CN101874796A - 一种治疗便秘的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗便秘栓剂及其制备方法，其特征为多库酯钠加入基质和适合的分散剂混合制成直肠给药的栓剂，该栓剂质量可控，产品稳定，性质温和，可用于预防和治疗不同年龄的各种便秘，适用于痔疮、老弱、心脑血管疾病及肛门、妇产科等施行手术后的便秘，对于口服不能耐受或特殊患者更有临床应用价值。

Description

一种治疗便秘的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及多库酯钠栓剂及其制备方法。

发明背景

便秘是一种常见病、多发病，是以大便秘结不通，排便困难为主要症状的疾病。可由多种不同的病理过程引起的，造成大肠传导功能失常，粪便在肠道内停留时间过长，水分被吸收导致排便困难。此外，肠道炎症的恢复期、术后、产后、药物不良反应也会引起暂时性便秘。便秘不仅影响人的生活质量，给生活带来烦恼和不便。还会引发其他疾病，尤其还会加重中老年人的心脑血管疾病。人们一直寻找治疗预防和治疗便秘的药物。专利号为91111659.1，一种肛门栓剂的制备工艺，以大黄、芒硝为主药，以蜂蜜、聚乙二醇为基质，制成栓剂，治疗便秘。我们认为该专利的不足之处在于，生产工艺中基质在温度60～90℃下加入大黄、芒硝搅拌，生产中缺少控制冷却时间这一缺陷，大黄泻下作用是大黄中的番泻苷元A的作用，番泻苷元A随着温度升高和时间延长而含量下降，存在着药物活性降低的问题；其次，大黄与芒硝属寒性药物，“泻下攻火”，“攻肠中燥”常用于成人便秘，而对于手术后的病人或儿童等人群不适用。我们发明以多库酯钠与基质和附加剂组方制成栓剂。该栓剂质量可控，产品稳定，性质温和，可用于预防和治疗不同年龄的各种便秘，适用于痔疮、老弱、心脏血管病及肛门、妇产科等施行手术后的便秘患者。

多库酯钠(Docusate sodium，磺基琥珀酸1，4-二(2-二乙基)酯钠盐)离子型表面活性剂，口服用作粪便软化剂和轻泻剂，安全有效，6个月以上儿童，成人均可使用。多库酯钠已列入GRAS，收载入FDA《非活性组分指南》、英国许可用于非注射用制剂。参考资料，郑俊民等编译《药用辅料手册》258页。多库脂钠通过抑制了肠道钠-钾ATP酶的活性，增加了粘膜PGE2的浓度，导致肠道内水分增多，降低了肠道内液体的表面张力，并渗透到粪便内吸水膨而使大便软化，治疗便秘，多库酯钠是一种高效安全的缓泻剂。

多库酯钠与水溶性基质或脂溶性基质或两者两者基质混合配制栓剂时，存在药液不均匀问题，混合后产品有沉淀有色差，影响浇注后栓剂药物含量均匀度和外观，不利于药物生产控制和产品的应用。

发明内容

本发明的目的是在克服现有技术的不足。提供一种产品质量均匀、稳定，治疗便秘起效快，临床使用安全无刺激性的栓剂，该方法工艺条件容易控制，适用于工业化大生产。

为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案，以多库酯钠为原料，以聚乙二醇类、混合脂肪酸脂、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯一种或两种为基质，经过大量试验和筛选工艺，分别用多库酯钠与不同基质组方，选择合适的配比，考察加入不同的基质，调配不同基质的比例，加入附加剂，可以达到多库酯钠栓剂产品质量均一稳定，外形完整光滑，无刺激性，有适宜的硬度，贮藏不变形的目的。

本发明是一种治疗便秘药物制剂及其制备方法包括多库酯钠、基质以及附加剂组成的栓剂，其中多库酯钠占整个栓重比5％～19％，基质占80％～94％，附加剂0％～2％。

多库酯钠栓剂基质包括但不限于聚乙二醇1500、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000，聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯，氢化棕榈仁油，半合成脂肪酸甘油酯，可可豆油、山嵛酸甘油酯、硬脂醇、十六十八醇、吐温-61，蜂蜡、泊洛莎姆一种或两种混合使用。水溶性基质与脂肪或油脂性基质配合使用效果更好，水溶性聚乙二醇、蜂蜡基质以适当比例与之混合，可制成稠度适宜的基质，提高栓剂的硬度。附加剂改善基质的均匀性，附加剂包括但不限于氧化镁、三硅酸镁、二氧化硅。

制备方法：基质中缓缓升温加热部分熔化，余热使其全部熔化，加入多库酯钠、附加剂，混合均匀后浇注模具，冷却至完全凝固后切去溢出部分，开模取出药栓，注模时的温度可以控制在40～45℃，冷却温度4～10℃。

具体实施方式  本发明是通过以下方式实现的。

实施例1

		所占比例
			多库酯钠	50mg	6.25％
半合成脂肪酸甘油酯38#	550mg	68.75％
			氢化棕榈仁油	200mg	25％
合计	800mg

操作：半合成脂肪酸甘油酯加多库酯钠加热50℃时全部熔化，加氢化棕榈仁油继续搅拌，用余热让基质完全熔融，搅拌均匀，混合物冷却到40℃时浇注。可事先将模具在0～4℃冷却2～3分钟。浇注5分钟后，刮平，10分钟后起模。注模时的温度可以控制在40℃左右。

实施例2

		所占比例
			多库酯钠	80mg	8.08％
氢化棕榈仁油	800mg	80.81％
			聚乙二醇20000	100mg	10.10％
氧化镁	10mg	1.01％
			合计	990mg

操作：氢化棕榈仁油、聚乙二醇20000加热，38℃开始熔化，48℃全部熔化，加入多库酯钠、氧化镁搅拌均匀，混合物冷却到38℃左右(即凝固前)浇注。浇注，冷却，刮平，起模。

实施例3

		所占比例
			多库酯钠	100mg	12.50％
氢化棕榈仁油	450mg	56.25％
			十六十八醇	250mg	31.25％
合计	800mg

操作同实施例2

实施例4

		所占比例
			多库酯钠	100mg	7.69％
氢化棕榈仁油	900mg	69.23％
			蜂蜡	300mg	23.08％
合计	1300mg

操作同实施例2

实施例5

		所占比例
			多库酯钠	150mg	9.35％
聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯	1000mg	62.30％
			聚乙二醇1500	450mg	28.04％
三硅酸镁	5mg	0.31％
			合计	1605mg

操作同实施例2

实施例6

		所占比例
			多库酯钠	200mg	17.39％
聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯	900mg	78.26％
			泊洛莎姆F68	45mg	3.91％
微粉硅胶	5mg	0.43％
			合计	1150mg

操作同实施例2

实施例7

含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L醋酸铵-乙腈(97∶3)为流动相；蒸发光散射检测器。

对照品溶液的制备精密称取对照品100mg置100ml量瓶中，加25ml乙醇溶解，用水稀释至刻度，摇匀，即得。

供试品溶液的制备精密称取供试品适量(约相当于多库酯钠100mg)置100ml量瓶中，加25ml乙醇溶解，用水稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液5μl、20μl及供试品溶液10μ1，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程计算，即得。

体外溶出速率测定

取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以200ml水为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于10、25、45、60分钟时，取溶液约5ml，滤过(并及时在溶出杯中补充溶出介质5ml)。照含量测定项下的色谱条件，精密量取续滤液100μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取多库酯钠对照品适量，精密称定，加50％的乙醇溶解制成每1ml中约含1mg的溶液，分别精密量取2μl、100μl，同法测定，用外标两点法对数方程计算累计溶出量。测定结果见表1。

表1体外溶出度测定结果

表2实施例检测结果

pH值测定：取1粒栓剂加热熔融后，加水补至100ml，测定pH值。

融变时限：按融变时限检查法(2005版药典附录XB)检查符合规定。

稳定性试验：取室温放置的栓剂，分别于0、1、3、6个月按照“样品含量测定”项下测定含量并观察其外观，试验结果见表3。

表3稳定性试验结果

试验结果显示，栓剂在室温放置性质稳定。

安全刺激性试验

选用健康成年白色家兔6只，雌雄不限，体重2.0～2.5kg，分别2组，即给药组和空白对照组(空白栓剂)，分别置于家兔直肠，观察24hr，处死家兔，取出直肠观察，粘膜均无充血和红肿现象，两组无显著差异。

Claims (3)

1.一种治疗便秘的药物制剂及其制备方法，其特征是：主要成分多库酯钠、基质以及附加剂组成，其中多库酯钠占整个栓重比5％～19％，基质占80％～94％，附加剂0％～2％。

2.基质包括但不限于聚乙二醇1500、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000，聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯，氢化棕榈仁油，半合成脂肪酸甘油酯，可可豆油、山嵛酸甘油酯、硬脂醇、十六十八醇、吐温-61，蜂蜡、泊洛莎姆一种或两种混合使用。优选水溶性基质与脂肪或油脂性基质配合使用。

3.根据权利要求1所述一种治疗便秘栓剂及其制备方法，其工艺步骤如下：基质中缓缓升温加热部分熔化，余热使其全部熔化，熔融的基质达50℃±2℃，加入多库酯钠、附加剂，混合均匀，浇注模具，注模时的温度可以控制在40～45℃，4～10℃冷却，起模。