CN101284011A - 一种齐墩果酸口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有高溶出度的齐墩果酸口腔崩解片及其制备方法。本发明的技术特点是通过亲水性固体分散载体将齐墩果酸制成固体分散体,显著提高了齐墩果酸的溶出度,促进了药物的吸收,大大提高了生物利用度,固体分散体载体和齐墩果酸的重量比比值优选为0.5-5。同时辅以填充剂、矫味剂、润滑剂等辅料,使用常规片剂制药设备、采用直接压片或湿法制粒工艺制成口腔崩解片。本发明采用直接压片或湿法制粒工艺,使用常规的片剂制药设备生产齐墩果酸口腔崩解片。该制剂崩解时限为5-50秒,1小时内在0.5%十二烷基硫酸钠溶液中的溶出度为80%以上,甚至90%以上。
Description
技术领域
本发明属药物制剂,涉及一种适用于急慢性肝炎治疗的口腔崩解片剂型,具体涉及一种具有高溶出度的齐墩果酸口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
齐墩果酸(Oleanolic Acid,OA)是五环三萜类化合物,广泛分布于植物界,为一种天然产物化学成分。本品对肝损伤有一定的保护作用,可使升高的血清丙氨酸氨基转移酶下降,促进肝细胞再生,加速坏死组织的修复。它是治疗急性黄疸型肝炎和慢性病毒性肝炎比较理想的药物,且毒性低副作用少。
我国目前市售的只有齐墩果酸片和胶囊,由于齐墩果酸的强疏水性,其片剂和胶囊的溶出速度和溶出度均较低,这大大影响了它在胃肠道的溶出和吸收,导致人体生物利用度低,影响了其疗效的全面发挥。另一方面,片剂和胶囊需用水服用,儿童、老人、吞咽困难者、取水不便的急症患者服用不方便,从而降低了患者服药的依从性。
口腔崩解片(orally disintegratingtablet)是近年来全球医药界新兴的药物剂型,其优点是可在无水条件下送服,服用时将药物放于舌面,就能于口腔中快速崩解,迅速溶出,随吞咽动作入胃起效。与普通片剂相比,该制剂无需用水送服,克服了许多口服药物的不良气味和苦味,提高溶出度,提高疗效,让患者乐于服药,特别适用于有吞咽困难患者、老年人、急症患者、取水不便的患者服药。
CN1704061A公开了一种齐墩果酸口腔崩解片及制备方法,该齐墩果酸口崩片的配方采用的是微粒化的齐墩果酸和填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、润滑剂、助流剂等辅料制成口崩片。该发明中活性药物采用微粒化的形式给药,在一定程度上提高了药物的溶出度,但是CN1704061A采用稀盐酸溶液作为溶出介质,测定灵敏度不是很好、准确性和结果的稳定性不是很高,和人体吸收度相关性不是很好,不能很好地反映和人体吸收度相关性。
经试验比较,我们选择了测定灵敏度好、准确性高、且与人体吸收度相关性更好的0.5%十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出度测试介质。经检测,CN1704061A公开的齐墩果酸口腔崩解片,1小时内在37℃0.5%十二烷基硫酸钠水溶液中的溶出度为70%左右。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术的不足,我们采用测定灵敏度好、准确性高、且与人体吸收度相关性更好的0.5%十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出度测试介质,通过对制剂工艺的改进,提供一种制备工艺简单、溶出度更高、溶出性能更稳定的齐墩果酸口腔崩解片及其制备方法。按重量比计算该制剂的处方包含:
a、齐墩果酸 5~20%
b、固体分散体载体 2.5~40%
c、粘合剂 0~3%
d、填充剂 50~90%
e、崩解剂 0~28%
f、泡腾剂 0~10%
g、矫味剂 0.1~10%
h、润滑剂 0.1~5%
i、助流剂 0~5%。
另外对本发明中没有特别指出的百分比均为重量百分比。
本发明的技术特点是通过亲水性固体分散载体将齐墩果酸制成固体分散体,显著提高了齐墩果酸的溶出度,促进了药物的吸收,大大提高了生物利用度;同时辅以填充剂、矫味剂、润滑剂,使用常规片剂制药设备、采用直接压片或湿法制粒工艺制成口腔崩解片。
固体分散体载体和齐墩果酸的重量比的比值优选为0.5-5。
本发明口腔崩解片中固体分散体载体可选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖中的一种或几种的组合。
本发明口腔崩解片中填充剂可选自微晶纤维素(MCC)、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种的组合。
本发明口腔崩解片中矫味剂可选自天然或人工合成的甜味剂、酸味剂及芳香剂,如甘露醇、山梨醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜、柠檬酸、薄荷香精、各种香料、谷氨酸钠等。
本发明口腔崩解片中润滑剂可选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或几种的组合等。
进一步,还可以辅以粘合剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂,改善药物的性能。
本发明口腔崩解片中粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙甲纤维素中的一种或两种的组合。
本发明口腔崩解片中崩解剂可选自低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na)中的一种或几种的组合。
本发明口腔崩解片中泡腾剂可选自下列混合物中的一种或几种的组合:
a)碳酸钙与有机食用酸的混合物;
b)碳酸氢钠与有机食用酸的混合物;
c)碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠与有机食用酸的混合物;
d)碳酸钠、碳酸氢钠与有机食用酸的混合物;
其中有机食用酸可选择柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、抗坏血酸或马来酸中的一种或几种的组合。
本发明口腔崩解片中助流剂可选自微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种的组合或不选。
上述所有技术方案均可以通过向处方中加入占处方重量比为0.1-5%的表面活性剂,以增加疏水性主药的亲水性,从而有利于其溶出吸收,进一步提高其溶出度。
表面活性剂可加在固体分散体中或粘合剂中或处方中的其他单一成分中或处方中几种成分中,可增加疏水性主药齐墩果酸的亲水性,从而有利于其溶出吸收,提高其溶出度。如:在固体分散体中加入表面活性剂,可增加疏水性主药齐墩果酸的亲水性,从而有利于其溶出吸收,提高其溶出度。
本发明口腔崩解片中表面活性剂可优选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80中的一种或两种的组合。
更进一步,处方中同时含有固体分散体、表面活性剂和崩解剂,这三者之间协同作用,达到更好的溶出效果。
本发明首先将齐墩果酸和固体分散体载体以粉碎法或研磨法制成齐墩果酸固体分散体,然后再按配方加入填充剂、矫味剂、润滑剂,采用直接压片或湿法制粒工艺制备,提高了齐墩果酸的溶出度,解决现有技术的不足;进一步辅以粘合剂、崩解剂、泡腾剂、助流剂,使用常规片剂制药设备、采用直接压片或湿法制粒工艺制成口腔崩解片。
上述所有技术方案均可以通过向处方中加入占处方重量比为0.1-5%的表面活性剂,可增加疏水性主药的亲水性,从而有利于其溶出吸收,进一步提高其溶出度。
表面活性剂可加在固体分散体中或粘合剂中或处方中的其他单一成分中或处方中几种成分中,可增加疏水性主药齐墩果酸的亲水性,从而有利于其溶出吸收,提高其溶出度。如:选用亲水性固体分散体载体与表面活性剂将齐墩果酸制成固体分散体,可增加疏水性主药齐墩果酸的亲水性,从而有利于其溶出吸收,显著提高了齐墩果酸的溶出度。
经试验比较,我们选择了测定灵敏度好、准确性高、且与人体吸收度相关性更好的0.5%十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出度测试介质。经检测,CN1704061A公开的齐墩果酸口腔崩解片,1小时内在37℃0.5%十二烷基硫酸钠水溶液中的溶出度为70%左右。本发明的口崩片的崩解时限为5~50秒,1小时内在37℃0.5%十二烷基硫酸钠溶液中的溶出度为80%以上,甚至90%以上。
本发明口崩片具有适当硬度,便于包装携带;且便于服用,服用时只需将药物置于舌面,便能迅速崩解,其崩解时间约在5~50秒内完成。特别适合那些有吞咽困难患者、儿童、老年人、急症患者、取水不便的患者服药。
具体实施方式
实施例1:
制剂配方由以下组份组成:
齐墩果酸 20.0g
乳糖 20.0g
十二烷基硫酸钠 1.8g
交联聚乙烯吡咯烷酮 15.0g
含0.5%十二烷基硫酸钠的
2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液 25.0g
微晶纤维素 72.0g
甘露醇 48.0g
阿斯巴甜 1.5g
桔子香精 0.5g
硬脂酸镁 1.7g
共制成1000片
制备方法1:将齐墩果酸、乳糖、十二烷基硫酸钠混合后一起打粉制成200目的固体分散体,加入交联聚乙烯吡咯烷酮,用含0.5%十二烷基硫酸钠的2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒,烘干整粒,加入微晶纤维素(可直接压片型)、甘露醇(可直接压片型)、阿斯巴甜、桔子香精、硬脂酸镁,压片即得。
制备方法2:将齐墩果酸、乳糖混合后一起打粉制成200目的固体分散体,加入十二烷基硫酸钠微粉、交联聚乙烯吡咯烷酮,用含0.5%十二烷基硫酸钠的2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液50目制粒,烘干整粒,加入微晶纤维素(可直接压片型)、甘露醇(可直接压片型)、阿斯巴甜、桔子香精、硬脂酸镁,压片即得。
实施例2:
制剂配方由以下组份组成:
齐墩果酸 20.0g
乳糖 20.0g
微晶纤维素(PH301) 60.0g
甘露醇 40.0g
低取代羟丙基纤维素 35.0g
交联聚乙烯吡咯烷酮 12.0g
阿斯巴甜 1.0g
薄荷香精 0.5g
桔子香精 0.5g
微粉硅胶 3.0g
硬脂酸镁 1.7g
共制成1000片
制备方法:将齐墩果酸与乳糖混合后置球磨机中研磨粉碎制成固体分散体,过200目,加入微晶纤维素(PH301)、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜、薄荷香精、桔子香精,过80目筛混合均匀;再与硬脂酸镁、微粉硅胶混合,过筛混匀后直接压片即得。
实施例3:
制剂配方由以下组份组成:
齐墩果酸 20.0g
聚乙二醇6000 10.0g
乳糖 10.0g
微晶纤维素(PH302) 90.0g
交联羧甲基纤维素钠 7.5g
碳酸氢钠 3.0g
柠檬酸 3.0g
阿斯巴甜 1.0g
薄荷香精 0.5g
硬脂酸镁 1.2g
共制成1000片
制备方法:将齐墩果酸、聚乙二醇6000、乳糖混合后置球磨机中研磨粉碎制成固体分散体,过200目,加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠、柠檬酸、阿斯巴甜、薄荷香精,过80目筛混合均匀;再与硬脂酸镁混匀后直接压片即得。
实施例4:
制剂配方由以下组份组成:
齐墩果酸 20.0g
聚乙烯吡咯烷酮 2.0g
乳糖 10.0g
十二烷基硫酸钠 3.6g
微晶纤维素 50.0g
甘露醇 10.0g
含0.1%十二烷基硫酸钠
的2%PVP水溶液 19.0g
阿斯巴甜 0.5g
薄荷香精 0.25g
微粉硅胶 2.5g
硬脂酸镁 0.75g
共制成1000片
制备方法:将齐墩果酸、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、十二烷基硫酸钠打粉制成200目的固体分散体,加入微晶纤维素、甘露醇,用含0.1%十二烷基硫酸钠的2%PVP水溶液60目制粒,60℃干燥后整粒,加入阿斯巴甜、薄荷香精、微粉硅胶、硬脂酸镁混匀后压片即得。
实施例5:
制剂配方由以下组份组成:
齐墩果酸 15.0g
乳糖 30.0g
微晶纤维素 120.0g
甘露醇 100.0g
羧甲基淀粉钠 12.5g
交联羧甲基纤维素钠 12.5g
0.5%聚山梨酯80
的2%PVP水溶液 36.2g
阿斯巴甜 1.0g
薄荷香精 0.6g
草莓香精 0.6g
硬脂酸镁 2.5g
共制成1000片
制备方法:将齐墩果酸、乳糖打粉制成200目的固体分散体,加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠,用含0.5%聚山梨酯80的2%PVP水溶液制粒,60℃干燥后整粒,加入阿斯巴甜、薄荷香精、草莓香精、硬脂酸镁混匀后压片即得。
实施例6:
制剂配方由以下组份组成:
齐墩果酸 10.0g
乳糖 35.0g
十二烷基硫酸钠 1.8g
微晶纤维素 40.0g
甘露醇 10.0g
含0.1%十二烷基硫酸钠
的2%PVP水溶液 15.1g
阿斯巴甜 0.5g
薄荷香精 0.25g
微粉硅胶 2.5g
硬脂酸镁 0.75g
共制成1000片
制备方法:将齐墩果酸、乳糖、十二烷基硫酸钠打粉制成200目的固体分散体,加入微晶纤维素、甘露醇,用含0.1%十二烷基硫酸钠的2%PVP水溶液60目制粒,60℃干燥后整粒,加入阿斯巴甜、薄荷香精、微粉硅胶、硬脂酸镁混匀后压片即得。
比较实施例1
根据CN1704061A的技术方案按如下组份及步骤制备齐墩果酸口崩片。
组份:
齐墩果酸 20.0g
微晶纤维素 100.0g
甘露醇 100.0g
阿斯巴甜 1.0g
薄荷香精 0.5g
柠檬香精 0.5g
微粉硅胶 3.0g
硬脂酸镁 1.2g
共制成1000片
制备方法:将齐墩果酸(微粒化)、微晶纤维素、甘露醇、阿斯巴甜、薄荷香精、柠檬香精按量分别称取,过80目筛混合均匀;再与硬脂酸镁、微粉硅胶混合,过筛混匀,然后对此中间体进行含量测定,按规格量直接压片,即得口腔崩解片。
上述实施例在人体口腔内的崩解时间、溶出度数值如下:
口崩时间 | 1小时内在37℃0.5%十二烷基硫酸钠水溶液中的溶出度 | |
市售普通片 | 崩解时间15分钟 | 46.3% |
实施例1(制备方法1) | 5~50秒 | 91.6% |
实施例1(制备方法2) | 5~50秒 | 88.6% |
实施例2 | 5~50秒 | 84.0% |
实施例3 | 5~50秒 | 82.5% |
实施例4 | 5~50秒 | 86.6% |
实施例5 | 5~50秒 | 81.4% |
实施例6 | 5~50秒 | 85.4% |
比较实施例1 | 5~50秒 | 70.6% |
结论:经试验比较,我们选择了测定灵敏度好、准确性高、且与人体吸收度相关性更好的0.5%十二烷基硫酸钠水溶液作为溶出度测试介质。经检测,市售普通片崩解时间15分钟,1小时内在37℃0.5%十二烷基硫酸钠水溶液中的溶出度为46.3%。CN1704061A公开的齐墩果酸口腔崩解片,1小时内在37℃0.5%十二烷基硫酸钠水溶液中的溶出度为70%左右。本发明的口崩片的崩解时限为5~50秒,1小时内在37℃0.5%十二烷基硫酸钠溶液中的溶出度为80%以上,甚至90%以上。
在本前文,已经用优选实施方案的具体实施例描述了本发明。然而应理解,本领域技术人员可不悖离本发明精神对本发明作各种改动或修改,但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围内。
Claims (10)
1、一种齐墩果酸口腔崩解片,其特征在于:按重量比计算该制剂的处方包含:
a、齐墩果酸 5~20%
b、固体分散体载体 2.5~40%
c、粘合剂 0~3%
d、填充剂 50~90%
e、崩解剂 0~28%
f、泡腾剂 0~10%
g、矫味剂 0.1~10%
h、润滑剂 0.1~5%
i、助流剂 0~5%。
2、如权利要求1所述的齐墩果酸口腔崩解片,其特征是:固体分散体载体与齐墩果酸的重量比的比值为0.5~5。
3、如权利要求2所述的齐墩果酸口腔崩解片,其特征是:固体分散体载体可选自聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乳糖中的一种或几种的组合;填充剂可选自微晶纤维素(MCC)、乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种的组合;矫味剂可选自天然或人工合成的甜昧剂、酸味剂及芳香剂,如甘露醇、山梨醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜、柠檬酸、薄荷香精、各种香料、谷氨酸钠中的一种或几种的组合;润滑剂可选择硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或几种的组合。
4、如权利要求3所述的齐墩果酸口腔崩解片,其特征是:粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙甲纤维素中的一种或两种的组合。
5、如权利要求3所述的齐墩果酸口腔崩解片,其特征是:崩解剂可选自低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na)中的一种或几种的组合。
6、如权利要求3所述的齐墩果酸口腔崩解片,其特征是:泡腾剂可选自a)碳酸钙与有机食用酸的混合物b)碳酸氢钠与有机食用酸的混合物c)碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠与有机食用酸的混合物d)碳酸钠、碳酸氢钠与有机食用酸的混合物,泡腾剂中的有机食用酸可选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、已二酸、琥珀酸、抗坏血酸或马来酸中的一种或几种的组合。
7、如权利要求3所述的齐墩果酸口腔崩解片,其特征是:助流剂可选自微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种的组合。
粉中的一种或几种的组合。
8、如权利要求1-7所述的齐墩果酸口腔崩解片,其特征在于:还可加入占处方重量比为0.1-5%的表面活性剂;表面活性剂可加于固体分散体或粘合剂或处方中的其他单一成分或处方中几种成分中均加入。
9、如权利要求8所述的齐墩果酸口腔崩解片,其特征在于:表面活性剂为十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80中的一种或两种的组合。
10、一种齐墩果酸口腔崩解片的制备方法,该制剂可使用常规的片剂制药设备生产,先将齐墩果酸和固体分散体载体,采用粉碎法或研磨法制成齐墩果酸固体分散体,然后加入其它辅料,采用直接压片或湿法制粒工艺制备齐墩果酸口腔崩解片。
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