CN102416162A - 一种经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物 - Google Patents

Abstract

一种经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，以还原型谷胱甘肽为有效药物成分，与口腔粘膜药物中的辅助成分共同组成，其中所述辅助成分中有pH调节成分，并由其使药物的水溶液在浓度为0.03g/ml时的pH值为3.0～5.0，优选为pH3.2～4.5。该药物对口腔无刺激性，药物的稳定性好，可以显著提高药物的生物利用度和疗效，使患者具有满意的依从性。

Description

一种经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物

技术领域

本发明涉及一种经口腔粘膜吸收的药物，具体讲是一种可经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，包括口颊含片、含片、舌下片、口腔粘附片和口腔贴片等可全部或主要由口颊粘膜和/或舌下粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂。

背景技术

还原型谷胱甘肽(Glutathione)，化学名称为N-(N-L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰基)甘氨酸，是含有巯基(SH)的三肽类化合物，参与体内多种重要的生化代谢反应。药理学研究已证实，该化合物可用于对病毒性、酒精毒性、药物毒性(如肿瘤化疗药物、抗结核药物、精神神经科药物、抗抑郁药物、扑热息痛等)引起的肝脏损害以及金属中毒和放射治疗损害等方面的防治。

谷胱甘肽属于三肽化合物，口服后在小肠上部吸收，易受到肠肽酶的降解而失去药理功能，生物利用度低。为此，中国专利公开号CN1408427A中提出了一种还原型谷胱甘肽含片，以还原型谷胱甘肽为主药，与填充剂、崩解剂、粘合剂、吸收促进剂、矫味剂、润滑剂等辅料共同组成，口服后由口腔粘膜吸收，通过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环，可以避免药物在肠胃中被肠肽酶分解，提高生物利用度。但进一步研究发现，部分患者在服用该含片药物时在口腔中有一定的刺激性，并导致唾液分泌增多，从而使部分药物随唾液吞咽入胃，其对口腔的刺激性也导致了患者的依从性不理想。这些都在一定程度影响了该药物的生物利用度和疗效的发挥。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种以解决现有技术所存在的诸多不足之处。该发明适用于规模化生产。

在对本发明所述药物的研究中发现，加入本申请中提出的pH调节成分后，可减少药物刺激性和唾液分泌，同时使药物的稳定性得到提高，从而使患者的依从性提高。

本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：

一种经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，以还原型谷胱甘肽为有效药物成分，与口腔粘膜药物中的辅助成分共同组成，其特征在于，所述的辅助成分中含有pH调节成分，并通过所述pH调节成分使药物的水溶液在浓度为0.03g/ml时的pH值为3.0～5.0，且药物的稳定性好。

所述药物的水溶液在浓度为0.03g/ml时的pH值为3.2～4.5。

所述pH调节成分包括氢氧化钠、氢氧化钾、葡甲胺、乙二胺、三乙醇胺和氨丁三醇成分中的至少一种。

所述辅助成分包括：崩解剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、矫味剂、润滑剂和pH调节成分。

其中，所述药物的配方为，按照重量份数计：

还原型谷胱甘肽    30～500；

崩解剂            1～15；

稀释剂            20～70；

粘合剂            0～10；

润湿剂            0～10；

矫味剂            0.5～20；

润滑剂            0.1～5；

pH调节成分        5～70。

所述的口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分，可以选择目前在口腔粘膜药物制剂中通常需要和/或使用的多种辅料成分，包括：

崩解剂：如交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微晶纤维素-微粉硅胶、可压性淀粉、干淀粉、淀粉、海藻酸钠、海藻酸、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙中的一种或几种，用量一般可为片剂总重量的0.1％～50％；

稀释剂：如微晶纤维素及其复合物、乳糖及其复合物、预胶化淀粉、淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸钙、糊精、甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇中的一种或几种；

粘合剂：如常用的聚维酮(PVP)类成分、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、角叉菜胶、卡波姆、瓜尔胶、明胶、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸或如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙等其盐类成分、海藻酸丙二醇酯等各种成分中的一种或几种、磷酸淀粉钠、壳聚糖、糊精和糖浆中的一种或几种；

润湿剂：如常用的水、乙醇、无水乙醇及不同浓度的乙醇溶液中的一种或几种；

矫味(掩味)剂：如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶状麦芽糖、处理琼脂(TAG)、甜菊苷、三氯蔗糖、黄原胶、糖精、维生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索马甜、糖精、薄荷醇等允许使用的甜味剂和/或食用香精成分中的一种或几种。

润滑剂：如常用的硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠(镁)、聚乙二醇4000(或聚乙二醇6000)、微粉硅胶、滑石粉等成分中的一种或几种。

在本发明上述的pH调节成分中的一些成分，因其还能具有其它方面的功能，因而其还可以同时兼作其它相应的辅助成分被使用。

本发明上述经口腔粘膜吸收药物中的还原型谷胱甘肽，是在口腔(主要在口颊部)中含化，全部或基本上是由包括口颊粘膜和舌下粘膜等口腔内的粘膜组织吸收起效，其具体制剂形式，可以包括目前已有使用的口颊含片、含片、舌下片、口腔粘附片和口腔贴片等。

本发明上述药物中，所述有效药物成分还原型谷胱甘肽在药物制剂中的含量，一般可以为药物总重量的1％～70％，上述辅助成分的用量则可分别按目前各相应制剂的常规方式使用，药物制剂单元的含量规格可以按目前的常用方式，有50mg、100mg、300mg、500mg等。

本发明上述经口腔粘膜吸收药物的制备，可以采用目前同类药物制剂的常规方式制备得到。以含片制剂药物为例，其典型的制备方式可以有：

a.湿法制粒压片方式：将有效药物成分还原型谷胱甘肽与所选择的pH调节成分及其它辅助成分混合均匀，加入粘合剂或润湿剂制粒并干燥后，再加入外加辅助成分充分混匀，压片，制得含片成品。

b.直接压片方式：将有效药物成分还原型谷胱甘肽与所选择的pH调节成分及其它辅助成分混合均匀，直接压片，制得含片成品。

本发明的有益效果：

试验结果表明，本发明上述形式的药物可以满意地解决目前同类药物所存在的酸、涩、麻等口腔刺激性问题，志愿者试用时的口感良好，具有理想的依从性，从而保证了药物经口腔粘膜的充分吸收和疗效发挥；同时提高同类药物的稳定性；并且该含片的制备方法简单，无需特殊设备，易于产业化，生产效率高，成本低。

具体实施方式

为了使本发明的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1(含片)

组成：还原型谷胱甘肽      300g；

乳糖                      40g；

木糖醇                    50g；

预胶化淀粉                30g；

交联聚维酮                15g(内外各半)；

阿斯巴甜                  18g；

氢氧化钾水溶液            折合氢氧化钾39g；

硬脂酸                    2g；

                                    

                          制成1000片。

制备方法：将还原型谷胱甘肽与乳糖、预胶化淀粉、内加交联聚维酮等辅助成分混合均匀，加入一定浓度的氢氧化钾水溶液适量(折合氢氧化钾约39g)，制粒，干燥，整粒，加入外加交联聚维酮和硬脂酸，混匀，压片即得，pH 4.4-4.5。

实施例2(含片)

组成：还原型谷胱甘肽        300g；

微晶纤维素                  15g；

甘露醇                      50g；

预胶化淀粉                  40g

交联羧甲基纤维素钠          10g(内外各半)；

氢氧化钠水溶液              适量(折合NaOH 8g)；

10％淀粉浆                  适量(淀粉10g)

三氯蔗糖                    16g；

硬脂酸镁                    干颗粒重的1％(外)；

                                                 

                            制成1000片。

制备方法：将还原型谷胱甘肽与微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉等辅助成分混合均匀，加入NaOH水溶液/10％淀粉浆(折合NaOH 8g)，制粒，干燥，整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片即得，pH3.2-3.4。

实施例3(含片)

组成：还原型谷胱甘肽        100g；

乳糖复合物(Ludipress)       18g；

微晶纤维素                  25g；

低取代羟丙基纤维素          15g；

甜蜜素                      25g；

葡甲胺水溶液                适量(折合葡甲胺55g)；

滑石粉                      3g；

                                    

                            制成1000片。

制备方法：将处方量的还原型谷胱甘肽与乳糖复合物和微晶纤维素等辅助成分混合均匀，加入一定浓度的葡甲胺水溶液适量(折合葡甲胺55g)，混匀，制粒，干燥，整粒，加入滑石粉，混匀，压片即得，pH5.2-5.3。

实施例4(含片)

组成：还原型谷胱甘肽    300g；

微晶纤维素              40g；

赤藓糖醇                50g；

交联聚维酮              10g(内外各半)；

聚维酮K30               适量(1g)；

NaOH水溶液              适量(折合氢氧化钠15g)；

阿斯巴甜                18g；

硬脂酸镁                干颗粒重的1％(外)；

                                              

                        制成1000片。

制备方法：将聚维酮K30加入NaOH水溶液中，配成聚维酮K30/NaOH水溶液。将还原型谷胱甘肽与微晶纤维素和赤藓糖醇等辅助成分混合均匀，加入聚维酮K30/NaOH水溶液适量(折合氢氧化钠15g)，制粒，干燥，整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片即得，pH3.5-3.6。

实施例5(含片)

组成：还原型谷胱甘肽    100g；

麦芽糖醇                18g；

预胶化淀粉              15g；

羧甲基淀粉钠            13g；

甜蜜素                  25g；

乙二胺水溶液            适量(折合乙二胺44g)；

滑石粉                  3g；

                                       

                        制成1000片。

制备方法：将处方量的还原型谷胱甘肽与麦芽糖醇和预胶化淀粉等辅助成分混合均匀，加入一定浓度的乙二胺水溶液适量(折合乙二胺44g)，混匀，制粒，干燥，整粒，加入滑石粉，混匀，压片即得，pH4.1-4.3。

实施例6(口腔粘附片)

组成：还原型谷胱甘肽    500g；

葡萄糖                  100g；

微晶纤维素              40g；

甘露醇                  80g；

甘草甜素                26g；

羟丙基甲基纤维素        6g；

卡波姆                  3g；

三乙醇胺水溶液          适量(折合三乙醇胺30g)；

聚乙二醇6000            6g；

                                     

                        制成1000片。

制备方法：将羟丙基甲基纤维素和卡波姆加入一定浓度的三乙醇胺水溶液中，配成羟丙基甲基纤维素-卡波姆/三乙醇胺溶液。将还原型谷胱甘肽与葡萄糖和微晶纤维素等辅助成分混合均匀，加入羟丙基甲基纤维素-卡波姆/三乙醇胺水溶液适量(折合三乙醇胺30g)，制粒，干燥，整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠和聚乙二醇6000，混匀，压片即得，pH3.5-3.8。

实施例7-比较例(含片)

组成：还原型谷胱甘肽        100g；

预胶化淀粉                  10g；

甘露醇                      45g；

低取代羟丙基纤维素          4g(内外各半)；

三氯蔗糖                    6g；

10％淀粉浆                  适量(淀粉10g)；

滑石粉                      3g；

                                                    

                            制成1000片。

制备方法：将处方量的还原型谷胱甘肽与预胶化淀粉等辅助成分混合均匀，加入10％淀粉浆适量(淀粉10g)，制粒，干燥，整粒，加入外加低取代羟丙基纤维素和滑石粉，混匀，压片即得，pH2.9-3.1。

实施例8(含片)

组成：还原型谷胱甘肽    300g；

木糖醇                  50g；

预胶化淀粉              30g；

交联聚维酮              15g(内外各半)；

甘草甜素                16g；

阿斯巴甜                6g；

氨丁三醇水溶液          折合氨丁三醇50g；

硬脂酸                  2g；

                                                

                        制成1000片。

制备方法：将处方量的还原型谷胱甘肽与木糖醇、预胶化淀粉等辅助成分混合均匀，加入氨丁三醇水溶液适量(折合氨丁三醇50g)，混匀，制粒，干燥，整粒，加入交联聚维酮和硬脂酸，混匀，压片即得，pH4.8-5.0。

实施例9(含片)

组成：还原型谷胱甘肽        300g；

山梨醇                      50g；

微晶纤维素-微粉硅胶         20g；

甜菊苷                      20g；

乙二胺水溶液                折合乙二胺约65g；

硬脂酸                      2g；

                                               

                            制成1000片。

制备方法：将处方量的还原型谷胱甘肽与山梨醇等辅助成分混合均匀，加入乙二胺水溶液适量(折合乙二胺约65g)，混匀，制粒，干燥，整粒，加入交联聚维酮和硬脂酸，混匀，压片即得，pH5.5-5.7。

实施例10(含片)

组成：还原型谷胱甘肽    300g；

预胶化淀粉              40g；

木糖醇                    50g；

维生素C                   20g；

低取代羟丙基纤维素        15g(内外各半)；

三乙醇胺水溶液            折合三乙醇胺约20g；

三氯蔗糖                  12g；

硬脂酸镁                  2g；

                                           

                          制成1000片。

制备方法：将还原型谷胱甘肽与预胶化淀粉、木糖醇、内加低取代羟丙基纤维素和维生素C等辅助成分混合均匀，加入三乙醇胺水溶液，制粒，干燥，整粒，加入外加低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片即得，pH3.5-3.6。

实施例11(含片)

组成：还原型谷胱甘肽   300g；

微晶纤维素             65g；

甘露醇                 50g；

预胶化淀粉             40g；

交联羧甲基纤维素钠     10g(内外各半)；

氢氧化钠水溶液         适量(折合氢氧化钠7g)；

三氯蔗糖               16g；

硬脂酸镁               干颗粒重的1％(外)；

                                      

                       制成1000片。

制备方法：将还原型谷胱甘肽与微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉等辅助成分混合均匀，加入一定浓度的NaOH水溶液适量(折合氢氧化钠7g)，制粒，干燥，整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片即得，pH3.2-3.4。

实施例12(含片)

组成：还原型谷胱甘肽            100g；

Tablettose 80           18g；

预胶化淀粉              15g；

木糖醇                  25g；

HPMC                    适量(1g)；

NaOH水溶液              适量(折合氢氧化钠18g)；

羧甲基淀粉钠            4g(内外各半)；

甜菊苷                  5g；

硬脂酸                  3g；

                                           

                        制成1000片。

制备方法：将处方量的还原型谷胱甘肽与Tablettose 80、预胶化淀粉、木糖醇和甜菊苷等辅助成分混匀，加入预先配制的HPMC/NaOH水溶液适量(折合氢氧化钠18g)，混合均匀，制粒，干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸，混匀，压片即得，pH3.8-3.9。

实施例13含片)

组成：还原型谷胱甘肽          300g；

预胶化淀粉                    70g；

甘露醇                        50g；

微晶纤维素                    35g；

交联羧甲基纤维素钠            8g(内外各半)；

氢氧化钠水溶液                适量(折合氢氧化钠10g)；

三氯蔗糖                      15g；

硬脂酸镁                      干颗粒重的1％(外)；

                                                   

                              制成1000片。

制备方法：将还原型谷胱甘肽与微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉等辅助成分混合均匀，加入一定浓度的NaOH水溶液适量(折合氢氧化钠10g)，制粒，干燥，整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混匀，压片即得，pH3.2-3.4。

上述各实施例药物的pH值检测方法：分别取各实施例的药物，用蒸馏水充分溶解，配制成浓度为0.03g/m1的溶液后，用pH计(型号：PHS-3C)测定其pH值。

通过下述的对比试验结果，可以看出分别具有不同pH值的上述各实施例药物对消除口腔刺激性和提高生物利用度方面所具有的作用。

一、口腔粘膜刺激性试验

试验方法：健康金黄地鼠10只随机等分为2组，麻醉后将含片置于动物左侧中央颊粘膜的极低处，右侧颊粘膜不给药作为对照。其中一组给予未加入pH调节剂的还原型谷胱甘肽含片(实施例7-比较例，pH2.9-3.1)，另一组给予同等剂量的加入pH调节剂(实施例5，pH4.1-4.3)的还原型谷胱甘肽含片，每天1次，连续给药七天，处死动物，肉眼观察给药部位情况，并作组织切片。

试验结果：

肉眼观察：在给予实施例7药物的动物组中，有2/5动物与药物接触的粘膜与正常粘膜比较略显粗糙，微有红肿现象；给予实施例5药物的动物组中，与药物接触的颊粘膜色泽正常，未见粗糙、红肿现象。

二、健康志愿者服用口感试验(20人)

试验方法：取上述实施例的药物各1片，分别置于受试者口腔颊粘膜与齿龈间含服。试验结果如表1所示。

表1健康志愿者服用口感试验结果(20人)

表1的试验结果表明，本发明所述药物对口腔黏膜的刺激性作用，受药物pH值改变的影响显著：pH值小于3.1(0.03g/ml溶液)时，口感有酸的刺激性，且唾液分泌增加(实施例7：pH2.9-3.1)，而pH大于5.3时，则有咸味刺激感，唾液分泌同样略有增加(实施例3，pH5.2-5.3；实施例9，pH5.5-5.7)。而在本发明所述的pH值范围(pH值3.0～5.0)，特别是在优选的pH值范围(pH值3.2～4.5)内，则可以显著改善和消除目前同类药物所存在的可导致唾液分泌量增加的口腔粘膜不良刺激感。如果同时再采用适当用量的矫味剂配合下，可以进一步使药物能具有良好的口感，唾液的分泌量基本未增加，从而有效地保证了药物充分经口腔粘膜吸收起效，保证治疗效果。

三.稳定性试验

在40℃，相对湿度75％的条件下进行的加速试验3个月，用本发明所述药物的国家药品标准中有关物质检查方法进行检查，结果表明，采用本发明所述的pH调节成分，并由其使本发明所述药物的水溶液在浓度为0.03g/ml时的pH值为3.0～5.0时，药物的稳定性好，有关物质(即氧化型谷胱甘肽、γ-谷氨酰半胱氨酸等)量在2.5％以内。而采用中国专利公开号CN1408427A的专利制备的含片药物，同样条件下进行的加速稳定性试验结果，有关物质量在4.0％以内。分析可能是本发明中所述pH调节成分比现有技术制成的现有产品(中国专利公开号CN1408427A中)所述pH调节成分与主药成分的相容性更好，参见表2。

表2本发明与CN1408427A中相关实施例，加速试验3个月有关物质检测结果

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (5)

1.一种经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，以还原型谷胱甘肽为有效药物成分，与口腔粘膜药物中的辅助成分共同组成，其特征在于，所述的辅助成分中含有pH调节成分，并通过所述pH调节成分使药物的水溶液在浓度为0.03g/ml时的pH值为3.0～5.0，且药物的稳定性好。

2.如权利要求1所述的经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，其特征在于，所述药物的水溶液在浓度为0.03g/ml时的pH值为3.2～4.5。

3.如权利要求1或2所述的经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，其特征在于，所述pH调节成分包括氢氧化钠、氢氧化钾、葡甲胺、乙二胺、三乙醇胺和氨丁三醇成分中的至少一种。

4.如权利要求1所述的经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，其特征在于，所述辅助成分包括：崩解剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、矫味剂、润滑剂和pH调节成分。

5.如权利要求4所述的经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，其特征在于，所述药物的配方为，按照重量份数计：

还原型谷胱甘肽        30～500；

崩解剂                1～15；

稀释剂                20～70；

粘合剂                0～10；

润湿剂                0～10；

矫味剂                0.5～20；

润滑剂                0.1～5；

pH调节成分            5g～70。