CN101904827A - 盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种能有效治疗急、慢性呼吸道疾病(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等引起的痰液粘稠、咳痰困难的盐酸氨溴索口崩片及其制备方法。本发明的目的在于向广大患者和医务工作者提供一种吸收快、生物利用度高；服用方法不需用水；副作用少；更加方便临床用药的新制剂--盐酸氨溴索口崩片。以盐酸氨溴索为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照本发明所说明的技术手段制备成盐酸氨溴索口崩片。本发明的产品味甜且有香气,起效快，生物利用度高，特别容易提高患者服药依从性。

Description

盐酸氨溴索口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗急、慢性呼吸道疾病：如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等引起的痰液粘稠、咳痰困难的药品及其制备方法，特别涉及的是盐酸氨溴索口腔片及其制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索是氨溴索为溴己新的活性代谢产物，是一种新的粘痰溶解药，具有溶解分泌黏液及促进黏液排除的作用, 同时可促进肺表面活性物质的分泌，能促进支气管纤毛排空运动，有利于气道分泌物排出，达到显著排痰，改善呼吸状况。它毒性低，祛痰和改善肺功能作用强，是最常用的祛痰药物之一，临床主要用于化痰、抗炎症等方面。该品能抑制磷脂酶A的活性，磷脂酶A存在于巨噬细胞和多形核细胞中，氨溴索在人体内达到一定生理浓度即可抑制痰液、血清中巨噬细胞对脓液的自发转移和化学趋化反应。氨溴索能降低白细胞介素 1(IL-1)，肿瘤坏死因子(TNF)诱导的炎性细胞呼吸暴发。

同时，氨溴索能刺激呼吸道Ⅱ型肺泡上皮细胞合成和分泌表面活性物质，并且能通过增加卵磷脂/鞘磷脂比值，诱导胎肺成熟，有效降低新生儿呼吸窘迫综合征的发生率。其化学名称为反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐：分子式：C13H18Br2N2O.HCL，分子量：414.57；  

口腔崩解片是近年发展起来的一种速效制剂,由于其特有的优势,已越来越受到人们的关注。

口腔崩解片（chewable tablets）定义：在口中通过唾液和崩解剂发生崩解，促使片剂迅速崩解后再咽下去的片剂。常加入的崩解剂有交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素钠、交联聚维酮；加入蔗糖、薄荷、阿司巴甜、食用香料等以调整口味，适合于小儿、老人服用并有利于吸收。技术要求：①口感、外观均匀良好；②崩解时间应在30秒内 ③其它应符合片剂通则要求。

盐酸氨溴索在1976年由德国学者首先研制并注册，原创厂家为德国勃林格殷格翰公司生产，1981年开始临床应用，我国临床的应用是从1991年开始的。国内外市场存在盐酸氨溴索的口服液、片剂、胶囊、缓释小丸及注射品种，国内外尚无口腔崩解片。

盐酸氨溴索的普通片剂崩解时间较长、儿童，老人吞咽困难患者服用不方便、依从性差等，影响了盐酸氨溴索治疗作用的发挥。

发明内容

本发明的目的是提供一种吸收迅速，服用方便、副作用少的盐酸氨溴索口腔片及其制备方法。为达到上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种盐酸氨溴索口腔崩解片,包括盐酸氨溴索和辅料，辅料包括填充剂、崩解剂、矫味剂、润湿剂、润滑剂，其特征在于：盐酸氨溴索口腔崩解片盐酸氨溴索和辅料的重量百分配比如下：

盐酸氨溴索                    0.01%～40%

填充剂                           60.35%～93.52%

崩解剂                           5%～25%

矫味剂                           0.001%～5%

润湿剂                           0.01～5%

润滑剂                           0.5%～5%

其中所述的盐酸氨溴索，化学名称为：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式：C13H18Br2N2O.HCL，分子量：414.57；

其中所述的填充剂优选蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等中的至少一种；崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素中的至少一种；所述的矫味剂优选甘草甜素、甘草酸二钠、甘草酸三钠、香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草葛、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙中的至少一种；所述的润湿剂优选聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、预胶化淀粉浆、水、各种浓度的酒精中至少一种；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中至少一种。

上述的盐酸氨溴索口腔崩解片，原料按重量比计，含有盐酸氨溴索0.01%～30%，辅料的重量百分比为70%～99.99％。

上述的盐酸氨溴索口腔崩解片，盐酸氨溴索含量优选为5%～30%。

上述的盐酸氨溴索口腔崩解片，盐酸氨溴索含量优选为8%～30%。

上述的盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法是：该将100目盐酸氨溴索粉与150目乳糖、填充剂、崩解剂等量递增混合均匀后过100目筛；用润湿剂进行润湿，然后烘干；加入润滑剂、外加崩解剂、混匀即可；然后压片。

本发明所用盐酸氨溴索原料为陕西汉江药业股份有限公司生产，辅料供应厂家为卡乐康制药、德固赛制药、乐嘉文制药、曲阜天利制药有限公司及淮南山河制药有限公司。

本发明崩解片的特点：①崩解快、吸收快；②服用方便 ③副作用小。本发明处方中主要是乳糖、蔗糖、木糖醇等甜味填充剂，其他矫味剂增加片的口感，掩盖药物不愉快气味，着色剂使片剂有悦目的外观，这些都更有利于增加病人用药依从性。

为清楚了解上述技术方案，下面对本发明作进一步说明。

具体实施方式

本发明除了主药外，还含有辅料，以重量比计，为0.01%～40%盐酸氨溴索，60.35%～99.99%的辅料。辅料为适合制成口崩片的任何一种可利用的辅料，它们可以包括填充剂、矫味剂或掩味剂、着色剂、润滑剂等。每个口服制剂单位中，含有盐酸氨溴索0.01～40mg，优选剂量为10～40mg，更优选的剂量为20～30mg。由于口腔崩解片要求在口腔中快速使片剂溶化后吞服、口感良好、对口腔粘膜无刺激性。因此对辅料种类及其性能的选择是制备泡腾片的关键。

本发明经过选择，确定了适合盐酸氨溴索口腔片的药用辅料，其中填充剂选择用来增加崩解片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量，本发明中填充剂优选乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等中的至少一种。

矫味剂的种类和用量的选择对于本制剂是否有香甜悦人的口感至关重要。本发明的填充剂乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇等兼有矫味的重要作用；崩解剂常加入的崩解剂有交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素钠、交联聚维酮；同时还增加了适量掩味作用更强的矫味剂，矫味剂优选甘草甜素、甘草酸二钠、甘草酸三钠、香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草葛、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙中至少一种，进一步掩盖了盐酸氨溴索的不良怪味，改善了崩解片的口感。

润滑剂优选微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的至少一种。

本发明的口腔崩解片湿法制粒法制备：

湿法制粒法制备步骤是：将100目盐酸氨溴索粉与150目辅料填充剂、矫味剂、掩味剂等量递增混合均匀后过100目筛；用一定浓度得酒精进行制粒，然后烘干，在加入润滑剂和助流剂；直接压片即可。

实施例l

盐酸氨溴索                    0.17g

甘露醇                          122.00g

微晶纤维素                    13.00g

低取代羟丙纤维素          12.00g

阿斯巴甜                      2.50g

95%乙醇溶液                适量

桔子香精                      1.67g

滑石粉                         1.50g

微粉硅胶                      1.50 g

交联聚维酮                   12.00 g

硬脂酸镁                      3.00 g

共制成                       1000 片

制备方法：盐酸氨溴索原料过100目筛。将原料与微晶纤维素、甘露醇（过150目筛）、L-HPC和阿斯巴甜按处方比例混合均匀，用90%乙醇溶液制备软材，20目筛制粒，60℃烘干，18目筛整粒，外加处方比例的辅料PVPP和硬脂酸镁，充分混匀后，压片即得。

实施例2

盐酸氨溴索                8.39g

微晶纤维素                14.00g

甘露醇                      113.61g

甘草甜素                   1.67 g

水蜜桃香精                1.67g

低取代羟丙纤维素      12.00 g

阿斯巴甜                   2.50 g

3%PVPk3050%乙醇溶液            适量

交联聚维酮                12.00g

硬脂酸镁                   3.00g

共制成                      1000 片

制备方法：盐酸氨溴索原料过100目筛。将原料与微晶纤维素、甘露醇、L-HPC、阿斯巴甜按处方比例混合，研磨30分钟，过100目筛，用3%PVPk3050%乙醇溶液制备软材，20目筛制粒，60℃烘干，18目筛整粒，外加处方比例的辅料PVPP和硬脂酸镁，充分混匀后，压片即得。

实施例3

盐酸氨溴索                   13.4g

乳糖                             8.00g

甘露醇                              121.00g

交联羧甲基纤维素钠            12.00 g

甘草酸二钠                        2.69 g

90%乙醇溶液                       适量

PEG-6000(聚乙二醇)              1 g

交联聚维酮                        12 g

硬脂酸镁                           1.5g

共制成                             1000 片

制备方法：盐酸氨溴索原料过100目筛。将原料与乳糖、甘露醇、CCNA、阿斯巴甜按处方比例混合，研磨30分钟，过100目筛，用90%乙醇溶液制备软材，20目筛制粒，60℃烘干，18目筛整粒，外加处方比例的辅料PVPP、PEG-6000（过100目筛）和硬脂酸镁，充分混匀后，压片即得。

实施例4

盐酸氨溴索                     30.00g 

乳糖                              4.00g

甘露醇                           54.00g

交联羧甲基纤维素钠         3 g

阿斯巴甜                        2.00g

90%乙醇溶液                  适量

交联聚维酮                     1.50 g

硬脂酸镁                         1.5 g

共制成                          1000 片

制备方法：盐酸氨溴索原料过100目筛。将原料与乳糖、甘露醇、CCNA、阿斯巴甜按处方比例混合，研磨30分钟，过100目筛，用90%乙醇溶液制备软材，20目筛制粒，60℃烘干，18目筛整粒，外加处方比例的辅料PVPP、硬脂酸镁，充分混匀后，压片即得。

实施例5

盐酸氨溴索                    40.00g 

甘露醇                          53.00g

交联羧甲基纤维素钠        3 g

阿司巴坦                       2.00g

90%乙醇溶液                适量

交联聚维酮                   1.00 g

硬脂酸镁                      1 g

共制成                        1000 片

制备方法：盐酸氨溴索原料过100目筛。将原料与乳糖、甘露醇、CCNA、阿斯巴甜按处方比例混合，研磨30分钟，过100目筛，用90%乙醇溶液制备软材，20目筛制粒，60℃烘干，18目筛整粒，外加处方比例的辅料PVPP、硬脂酸镁，充分混匀后，压片即得。

上述实施例乙醇溶液加入量一般为3—5%。

Claims (6)

1.一种盐酸氨溴索口腔崩解片,包括盐酸氨溴索和辅料，辅料包括填充剂、崩解剂、矫味剂、润湿剂、润滑剂，其特征在于：盐酸氨溴索口腔崩解片盐酸氨溴索和辅料的重量百分配比如下：

盐酸氨溴索                   0.01%～40%

填充剂                           60.35%～93.52%

崩解剂                           5%～25%

矫味剂                           0.001%～5%

润湿剂                           0.01～5%

润滑剂                           0.5%～5%

其中所述的盐酸氨溴索，化学名称为：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式：C13H18Br2N2O.HCL，分子量：414.57；

其中所述的填充剂优选蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等中的至少一种；崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素中的至少一种；所述的矫味剂优选甘草甜素、甘草酸二钠、甘草酸三钠、香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草葛、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙中的至少一种；所述的润湿剂优选聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、预胶化淀粉浆、水、各种浓度的酒精中至少一种；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中至少一种。

2.如权利要求1所述的一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于：按重量比计，含有盐酸氨溴索0.01%～30%，辅料的重量比为70%～99.99％。

3.如权利要求1所述的一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于：盐酸氨溴索含量优选为5%～30%。

4.如权利要求1所述的一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于：盐酸氨溴索含量优选为8%～30%。

5.如权利要求1所述的一种盐酸氨溴索口腔崩解片，其特征在于：所述盐酸氨溴索口腔片每片含有盐酸氨溴索口腔为0.01mg～ 30mg。

6.如权利要求1所述的一种盐酸氨溴索口腔崩解片的制备方法，其特征在于：该将100目盐酸氨溴索粉与150目乳糖、填充剂、崩解剂等量递增混合均匀后过100目筛；用润湿剂进行润湿，然后烘干；加入润滑剂、外加崩解剂、混匀即可；然后压片。