CN112675146A - 一种多库酯钠微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多库酯钠微丸及其制备方法。本发明之多库酯钠微丸由内向外依次包括载药丸芯、隔离层、掩味层。所述多库酯钠微丸包括多库酯钠和药学上可接受的辅料。其中填充剂占载药丸芯重量百分比为60％～95％；崩解剂占载药丸芯重量百分比为3％～8％；根据需要可添加助溶剂和黏合剂；隔离层包衣增重4％～9％；掩味层包衣增重7％～15％。本发明采用挤出‑滚圆制微丸与流化床包衣技术。本发明所述的多库酯钠微丸质量稳定，体外溶出均匀；可有效掩盖多库酯钠的苦、涩味，改善服药顺应性等特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种多库酯钠微丸及其制备方法。
背景技术
当前，我国儿童便秘人口多，药品需求大，而大部分药品因剂型、规格、服用依从性和不良反应等方面的不足，不适宜儿童服用，导致治疗儿童便秘的药品严重匮乏。多库酯钠作为治疗便秘的常用药物，其通过物理的表面活性作用降低粪块表面张力，促使水分和脂肪等浸入粪块，从而达到软化粪便的作用。其作用温和，疗效显著，不良反应少，适于开发为儿童药物。
由于多库酯钠原料药本身具有特异性臭味和强烈的苦、涩味，导致适于儿童服用的溶液剂和糖浆剂中即使添加矫味剂，掩味效果仍然不好；而片剂和胶囊剂因其药粒体积大，不适于儿童服用。因此，现有多库酯钠药品的儿童服药顺应性均较差。
CN103070846A公开了一种多库酯钠软胶囊，其添加聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600的混合物，制成多库酯钠的软胶囊，其胶囊壳可以达到掩味的目的，但胶囊体积大，不适宜年龄较小的儿童服用，该胶囊剂为软胶囊，内容物为液体，其多库酯钠溶液的稳定性较固体制剂的稳定性存在不足。
CN111568870A公开了一种多库酯钠控释片的制备方法，其将多库酯钠溶解于乙醇中，添加微晶纤维素和羟丙甲纤维素，制备成多库酯钠控释片片剂，首先，片剂的一般规格为200mg，该片剂同样存在药品体积大、不适宜儿童服用的问题；其次，该片剂未进行掩味处理，药物顺应性差；第三，该片剂选用90％以上乙醇作为溶剂和湿润剂，高比例乙醇易挥发，导致软材性质极易改变，影响制粒效果，导致细颗粒增多，进而影响压片效果，而且生产过程中还存在安全性风险。
多库酯钠为蜡状固体，具有黏性，味极苦，采用普通的混合方式不能使原料药与辅料混合均匀；多库酯钠本身具有黏性，制备微丸时会发生微丸之间粘连、微丸与设备表面的粘连，导致微丸的粒径分布、圆整度等不符合要求，因此，现有市面上没有多库酯钠微丸产品。
由以上可见，现有技术的软胶囊和片剂不适于儿童服用，而便秘在儿童中处于高发态势，市场急需适于儿童服用、顺应性好的便秘治疗药品。
发明内容
本发明提供了一种多库酯钠微丸，以解决现有多库酯钠药物剂型因体积大、味道不好(如臭、苦、涩等)而导致服药顺应性差的技术问题。
本发明还提供了一种多库酯钠微丸的制备方法，制备服药顺应性好的多库酯钠微丸。
本发明之多库酯钠微丸，由内向外依次包括载药丸芯、隔离层、掩味层。
进一步，该微丸为掩味微丸。
进一步，还可包括药学上可接受又对微丸性能无负面影响的辅料。
进一步，所述载药丸芯包括多库酯钠、填充剂、崩解剂；可包括或不包括黏合剂、助溶剂。
进一步，所述填充剂可选择纤维素类、淀粉类、糖醇类、无机盐类填充剂中的至少一种。
所述纤维素类填充剂优选微晶纤维素等。所述淀粉类填充剂优选玉米淀粉、预胶化淀粉等中的至少一种。所述糖醇类填充剂优选甘露醇、山梨醇、乳糖等中的至少一种。所述无机盐类填充剂为硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙等中的至少一种，优选磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙等中的至少一种。
所述填充剂更优选微晶纤维素、甘露醇、乳糖、磷酸钙中的至少一种。
进一步，填充剂的重量占载药丸芯重量的60％～95％，优选65％-90％，进一步优选70％～85％。
在微丸的混合成型过程中，需要加入一定量的水、乙醇，加入的水、乙醇在干燥步骤后会最终除去，因此，微丸原料配比的计算过程中，均没有包括水、乙醇的用量，以下同。
进一步，所述崩解剂可选择羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的至少一种。崩解剂重量占载药丸芯的3％～8％，优选3％～7％，更优选4％～6.5％。
进一步，所述黏合剂可选择纤维素类衍生物、聚维酮类黏合剂中的至少一种。
所述纤维素类衍生物为甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠等中的至少一种。所述聚维酮类黏合剂为聚维酮K30、K60、K90等中的至少一种。
进一步，所述黏合剂重量占载药丸芯的0％～8％，优选0％～6％。
进一步，所述助溶剂可选聚乙二醇类，如聚乙二醇3000、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等中的至少一种。助溶剂重量占载药丸芯的0％～8％，优选0％～7％，更优选0％～6.5％。
多库酯钠略溶于水，添加聚乙二醇可改善促进多库酯钠原料药的溶解和微丸的溶出度。
本发明之多库酯钠微丸，该微丸隔离层包衣主要由薄膜包衣预混剂(胃溶型和/或肠溶型)、水制备而成。隔离层包衣增重占载药丸芯重量的3％～10％，优选4％～8％，更优选5％～8％，进一步优选6％～8％。
本发明之多库酯钠微丸，该微丸掩味层包衣可选择纤维素类、丙烯酸树脂类中的至少一种。纤维素类优选乙基纤维素水分散体、乙基纤维素水分散体(B型)、醋酸纤维素中的至少一种。所述丙烯酸树脂类，所述丙烯酸树脂类包括胃溶型和肠溶型，所述丙烯酸树脂类可以选择其中一种或两种及以上的组合，例如尤特奇E型、尤特奇L型、尤特奇S型等中的至少一种。
进一步，掩味层包衣增重占载药丸芯重量的6％～15％，优选7％～14％，进一步优选9％～14％，更进一步优选10％～13.5％。
本发明所述包衣增重为固体增重。
本发明所述水为制药用水，优选纯化水、注射用水等。
本发明之多库酯钠微丸的制备方法，包括以下步骤：
(一)制备载药丸芯：
步骤(1)配浆：称取处方量的助溶剂，加入到溶剂I中，搅拌使其充分溶解；再加入处方量的多库酯钠，搅拌使其充分溶解，得多库酯钠溶液，备用；
进一步，溶剂I为水、乙醇中的至少一种。溶剂I可选择乙醇水溶液。
进一步，溶剂I可选择任意浓度的乙醇水溶液。从安全和成本、溶解性综合考虑，优选质量浓度为30％-95％的乙醇水溶液，更优选质量浓度40％-75％的乙醇水溶液，进一步优选质量浓度50％的乙醇水溶液。本发明中，需要保证多库酯钠的溶解，又不会对后续制软材、挤出、滚圆工艺过程产生不利影响。改变溶剂的种类，或影响多库酯钠溶解，或对后续工艺过程产生不利影响并引入生产安全性风险。进一步，溶剂I的用量，以使助溶剂和原料药多库酯钠溶解即可。
步骤(2)混料：称取处方量的填充剂、崩解剂，投入到湿法混合制粒机中，搅拌混合均匀，得辅料混合物；
步骤(3)制软材：将步骤(1)所得的多库酯钠溶液加入到步骤(2)的辅料混合物中，继续加适量纯化水，制得湿软材；
步骤(4)挤出：将步骤(3)所得湿软材置挤出机中进行挤出；
步骤(5)滚圆：将步骤(4)所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，得微丸；
步骤(6)干燥：将步骤(5)所得微丸干燥；
步骤(6)中，优选置流化床中干燥。干燥温度不超过75℃，优选干燥温度不超过65℃。
步骤(7)整粒：将步骤(6)干燥所得微丸整粒，即得载药丸芯。
进一步，黏合剂加入方式为湿法加入或干法加入，湿法加入就是用适量水溶解黏合剂，在步骤(3)制软材中，加配制的黏合剂溶液混合均匀。干法加入就是在步骤(2)将黏合剂与填充剂、崩解剂混合均匀制成辅料混合物。也可以在步骤(1)配浆时加入。
(二)隔离层包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂(胃溶型和/或肠溶型)，加入搅拌中的纯化水中，搅拌均匀，再对载药丸芯进行隔离层包衣增重，得有隔离层包衣的微丸。
(三)掩味层包衣：称取处方量的掩味层包衣材料，制成包衣液，再对有隔离层包衣的微丸进行掩味层包衣增重，即得多库酯钠微丸。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明的微丸包括载药丸芯、隔离层和掩味层。该微丸色泽均匀、表面光洁、包衣均匀，在不影响药物溶出的前提下，能有效掩盖多库酯钠的苦、涩和刺激性气味。
2、多库酯钠为蜡状固体，为水难溶性原料药，具有粘性，味极苦，采用普通的混合方式不能使原料药与辅料混合均匀，本发明使用适宜的溶剂，使多库酯钠溶解后再加入辅料中，可保证多库酯钠的溶解和分散均匀，又不会对后续制软材、挤出、滚圆工艺过程产生不利影响；当选择的溶剂不合适时，或影响多库酯钠溶解，或对后续工艺过程产生不利影响并引入生产安全性风险。
3、多库酯钠本身具有黏性，制备微丸时会发生微丸之间粘连、微丸与设备表面的粘连，导致微丸的粒径分布、圆整度等不符合要求。本发明调整优化微晶纤维素、甘露醇等填充剂的配比，可改善微丸粘连、圆整度差、粒径分布宽的问题，成丸效果好。崩解剂用量显著影响微丸的崩解和溶出度，如果加入甘露醇等可溶性填充剂也可在一定程度上改善微丸的溶出度和崩解。各辅料用量配比的确定是通过一系列试验优化调整的，能解决工艺过程中出现的粘连现象，质量标准中的含量均匀度、溶出度等质量指标符合要求。
4、多库酯钠味极苦，需进行掩味改善服用顺应性，本品采用包衣的方式进行掩味，使掩味时间和溶出度平衡兼顾；若掩味包衣增重过大，则溶出慢不符合质量标准要求；反之则掩味效果不理想，患者顺应性差。因多库酯钠理化性质的影响，乙基纤维素水分散体包衣膜在载药丸芯上附着力差，导致掩味效果不稳定、微丸的溶出度差异大，进行隔离层包衣可有效改善乙基纤维素水分散体包衣膜附着力差的问题，达到掩味效果，并且溶出度稳定。
5、因多库酯钠为水难溶性原料药，为了保证本品的溶出度，本发明的填充剂使用纤维素类如微晶纤维素等，淀粉类如玉米淀粉、预胶化淀粉，糖醇类如甘露醇、山梨醇、乳糖等，无机盐类如无水磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙等，可避免微丸制备过程中的粘连问题，确保微丸的圆整度、粒径分布、溶出度等符合预期目标。
6、本微丸制备的关键在于填充剂种类与配比、崩解剂用量、掩味包衣增重，各个参数优化后方可保证多库酯钠微丸的各质量指标(如掩味效果、溶出度等)符合预期要求。
7、本发明为了掩盖多库酯钠的特异性臭味和苦、涩味，采用挤出-滚圆技术制备成适宜包衣的载药微丸，再使用包衣技术进行隔离层和掩味层包衣，能有效达到掩味效果，提高儿童服药顺应性，特别适于儿童服用，也可供成人服用。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照图，对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明各实施例1～6及对比例1～2所制得的多库酯钠微丸在pH4.5醋酸盐缓冲液介质中的溶出结果曲线图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由下述所限定和覆盖的多种不同方式实施。
实施例1
本实施例之多库酯钠掩味微丸，包括以下重量的原料：
本实施例之多库酯钠微丸的制备方法，包括以下步骤：
(一)制备载药丸芯：
步骤(1)配浆：称取处方量的聚乙二醇4000，加入到体积浓度为50％的乙醇水溶液中，搅拌使其充分溶解；再称取处方量的多库酯钠，加入到上述溶液中，搅拌使其充分溶解，得多库酯钠溶液，备用；
乙醇水溶液的用量，以使助溶剂和原料药多库酯钠溶解即可。改变乙醇水溶液的用量，不会影响制剂过程，因为最终乙醇水溶液会在干燥过程中除去。
步骤(2)混料：取微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠，分别过80目筛，称取处方量上述三种辅料投入到湿法混合制粒机中，开启搅拌混合均匀，得辅料混合物；
步骤(3)制软材：将步骤(1)所得的多库酯钠溶液加入到步骤(2)的辅料混合物中，继续加适量纯化水，制得湿软材；
步骤(4)挤出：将步骤(3)所得湿软材置挤出机中进行挤出，筛网孔径0.5mm，挤出速度20～25rpm；
步骤(5)滚圆：将步骤(4)所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，滚圆转速700rpm，得微丸；
步骤(6)干燥：将步骤(5)所得微丸置流化床中干燥，干燥温度不超过60℃。
步骤(7)整粒：干燥所得微丸采用30、50目筛网过筛，收集30～50目微丸，即得载药丸芯。
(二)隔离层包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂(胃溶型)，匀速加入搅拌中的纯化水中，搅拌均匀，将载药丸芯置流化床中，控制包衣增重，得有隔离层包衣的微丸。
(三)掩味层包衣：称取处方量的乙基纤维素水分散体(B型)，保持搅拌，均匀加入纯化水，搅拌均匀，将有隔离层包衣的微丸置流化床中，控制包衣增重；即得多库酯钠微丸。
实施例2
本实施例之多库酯钠掩味微丸，包括以下重量的原料：
本实施例之多库酯钠微丸的制备方法，包括以下步骤：
(一)制备载药丸芯：
步骤(1)配浆：称取处方量的多库酯钠，加入到体积浓度50％的乙醇水溶液中，搅拌使其充分溶解，得多库酯钠溶液，备用；
乙醇水溶液的用量，以使原料药多库酯钠溶解即可。改变乙醇水溶液的用量，不会影响制剂过程，因为最终乙醇水溶液会在干燥过程中除去。
步骤(2)混料：取微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，分别过80目筛，称取处方量辅料投入到湿法混合制粒机中，开启搅拌混合均匀，得辅料混合物；
步骤(3)制软材：将步骤(1)所得的多库酯钠溶液加入到步骤(2)的辅料混合物中，继续加适量纯化水，制得湿软材；
步骤(4)挤出：将步骤(3)所得湿软材置挤出机中进行挤出，筛网孔径0.5mm，挤出速度20～25rpm；
步骤(5)滚圆：将步骤(4)所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，滚圆转速700rpm，得微丸；
步骤(6)干燥：将步骤(5)所得微丸置流化床中干燥，干燥温度不超过65℃；
步骤(7)整粒：干燥所得微丸采用30、50目筛网过筛，收集30～50目微丸，即得载药丸芯。
(二)隔离层包衣：
称取处方量的薄膜包衣预混剂(胃溶型)，匀速加入搅拌中的纯化水中，搅拌均匀，将载药丸芯置流化床中，控制包衣增重，得有隔离层包衣的微丸。
(三)掩味层包衣：称取处方量的乙基纤维素水分散体(B型)，保持搅拌，均匀加入纯化水，搅拌均匀，将有隔离层包衣的微丸置流化床中，控制包衣增重；即得多库酯钠微丸。
实施例3
本实施例之多库酯钠掩味微丸，包括以下重量的原料：
本实施例之多库酯钠微丸的制备方法，包括以下步骤：
(一)制备载药丸芯：
步骤(1)配浆：称取处方量的聚乙二醇4000，加入到体积浓度55％的乙醇水溶液中，搅拌溶解；再加入处方量的多库酯钠，搅拌使其充分溶解，得多库酯钠溶液，备用；
乙醇水溶液的用量，以使助溶剂和原料药多库酯钠溶解即可。改变乙醇水溶液的用量，不会影响制剂过程，因为最终乙醇水溶液会在干燥过程中除去。
步骤(2)混料：取微晶纤维素、磷酸钙、交联聚维酮，分别过80目筛，称取处方量上述三种辅料投入到湿法混合制粒机中，开启搅拌混合均匀，得辅料混合物；
步骤(3)制软材：将黏合剂聚维酮用适量水溶解，得聚维酮溶液；将步骤(1)所得的多库酯钠溶液加入到步骤(2)的辅料混合物中，再加入聚维酮溶液，继续加适量纯化水，制得湿软材；
步骤(4)挤出：将步骤(3)所得湿软材置挤出机中进行挤出，筛网孔径0.5mm，挤出速度20～25rpm；
步骤(5)滚圆：将步骤(4)所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，滚圆转速700rpm，得微丸；
步骤(6)干燥：将步骤(5)所得微丸置流化床中干燥，干燥温度不超过60℃；
步骤(7)整粒：将步骤(6)干燥所得微丸采用30、50目筛网过筛，收集30～50目微丸，即得载药丸芯。
(二)隔离层包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂(胃溶型)，匀速加入搅拌中的纯化水中，搅拌均匀，将载药丸芯置流化床中，控制包衣增重，得有隔离层包衣的微丸。
(三)掩味层包衣：称取处方量的乙基纤维素水分散体(B型)，保持搅拌，均匀加入纯化水，搅拌均匀，将有隔离层包衣的微丸置流化床中，控制包衣增重；即得多库酯钠微丸。
实施例4
本实施例之多库酯钠掩味微丸，包括以下重量的原料：
本实施例之多库酯钠微丸的制备方法，包括以下步骤：
(一)制备载药丸芯：
步骤(1)配浆：称取处方量的聚乙二醇4000和羟丙基纤维素，加入到体积浓度55％的乙醇水溶液中，搅拌溶解；再称取处方量的多库酯钠，加入到上述溶液中，搅拌使其充分溶解，得多库酯钠溶液，备用；
乙醇水溶液的用量，以使助溶剂和原料药多库酯钠溶解即可。改变乙醇水溶液的用量，不会影响制剂过程，因为最终乙醇水溶液会在干燥过程中除去。
步骤(2)混料：取微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠，分别过80目筛，称取处方量上述三种辅料投入到湿法混合制粒机中，开启搅拌混合均匀，得辅料混合物；
步骤(3)制软材：将步骤(1)所得的多库酯钠溶液加入到步骤(2)的辅料混合物中，继续加适量纯化水，制得湿软材；
步骤(4)挤出：将步骤(3)所得湿软材置挤出机中进行挤出，筛网孔径0.5mm，挤出速度20～25rpm；
步骤(5)滚圆：将步骤(4)所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，滚圆转速700rpm，得微丸；
步骤(6)干燥：将步骤(5)所得微丸置流化床中干燥，干燥温度不超过60℃。
步骤(7)整粒：将步骤(6)干燥所得微丸采用30、50目筛网过筛，收集30～50目微丸，即得载药丸芯。
(二)隔离层包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂(胃溶型)，匀速加入搅拌中的纯化水中，搅拌均匀，将载药丸芯置流化床中，控制包衣增重，得有隔离层包衣的微丸。
(三)掩味层包衣：称取处方量的乙基纤维素水分散体(B型)，保持搅拌，均匀加入纯化水，搅拌均匀，将有隔离层包衣的微丸置流化床中，控制包衣增重；即得多库酯钠微丸。
实施例5
本实施例之多库酯钠掩味微丸，包括以下重量的原料：
本实施例之多库酯钠微丸的制备方法，包括以下步骤：
(一)制备载药丸芯：
步骤(1)配浆：称取处方量的多库酯钠，加入到体积浓度75％的乙醇水溶液中，搅拌溶解，备用；
乙醇水溶液的用量，以使助溶剂和原料药多库酯钠溶解即可。改变乙醇水溶液的用量，不会影响制剂过程，因为最终乙醇水溶液会在干燥过程中除去。
步骤(2)混料：取微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠，分别过80目筛，称取处方量上述三种辅料投入到湿法混合制粒机中，开启搅拌混合均匀；
步骤(3)制软材：将步骤(1)所得的多库酯钠溶液加入到步骤(2)的辅料混合物中，继续加适量纯化水，制得湿软材；
步骤(4)挤出：将步骤(3)湿软材置挤出机中进行挤出，筛网孔径0.5mm，挤出速度20～25rpm；
步骤(5)滚圆：将步骤(4)所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，滚圆转速700rpm，得微丸；
步骤(6)干燥：将步骤(5)所得微丸置流化床中干燥，干燥温度不超过60℃。
步骤(7)整粒：将步骤(6)干燥所得微丸采用30、50目筛网过筛，收集30～50目微丸，即得载药丸芯。
(二)隔离层包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂(胃溶型)，匀速加入搅拌中的纯化水中，搅拌均匀，将载药丸芯置流化床中，控制包衣增重，得有隔离层包衣的微丸。
(三)掩味层包衣：称取处方量的乙基纤维素水分散体(B型)，保持搅拌，均匀加入纯化水，搅拌均匀，将有隔离层包衣的微丸置流化床中，控制包衣增重；即得多库酯钠微丸。
实施例6
本实施例之多库酯钠掩味微丸，包括以下重量的原料：
本实施例之多库酯钠微丸的制备方法，包括以下步骤：
(一)制备载药丸芯：
步骤(1)配浆：称取处方量的聚乙二醇4000，加入到体积浓度40％的乙醇水溶液中，搅拌溶解；再称取处方量的多库酯钠，加入到上述溶液中，搅拌使其充分溶解，备用；
乙醇水溶液的用量，以使助溶剂和原料药多库酯钠溶解即可。改变乙醇水溶液的用量，不会影响制剂过程，因为最终乙醇水溶液会在干燥过程中除去。
步骤(2)混料：取微晶纤维素、磷酸钙、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素，分别过80目筛，称取处方量上述三种辅料投入到湿法混合制粒机中，开启搅拌混合均匀；
步骤(3)制软材：将步骤(1)所得的多库酯钠溶液加入到步骤(2)的辅料混合物中，继续加适量纯化水，制得湿软材；
步骤(4)挤出：将步骤(3)湿软材置挤出机中进行挤出，筛网孔径0.5mm，挤出速度20～25rpm；
步骤(5)滚圆：将步骤(4)所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，滚圆转速700rpm，得微丸；
步骤(6)干燥：将步骤(5)所得微丸置流化床中干燥，干燥温度不超过70℃；
步骤(7)整粒：干燥所得微丸采用30、50目筛网过筛，收集30～50目微丸，即得载药丸芯。
(二)隔离层包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂(胃溶型)，匀速加入搅拌中的纯化水中，搅拌均匀，将载药丸芯置流化床中，控制包衣增重，得有隔离层包衣的微丸。
(三)掩味层包衣：称取处方量的乙基纤维素水分散体(B型)，保持搅拌，均匀加入纯化水，搅拌均匀，将有隔离层包衣的微丸置流化床中，控制包衣增重；即得多库酯钠微丸。
实施例7
本实施例之多库酯钠掩味微丸，包括以下重量的原料：
本实施例之多库酯钠微丸的制备方法，包括以下步骤：
(一)制备载药丸芯：
步骤(1)配浆：称取处方量的聚乙二醇4000，加入到体积浓度50％的乙醇水溶液中，搅拌使其充分溶解；再称取处方量的多库酯钠，加入到上述溶液中，搅拌使其充分溶解，得多库酯钠溶液，备用；
乙醇水溶液的用量，以使助溶剂和原料药多库酯钠溶解即可。改变乙醇水溶液的用量，不会影响制剂过程，因为最终乙醇水溶液会在干燥过程中除去。
步骤(2)混料：取微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠，分别过80目筛，称取处方量上述三种辅料投入到湿法混合制粒机中，开启搅拌混合均匀，得辅料混合物；
步骤(3)制软材：将步骤(1)所得的多库酯钠溶液加入到步骤(2)的辅料混合物中，继续加适量纯化水，制得湿软材；
步骤(4)挤出：将步骤(3)所得湿软材置挤出机中进行挤出，筛网孔径0.5mm，挤出速度20～25rpm；
步骤(5)滚圆：将步骤(4)所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，滚圆转速700rpm，得微丸；
步骤(6)干燥：将步骤(5)所得微丸置流化床中干燥，干燥温度不超过75℃。
步骤(7)整粒：干燥所得微丸采用30、50目筛网过筛，收集30～50目微丸，即得载药丸芯。
(二)隔离层包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂(肠溶型)，匀速加入搅拌中的纯化水中，搅拌均匀，将载药丸芯置流化床中，控制包衣增重，得有隔离层包衣的微丸。
(三)掩味层包衣：称取处方量的乙基纤维素水分散体，保持搅拌，均匀加入纯化水，搅拌均匀，将有隔离层包衣的微丸置流化床中，控制包衣增重；即得多库酯钠微丸。
对比实施例1
本对比例之多库酯钠掩味微丸，包括以下重量的原料：
本对比例之多库酯钠微丸的制备方法，包括以下步骤：
称取处方量的聚乙二醇4000，加入到体积浓度55％的乙醇水溶液中，搅拌溶解；再称取处方量的多库酯钠，加入到上述溶液中，搅拌使其充分溶解，备用；取微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠，分别过80目筛，称取处方量上述三种辅料投入到湿法混合制粒机中，开启搅拌混合均匀；将多库酯钠的乙醇溶液加入辅料混合物中，继续加适量纯化水制得湿软材；将湿软材置挤出机中进行挤出，筛网孔径0.5mm，挤出速度20～25rpm；将所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，滚圆转速700rpm；将所得微丸置流化床中干燥，干燥温度60℃。干燥所得微丸采用30、50目筛网过筛，收集30～50目微丸，即得载药丸芯。
隔离层包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂(胃溶型)，匀速加入搅拌中的纯化水中，搅拌均匀，将载药丸芯置流化床中，控制包衣增重，得有隔离层包衣的微丸。
掩味层包衣：称取处方量的乙基纤维素水分散体(B型)，保持搅拌，均匀加入纯化水，搅拌均匀，将有隔离层包衣的微丸置流化床中，控制包衣增重；即得多库酯钠微丸。
对比实施例2
本对比例之多库酯钠掩味微丸，包括以下重量的原料：
本对比例之多库酯钠微丸的制备方法，包括以下步骤：
称取处方量的聚乙二醇4000，加入到体积浓度55％的乙醇水溶液中，搅拌溶解；再称取处方量的多库酯钠，加入到上述溶液中，搅拌使其充分溶解，备用；取微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠，分别过80目筛，称取处方量上述三种辅料投入到湿法混合制粒机中，开启搅拌混合均匀；将多库酯钠的乙醇溶液加入辅料混合物中，继续加适量纯化水制得湿软材；将湿软材置挤出机中进行挤出，筛网孔径0.5mm，挤出速度20～25rpm；将所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，滚圆转速700rpm；将所得微丸置流化床中干燥，干燥温度60℃。干燥所得微丸采用30、50目筛网过筛，收集30～50目微丸，即得载药丸芯。
隔离层包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂(胃溶型)，匀速加入搅拌中的纯化水中，搅拌均匀，将载药丸芯置流化床中，控制包衣增重，得有隔离层包衣的微丸。
掩味层包衣：称取处方量的乙基纤维素水分散体(B型)，保持搅拌，均匀加入纯化水，搅拌均匀，将有隔离层包衣的微丸置流化床中，控制包衣增重；即得多库酯钠微丸。
对比实施例3
本对比例之多库酯钠掩味微丸，包括以下重量的原料：
本对比例之多库酯钠微丸的制备方法，包括以下步骤：
称取处方量的聚乙二醇4000，加入到体积浓度55％的乙醇水溶液中，搅拌溶解；再称取处方量的多库酯钠，加入到上述溶液中，搅拌使其充分溶解，备用；取微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠，分别过80目筛，称取处方量上述三种辅料投入到湿法混合制粒机中，开启搅拌混合均匀；将多库酯钠的乙醇溶液加入辅料混合物中，继续加适量纯化水制得湿软材；将湿软材置挤出机中进行挤出，筛网孔径0.5mm，挤出速度20～25rpm；将所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，滚圆转速700rpm；将所得微丸置流化床中干燥，干燥温度60℃。干燥所得微丸采用30、50目筛网过筛，收集30～50目微丸，即得载药丸芯。
对比实施例4
本对比例之多库酯钠掩味微丸，包括以下重量的原料：
称取处方量的聚乙二醇4000，加入到体积浓度55％的乙醇水溶液中，搅拌溶解；再称取处方量的多库酯钠，加入到上述溶液中，搅拌使其充分溶解，备用；取微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠，分别过80目筛，称取处方量上述三种辅料投入到湿法混合制粒机中，开启搅拌混合均匀；将多库酯钠的乙醇溶液加入辅料混合物中，继续加适量纯化水制得湿软材；将湿软材置挤出机中进行挤出，筛网孔径0.5mm，挤出速度20～25rpm；将所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，滚圆转速700rpm；将所得微丸置流化床中干燥，干燥温度60℃。干燥所得微丸采用30、50目筛网过筛，收集30～50目微丸，即得载药丸芯。
对比例4与其它实施例(填充剂用量在60％～95％范围内处方)相比，填充剂用量低于60％，微丸滚圆过程中出现微丸粘连、粘壁等现象，微丸的粒径分布范围明显大于其他实施例的微丸粒径分布范围；粒度范围为30～50目的微丸收率低于50％，明显小于其他实施例的收率(75％以上)。
实施例1-7及对比例1、2、3测定结果见表1。
表1多库酯钠微丸掩味口感测定结果
| 处方 | 微丸掩味口感测定结果 |
| 实施例1 | 1.5min内，微丸在口中无苦、涩味 |
| 实施例2 | 1.0min内，微丸在口中无苦、涩味 |
| 实施例3 | 1.3min内，微丸在口中无苦、涩味 |
| 实施例4 | 1.2min内，微丸在口中无苦、涩味 |
| 实施例5 | 1.4min内，在口中无苦、涩味 |
| 实施例6 | 1.2min内，微丸在口中无苦、涩味 |
| 实施例7 | 掩味时间超过5min |
| 对比实施例1 | 4.5min内，微丸在口中无苦、涩味 |
| 对比实施例2 | 30s内，微丸在口中有苦、涩味 |
| 对比实施例3 | 1.5min内，微丸在口中有苦、涩味 |
本发明的多库酯钠微丸按照溶出度与释放度测定法(2015年版《中国药典》第四部通则0931第二法)进行测定。溶出介质为pH4.5醋酸盐溶液，75rpm，介质体积500ml。结果如图1所示。图1是本发明各实施例1～6及对比例1～3所制得的多库酯钠微丸在pH4.5醋酸盐缓冲液介质中的溶出结果曲线图。可见，对比例1的微丸包衣增重太多，溶出缓慢，溶出效果较差；对比例2的微丸包衣增重太少，溶出过快，溶出效果较差；对比例3的微丸崩解剂较少，溶出缓慢，溶出效果较差。
由结果可知，掩味层包衣增重较低时，不能达到较好的掩味效果，掩味包衣增重过高或崩解剂占比过少时，在pH4.5醋酸盐缓冲介质中溶出较慢，因此掩味包衣增重7％～15％较为合适，优选8％～12％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种多库酯钠微丸，其特征在于，该微丸由内向外依次包括载药丸芯、隔离层、掩味层。
2.根据权利要求1所述的多库酯钠微丸，其特征在于，所述载药丸芯包括多库酯钠、填充剂、崩解剂；包括或不包括黏合剂、助溶剂。
3.根据权利要求2所述的多库酯钠微丸，其特征在于，所述填充剂选择纤维素类、淀粉类、糖醇类、无机盐类填充剂中的至少一种；或/和填充剂的重量占载药丸芯重量的60％～95％。
4.根据权利要求3所述的多库酯钠微丸，其特征在于，所述纤维素类填充剂为微晶纤维素；所述淀粉类填充剂为玉米淀粉、预胶化淀粉中的至少一种；所述糖醇类填充剂为甘露醇、山梨醇、乳糖中的至少一种；所述无机盐类填充剂为磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的多库酯钠微丸，其特征在于，所述崩解剂选择羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的至少一种，重量占载药丸芯的3％～8％。
6.根据权利要求2所述的多库酯钠微丸，其特征在于，所述黏合剂选择纤维素类衍生物、聚维酮类黏合剂中的至少一种，重量占载药丸芯的0％～8％。
7.根据权利要求2所述的多库酯钠微丸，其特征在于，所述助溶剂选择聚乙二醇类，重量占载药丸芯的0％～8％。
8.根据权利要求1或2所述的多库酯钠微丸，其特征在于，该微丸隔离层主要由薄膜包衣预混剂、水制备而成，包衣增重3％～10％。
9.根据权利要求1或2所述的多库酯钠微丸，其特征在于，该微丸掩味层选择纤维素类、丙烯酸树脂类中的至少一种；掩味层包衣增重占载药丸芯重量的6％～15％。
10.根据权利要求1-9任何一项所述的多库酯钠微丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(一)制备载药丸芯：
步骤(1)配浆：称取处方量的助溶剂，加入到溶剂I中，搅拌使其充分溶解；再加入处方量的多库酯钠，搅拌使其充分溶解，得多库酯钠溶液，备用；
溶剂I为水、乙醇中的至少一种；
步骤(2)混料：称取处方量的填充剂、崩解剂，投入到湿法混合制粒机中，搅拌混合均匀，得辅料混合物；
步骤(3)制软材：将步骤(1)所得的多库酯钠溶液加入到步骤(2)的辅料混合物中，继续加适量水，制得湿软材；
步骤(4)挤出：将步骤(3)所得湿软材置挤出机中进行挤出；
步骤(5)滚圆：将步骤(4)所得挤出物料置滚圆机中进行滚圆，得微丸；
步骤(6)干燥：将步骤(5)所得微丸干燥；
步骤(7)整粒：将步骤(6)干燥所得微丸整粒，即得载药丸芯。
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