CN102085194B - 左乙拉西坦口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种左乙拉西坦口腔崩解片及其制备方法，本发明左乙拉西坦口腔崩解片采用冷冻干燥工艺制备，其活性成分为左乙拉西坦，此外还有固体分散剂聚乙二醇6000，冻干保护剂麦芽糖糊精，粘合剂水解明胶。左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药，本发明左乙拉西坦口腔崩解片有利于提高患者用药依从性，提高疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种左乙拉西坦口腔崩解片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
癫痫是大脑神经元突发性异常放电导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病而癫痫发作(epileptic seizure)是指脑神经元异常和过度超同步化放电所造成的临床现象其特征是突然和一过性症状由于异常放电的神经元在大脑中的部位不同而有多种多样的表现可以是运动感觉精神或自主神经的伴有或不伴有意识或警觉程度的变化。
左乙拉西坦(Levetiracetam)是一种新型的口服抗癫痫药物，与其他抗癫痫药物的结构不同，具有全新的抗癫痫机制。左乙拉西坦的确切抗癫痫机制尚不明，但与传统抗癫痫药物作用于离子通道或兴奋性、抑制性神经递质系统不同。左乙拉西坦几乎具备了较好的抗癫痫药物的所有药动学特性：生物利用度高、线性曲线、低蛋白结合率、无肝酶诱导作用。多种动物模型显示左乙拉西坦具有抗癫痫特性。
口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的突出特点是可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致。发明人研究开发了左乙拉西坦口腔崩解片，旨在改善该类患者的生存质量，提高患者用药的依从性和临床疗效，为患者和临床医师增加一种用药选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种左乙拉西坦口腔崩解片及其制备方法。
本发明左乙拉西坦口腔崩解片由如下重量份的原辅料药制成：左乙拉西坦250、聚乙二醇6000(PEG6000)500、麦芽糖糊精100、水解明胶2。
本发明的另一目的是提供左乙拉西坦口腔崩解片的制备方法，本发明左乙拉西坦口腔崩解片是经过如下步骤制得的：
(a)分散体制备：按比例称取聚乙二醇6000和左乙拉西坦，将聚乙二醇6000加热熔融加入左乙拉西坦，充分搅拌均匀后，充分冷却，粉碎过100目筛，得左乙拉西坦分散体备用；
(b)配料：将水解明胶溶解为0.5％的水溶液，按比例加入步骤(a)所得左乙拉西坦分散体和麦芽糖糊精，充分搅拌得混合物料；
(c)冷冻干燥：将步骤(b)所得混合物料装入适当模具，在-40℃预冻12小时后，进入升华阶段，真空度1.03mba，隔板温度为5℃；解析阶段，真空度0.77mba，隔板温度为25℃，升华阶段16小时，而后进行解析，解析阶段3小时；
(d)剥离：从模具中剥离，进行成品化验即得。
本发明所述左乙拉西坦口腔崩解片的原辅料重量比例及制备方法是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂指导原则要求。原辅料配方及制剂工艺筛选过程如下：
参照中国药典2000年版二部的有关规定及2003年8月药品审评中心关于《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》的精神，会议纪要对口腔崩解片的定义及其质量要求，口腔崩解片应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好。参考国内外口腔崩解片的制备工艺，发明人采用冷冻干燥法，为改善崩解，提高溶出，在冷冻干燥成型之前首先采用固体分散技术将左乙拉西坦制成固体分散体；以志愿者口腔内崩解时限、溶出度等为考察指标，对固体分散剂，冷冻保护剂，粘合剂等进行筛选试验。
工艺筛选中测定方法均参照中国药典及文献制定；外观：目测；崩解时限：随机抽取10名志愿者进行试验。取本品一片置于舌面上，开始记时，记录在口腔内的崩解时间和口感。以全部软化、无硬心时为崩解完全，同时评价口感；溶散粒度：取本品一片，置于盛有2ml，37℃水的试管中，至60秒时，沿试管壁迅速加入5ml水，即刻倒入一覆有26目筛(688μm)的烧杯中，应全部通过；含量测定[肖拥军，罗湘冀.高效液相色谱法测定左乙拉西坦片的含量.广东药学院学报.2005，21(6)：687-688]：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；检测波长：210nm；流动相：甲醇-水(20∶80)；流速：1.0ml/min；柱温40℃，理论板数按左乙拉西坦计算不低于6000，按外标法以峰面积计算；有关物质：高效液相色谱法，色谱条件同含量测定，采用高低浓度对照法确定有关物质；溶出度：参照中国药典测定，测定方法同含量测定；其余硬度和重量差异等均按照中国药典通则中记载的方法测定。上述所有测定方法均经过方法学验证，证实测定方法可靠，无干扰，符合药品测定方法的方法学要求。
1固体分散剂的用量筛选
称取左乙拉西坦适量，然后加入熔融的PEG6000中，保温不断搅拌，制成不同比例的固体分散体，分别进行溶出度实验，结果见表1。
表1固体分散剂的用量筛选
| 左乙拉西坦∶PEG6000 | 5分钟溶出(％) | 10分钟溶出(％) | 30分钟溶出(％) |
| 1∶1 | 23.2 | 50.6 | 80 |
| 1∶2 | 30.1 | 67.8 | 85 |
| 1∶3 | 28.5 | 47.9 | 87 |
由上表可见，当左乙拉西坦与PEG6000的比例为1∶2时，溶出速度既快且最终溶出完全，故选定其比例为1∶2。
2工艺及处方的筛选优化
发明人选择麦芽糖糊精作为冻干保护剂，水解明胶溶液作为粘合剂，将主药与PEG6000形成固体分散体，在此础上采用三因素三水平L9(34)的正交设计方案，步考察麦芽糖糊精用量(A)、明胶溶液浓度(B)和形成固体分散体时主药与PEG6000的比例(C)对片剂硬度和崩解时限的影响。正交试验设计因素及水平见表2，正交试验安排见表3，方差分析结果见表4。结果评价采用等级给分制：崩解时限＜10s为6分；11～15s为5分；16～20s为3分；21～25s为2分；＞26s为1分；硬度＜1.0kg为1分；1.1～1.5kg为2分；1.6～2.0kg为3分。总分为各项得分之和，得分越多说明其质量越好。
表2工艺处方优选水平因素表
表3正交试验安排表
表4正交试验方差分析结果
| 方差来源 | 离差平方和 | 自由度 | F | 临界值 | 显著性 |
| 明胶浓度 | 8.222 | 2 | 37.03 | 19 | * |
| 麦芽糊精 | 1.556 | 2 | 7.009 | 19 | |
| PEG浓度 | 0.222 | 2 | 1 | 19 | |
| 方差 | 0.22 | 2 |
由试验结果直观分析，各因素对结果影响大小顺序为：明胶溶液浓度(B)＞麦芽糖糊精用量(A)＞药物与PEG6000比例(C)。通过方差分析可知，明胶溶液浓度是影响口崩片崩解时限和硬度的最主要因素，随着明胶溶液浓度的增加，其崩解时限延长，硬度增加。麦芽糖糊精用量也起重要作用，用量过低时，药物制剂虽然崩解时限短，但硬度较低，不利于生产贮存；用量过高时，虽有利于增加硬度，但崩解时限随之延长。而药物与PEG6000的比例对结果影响不大。由正交分析可知，优化工艺为A1B2C2，即明胶溶液浓度为0.5％，麦芽糖糊精用量为100，药物与PEG6000形成固体分散体的比例为1∶2。
3最终工艺和处方重复制备试验
确定处方和工艺以后，发明人小量重复制备了三批样品，对其质量指标进行了检验，结果均符合规定，检验详细结果见表5。
表5重复小样检验结果
| 考察指标 | 硬度(N) | 崩解时限和粒度 | 溶出度(％) | 含量(％) | 成品量(片) | 有关物质(％) |
| 080701 | 15～17 | 符合规定 | 87.63 | 99.98 | 975 | 0.15 |
| 080702 | 16～17 | 符合规定 | 85.95 | 99.76 | 941 | 0.18 |
| 080703 | 15～16 | 符合规定 | 87.03 | 100.01 | 932 | 0.20 |
重复试验证实，该工艺较稳定，处方较合理，可以制备出符合质量要求的口腔崩解片，可以对该处方进行放大，以进一步验证该工艺的稳定性和处方的合理性。
4影响因素试验
以080701批为供试品进行影响因素试验，试验条件为60℃高温、92.5％高湿、4500Lx光照，分别于0天、5天、10天取样测定，92.5％高湿条件下样品吸湿严重，第五天时已无法取样，因此改在75％高湿条件下实验，试验结果见表6。
表6影响因素试验结果
结论：经影响因素试验，结果表明，该产品处方合理，工艺稳定。符合口腔崩解片质量标准。
5放大试验及初步质量评价
按照确定的处方及工艺条件，进行10000片的放大试验，并对试验样品进行质量评价。结果见表7。
表7放大试验质量评价结果
由以上实验可以证实：本发明左乙拉西坦口腔崩解片制剂处方合理，制备工艺稳定、可行，适于批量生产。
本发明并不排除也可以采用其它制剂组方和制备方法制出符合规定的左乙拉西坦口腔崩解片，其他方法制备的左乙拉西坦口腔崩解片也不应对本发明构成任何限制。
具体实施方式
下述实施例用于举例说明本发明左乙拉西坦口腔崩解片的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。
实施例1
原辅料重量比例：
左乙拉西坦2500g、聚乙二醇60005000g、麦芽糖糊精1000g、水解明胶20g。
2、根据权利要求1所述的左乙拉西坦口腔崩解片的制备方法，其特征在于左乙拉西坦口腔崩解片是经过如下步骤制得的：
(a)分散体制备：按比例称取聚乙二醇6000和左乙拉西坦，将聚乙二醇6000加热熔融加入左乙拉西坦，充分搅拌均匀后，充分冷却，粉碎过100目筛，得左乙拉西坦分散体备用；
(b)配料：将水解明胶溶解为0.5％的水溶液，按比例加入步骤(a)所得左乙拉西坦分散体和麦芽糖糊精，充分搅拌得混合物料；
(c)冷冻干燥：将步骤(b)所得混合物料装入适当模具，在-40℃预冻12小时后，进入升华阶段，真空度1.03mba，隔板温度为5℃；解析阶段，真空度0.77mba，隔板温度为25℃，升华阶段16小时，而后进行解析，解析阶段3小时；
(d)剥离：从模具中剥离，进行成品化验即得。
检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散粒度：符合规定；溶出度：89.77％；有关物质：0.18％；含量：99.98％。
Claims (1)
1.左乙拉西坦口腔崩解片，其原辅料重量份比例为：左乙拉西坦250、聚乙二醇6000 500、麦芽糖糊精100、水解明胶2，其特征在于左乙拉西坦口腔崩解片是经过如下步骤制得的：
(a)分散体制备：按比例称取聚乙二醇6000和左乙拉西坦，将聚乙二醇6000加热熔融加入左乙拉西坦，充分搅拌均匀后，充分冷却，粉碎过100目筛，得左乙拉西坦分散体备用；
(b)配料：将水解明胶溶解为0.5％的水溶液，按比例加入步骤(a)所得左乙拉西坦分散体和麦芽糖糊精，充分搅拌得混合物料；
(c)冷冻干燥：将步骤(b)所得混合物料装入适当模具，在-40℃预冻12小时后，进入升华阶段，真空度1.03mba，隔板温度为5℃；解析阶段，真空度0.77mba，隔板温度为25℃，升华阶段16小时，而后进行解析，解析阶段3小时；
(d)剥离：从模具中剥离，进行成品化验即得。
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