml，降温，40kHz，250W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例78
麦迪霉素原料5g，加入55ml含2.0％乙基纤维素的乙醇：水(66％：34％)，加热溶解，冰浴降温，40kHz，150W超声，得到晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例79
罗红霉素原料10g，加入50ml二甲亚砜，加热溶解，加乙酸乙酯260ml，降温，20kHz，100W超声，超声24min，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
实施例80
阿奇霉素原料10g，加入40ml含0.5％PEG2000的乙腈，加热溶解，加含0.5％PEG2000的水20ml，降温，20kHz，150W超声，得到白色晶体；收集、洗涤、干燥后得到超微粉体。
体外溶解速率：分别称取阿奇霉素原料和实施例58、66、75的产品80mg，置于含900ml水的溶出杯中，恒温22℃、50rpm条件下，用RC-6型溶出仪试验，分别在5、10、15、30、45、60、90min取样，每次取样5ml，同时补充5ml新鲜同温介质。所取样液经0.22μm滤膜过滤，滤液用红外激光指示器照射(若未观察到散射，则该溶液不含纳米颗粒)。将滤液用空白介质稀释至合适浓度后，经HPLC(色谱柱：XbridgeTMShieldRP18250×4.6mm，5μm；流动相：乙腈：(0.05mol/L磷酸氢二钾溶液，用20％磷酸调节pH至8.2)＝55：45；柱温：35℃；流速：1.0ml/min；波长：210nm；进样量：100μl)检测，计算各时间点浓度并绘制溶解速率图表(附图17)。
Claims (6)
1.一种大环内酯类药物的超微粉体，其特征在于：所述超微粉体的一维或二维尺寸为1nm～30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
2.根据权利要求1所述的大环内酯类药物超微粉体，其特征在于：所述大环内酯类药物包括红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、泰利霉素、克林霉素、喹红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、琥乙红霉素等，以及它们具有生理活性的异构体、水合物和共结晶，药学可接受的盐；其中所述的药学可接受盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐。
3.根据权利要求2所述的大环内酯类药物超微粉体，其特征在于：所述大环内酯类药物是克拉霉素，所述超微粉体的一维或二维尺寸不大于6μm/5μm/4μm/3μm/2μm/1μm。
4.一种制备大环内酯类药物超微粉体的方法，其步骤如下：
(1)制备一种含有大环内酯类药物的均相溶液，其中大环内酯类药物与溶剂的重量体积比(w/v，g/mL)为：1:1～1:300；所用的溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙二醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、乙腈、乙醚、石油醚、叔丁基甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸、醋酐、苯在内的低级醇(C1-6)、低级酮(C3-12)、低级醚(C2-12)、低级酸(C1-6)、低级酯(低级醇和低级酸的酯化产物)、芳香烃、烷烃、卤代烷和水中的一种或多种；
(2)在温度为-30℃～100℃的情况下，对步骤(1)所制备的均相溶液施加频率为10kHz～500kHz、功率为1mW～5000W、声强为0.1mW/cm2～500W/cm2，获得大环内酯类药物晶体；
(3)经过固体收集、洗涤、干燥等操作，获得大环内酯类药物超微粉体，其一维或二维尺寸小于30μm，最大维度尺寸与最小维度尺寸之比为不小于2:1/3:1/4:1/5:1/6:1/7:1/8:1/9:1/10:1。
5.根据权利要求4所述大环内酯类药物超微粉体的制备方法，其特征在于：所述大环内酯类药物包括红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、泰利霉素、克林霉素、喹红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、琥乙红霉素等，以及它们具有生理活性的异构体、水合物和共结晶，药学可接受的盐；其中所述的药学可接受盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐。
6.权利要求1～3任一项大环内酯类药物超微粉体在制备药物组合物方面的用途。
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