CN1961869A - 辅酶q10口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种辅酶Q10口腔崩解片，以辅酶Q10为主药，加辅料而成；其重量份组成为辅酶Q10(主药)5－50，崩解剂2－30，填充剂40－200，矫味剂0－2，粘合剂10－60，润滑剂0－5。其辅酶Q10口腔崩解片能在极少量的水中，在很短的时间内崩解，无沙砾感，口感良好。特别适合老人等吞咽困难的患者，以及特殊环境(如战场、外出、旅游等)中取水困难的患者服用；其易用性和方便性，填补市场需求空白。其制备方法筒单，对辅料、设备要求不高，而且制得的口腔崩解片崩解时限短、起效快、口感也好，非常适合工业化大生产。

Description

辅酶Q10口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及用于心血管疾病、肝炎、癌症等综合疾病辅助治疗的辅酶Q10药物制剂，具体涉及一种具有速释作用的辅酶Q10口腔崩解片制剂及其制备方法。

背景技术

辅酶Q10是生物氧化的递氢体，是能量产生、代谢和贮存的重要辅酶。辅酶Q10从1957年发现至今已近50年了，由于其功效广泛，在许多病症中都有不同程度的应用。在我国辅酶Q10为处方药，SFDA目前批准本品用于下列疾病的辅助治疗：

1、心血管疾病，如：病毒性心肌炎、慢性心功能不全。

2、肝炎，如：病毒性肝炎、亚急性肝坏死、慢性活动性肝炎。

3、癌症的综合治疗：能减轻放疗、化疗等引起的某些不良反应。

2002版的《营养保健食品》中将辅酶Q10列为33种常见病症的人必需营养素之一。辅酶Q10在美国是膳食补充剂，美国药典USP27在食品添加剂下收载辅酶Q10，使用英文名Ubidecarenone(译为泛癸利酮)，其开发的产品与维生素E一样能够以保健品的身份在超市和普通的食品商店购得。近几年来，世界医药界正在不断拓展辅酶Q10的新剂型和新用途，包括在护理、美容等方面的应用也得到开发。

《中国药典》2005版二部按辅酶类药收载辅酶Q10原料以及针剂、片剂、硬胶囊三种制剂。由于针剂不便长期应用，多采用口服片剂型。片剂是一种传统剂型，因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢、生物利用度较低，且部分患者吞服较为困难，因而片剂的推广使用在一定程度上受到限制。现有的辅酶Q10的传统口服制剂服用时均需以水送服，对于在特殊环境无水或取水不便的患者、老人及儿童等吞咽困难患者服用不太方便。并且存在着溶出时间长、起效慢等问题，从而影响药效的适时发挥，也直接影响着治疗的效果。口腔崩解片是近十几年来国外研究开发的新型固体制剂，指在口腔内1分钟内即可完全崩解或溶解的片剂。该剂型的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度，服用时不需用水或只需少量水，也无需咀嚼。因此，可提供一种新的服用方法，可方便患者用药，尤其是对于在特殊环境无水或取水不便的患者、老人及儿童等吞咽困难患者。

由于辅酶Q10熔点较低(48~52℃)，制粒后，若干燥温度大于48℃，会导致辅酶Q10熔化，因此只能在低温下干燥。但若采用普通的烘箱干燥，干燥时间很长，长期处于湿热环境下会加速辅酶Q10的降解。另外，在常规压片中，非常容易出现粘冲的情况，并且比较严重，在选择流动性较好的辅料和添加润滑剂后仍然得不到解决。正是由于一系列制剂工艺上的难题，导致目前市场上没有辅酶Q10口腔崩解片这一剂型。

发明内容

针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种能够迅速崩解、释放和掩盖不良味觉的口服药物制剂，以提高辅酶Q10口服制剂的易用性和方便性，填补市场需求空白。

本发明的另一目的是提供制备辅酶Q10口腔崩解片的方法，使得辅酶Q10口腔崩解片得以顺利进行工业化生产。

本发明的目的是这样实现的：辅酶Q10口腔崩解片，其特征在于由下述组分组成

辅酶Q10(主药)    5-50g

崩解剂           2-30g

填充剂           40-200g

矫味剂           0-2g

粘合剂           10-60g

润滑剂           0-5g

制成             1000片

进一步优化方案是

辅酶Q10(主药)    5-20g

崩解剂           6-15g

填充剂           50-100g

矫味剂           0.2-1g

粘合剂           20-40g

润滑剂           0.5-2g

制成             1000片

所述崩解剂选用交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠、吐温-80和十二烷基硫酸中的任一种或两种以上的混合物；

所述的填充剂选用微晶纤维素、微晶纤维素-微粉硅胶、乳糖、淀粉、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、预胶化淀粉、糖粉和葡萄糖中的任一种或两种以上的混合物；

所述润滑剂选用硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、富马酸硬脂酸钠中的任一种或两种以上的混合物；

所述矫味剂选用甜菊甙、甘草甜素、柠檬酸、阿司帕坦、甜蜜素、索马甜、糖精、薄荷脑、桔子香精、草莓香精、巧克力香精中的任一种或两种以上的混合物；

所述粘合剂选用纯化水、乙醇、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠和糖浆中的任一种或两种以上的混合物。

本发明辅酶Q10口腔崩解片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

第1步：将所述主药、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂进行烘干、粉碎、过筛80目～100目预处理；

第2步：将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及50％～90％的崩解剂混合均匀；

第3步：将粘合剂加入混匀的上述物料中，制成软材；

第4步：制粒，30℃～45℃干燥至水份为1％～3％；

第5步：干颗粒加入外加崩解剂以及润滑剂混匀，再压片得成品。

优化方案还可为所述第4步为制粒后置流化床中，30℃～45℃沸腾干燥至水分为1％～3％；在温度为20℃～25℃，相对湿度为50％～60％环境下压片，压片机的转速控制在20转/分～60转/分。

采用本发明工艺，具有如下优点：

1、本发明采用以上特选的配方，特别是崩解剂和填充剂等的有机组合，使制成的辅酶Q10口腔崩解片能在极少量(2ml)的水中，在很短的时间内(20秒)崩解，并通过710μm以下孔径的筛网；置于人的口腔进行试验，能在15秒内崩解分散，无沙砾感，口感良好。特别适合老人等吞咽困难的患者，以及特殊环境(如战场、外出、旅游等)中取水闲难的患者服用。

2、本发明辅酶Q10口腔崩解片，在口腔内遇唾液迅速崩解，并随唾液吞咽入胃，主要由胃肠道吸收起效，部分由口腔粘膜吸收起效。当然由上述原辅料组成的片剂，还可以制成含片(包括颊含片)、舌下片、咀嚼片、口腔贴片、口腔粘附片。

3、由于本发明服用及携带方便，口感良好，对于需长期服药的患者，大大提高了患者的依从性，从而了保证治疗效果。

4、本发明针对现有工艺存在的问题进行了深入的研究，对常规制剂方法进行了优化。具有干燥温度低，干燥效果好的特点，还解决了粘冲的问题，使得辅酶Q10口腔崩解片得以顺利进行工业化大生产，填补了市场空白，为更多的患者带来了福音。

5、其制备方法简单，对辅料、设备要求不高，而且制得的口腔崩解片崩解时限短、起效快、口感也好，非常适合工业化大生产。

具体实施方式

下而结合具体实施方式对本发明作进一步说明。但本发明不局限于这些实施例。

表1实施例1～10配方及方法如下(处方量均为1000片)

上述辅酶Q10口腔崩解片的具体制备方法是：

第1步：将所述主药、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂进行烘干、粉碎、100目过筛预处理；

第2步：将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及50％～90％的崩解剂混合均匀；

第3步：将粘合剂加入混匀的上述物料中，制成软材；

第4步：制粒，30℃～45℃干燥至水份为1％～3％；

第5步：干颗粒加入外加崩解剂以及润滑剂混匀，再压片得成品。

制备过程优选方法是：第4步为制粒后置流化床中，经30℃～45℃沸腾干燥至水分为1％～3％即可。

上述辅酶Q10口腔崩解片的制备方法中，在温度为20℃～25℃，相对湿度为50％～60％环境下压片，压片机的转速控制在20转/分～60转/分可有效解决粘冲的问题，使得辅酶Q10口腔崩解片得以顺利进行工业化大生产。

本发明还可将辅酶Q10制备成固体分散体或包合物或微囊，再制备成口腔崩解片。为了更好的说明所述辅酶Q10口腔崩解片的制备方法，特举实施例11如下。

实施例11：

1、处方：

原料-辅酶Q10 20g；

囊材-Eudragit^E100 15g；

填充剂-甘露醇49g；

崩解剂-低取代羟丙基甲基纤维素(L-HPC)4g，交联羧甲基纤维素钠(CCNa)3g；

矫味剂-甜菊甙0.5g，香橙香精0.5g；

润滑剂-硬脂酸镁0.5g；

合计重量100g，共制成1000片，100mg/片，含辅酶Q10 20mg。

2、制备方法

第1步：取Eudragit^E100用无水乙醇配成一定浓度的溶液，作为囊材溶液备用；

第2步：取辅酶Q10用垂直气流悬浮后进行空气悬浮法制备微囊，所得辅酶Q10微囊，干燥，过80目筛，备用；

第3步：将甘露醇、L-HPC、CCNa、甜菊甙和香橙香精混合均匀，再和过筛后的微囊混合均匀；

第4步：制粒，30℃～45℃干燥至水份为1％～3％；

第5步：中间体含量检测，加入润滑剂，送入压片机压片即得。

本发明考虑辅酶Q10熔点较低(48℃～52℃)，若选用常规的干燥温度(＞50℃)，辅酶Q10会熔化。因此必须低温干燥，控制温度在48℃以下。但在如此低的温度下采用普通的烘箱干燥，干燥时间很长。而长期处于湿热条件下会加速辅酶Q10的降解。因此，创造性选用流化床沸腾干燥，控制干燥温度在30℃～45℃，也能迅速干燥，而且干燥效果好。

在压片过程中，我们发现非常容易出现粘冲的情况，并且比较严重，在选择流动性较好的辅料和添加润滑剂后仍然得不到解决。经过研究后发现，是由于压片机快速运转时，冲头因摩擦瞬间产生高温，使辅酶Q10熔化，从而导致严重粘冲。经过仔细研究，控制压片机转速(20转/分～60转/分)，并优化室温(15℃～25℃)和湿度(50％～60％)，使得压片环境适合辅酶Q10的理化特性，解决了粘冲的问题。

本发明辅酶Q10口腔崩解片还可以通过粉末直接压片法或冷冻干燥法来实现，但明显不如本发明的湿法制粒压片法更合理、更优化。

冷冻干燥法是将主药和辅料加水制成混悬剂，定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙固体制剂。采用此方法制备的口腔崩解片，尽管口腔崩解效果好，但由于工艺上需采用特殊的冷冻干燥设备，使生产成本大大增高。而且制得的口腔崩解片硬度小，脆碎度很高，为保证其外观完整性，对其包装、储存、运输和使用都有很高的要求，无疑又增加了成本，限制了产品的推广使用。

粉末直接压片法是将主药、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂烘干后混匀，直接压片即得。此方法虽然步骤简单，但存在粉末流动性差、片重差异大、容易裂片等缺点。因此该方法首先对于辅料要求很高，必须具有良好的流动性和可压性，国内目前的辅料能达到直接压片要求的实际上很少，采用进口辅料无疑会增加成本，而且还须添加助流剂。再者，粉末压片法对于设备要求很高。首先，因粉末的流动性较颗粒差，为防止粉末在饲粉器内出现空洞或流动时快时慢，以致片重差异较大，生产时要在饲粉器上加振荡器或其他适宜的强制饲粉装置，使粉末能均匀流入模孔；其次，因粉末中存在的空气较多，压片时易产生顶裂现象，需改进设备增加预压过程；而且，粉末直接压片时，产生的粉尘较多，时有漏粉现象，还必须改进除尘机构。这些都不利于控制成本和工业化生产。目前国内的压片装置一般达不到上述要求，因此在实际生产中，可能因压片装置和辅料问题，导致重量差异不合格，产品的质量不能达到预期的要求。

而本发明在经过大量研究后，解决了多个技术难点，成功地将湿法制粒这一普通片剂的常用技术运用到辅酶Q10口腔崩解片的制备中，其制备方法简单，对辅料、设备要求不高，而且制得的口腔崩解片崩解时限短、起效快、口感也好，非常适合工业化大生产。

Claims (9)

1.辅酶Q10口腔崩解片，其特征在于以辅酶Q10为主药，加辅料而成，具体配方如下：

辅酶Q10                                 5-50g

崩解剂                                  2-30g

填充剂                                  40-200g

矫味剂                                  0-2g

粘合剂                                  10-60g

润滑剂                                  0-5g

制成                                    1000片

2.如权利要求1所述的辅酶Q10口腔崩解片，其特征在组成组分为：

辅酶Q10                                 5-20g

崩解剂                                  6-15g

填充剂                                  50-100g

矫味剂                                  0.2-1g

粘合剂                                  20-40g

润滑剂                                  0.5-2g

制成                                    1000片

3.如权利要求1或2所述的辅酶Q10口腔崩解片，其特征在于所述崩解剂选用交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠、吐温-80和十二烷基硫酸中的任一种或两种以上的混合物；

所述的填充剂选用微晶纤维素、微晶纤维素-微粉硅胶、乳糖、淀粉、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、预胶化淀粉、糖粉和葡萄糖中的任一种或两种以上的混合物；

所述润滑剂选用硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、富马酸硬脂酸钠中的任一种或两种以上的混合物；

所述矫味剂选用甜菊甙、甘草甜素、柠檬酸、阿司帕坦、甜蜜素、索马甜、糖精、薄荷脑、桔子香精、草莓香精、巧克力香精中的任一种或两种以上的混合物；

所述粘合剂选用纯化水、乙醇、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠和糖浆中的任一种或两种以上的混合物。

4.如权利要求3所述的辅酶Q10口腔崩解片，其特征在于它由辅酶Q10为10g、微晶纤维素12g、甘露醇85g、交联聚乙烯吡咯烷酮12g、阿司帕坦0.5g、75％乙醇30g、硬脂酸镁1g制成1000片。

5.如权利要求3所述的辅酶Q10口腔崩解片，其特征在于它由辅酶Q10为10g、微晶纤维素20g、木糖醇60g、低取代羟丙基纤维素8g、甜菊甙0.3g、5％聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000为1g制成1000片。

6.如权利要求1所述的辅酶Q10口腔崩解片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

第1步：将所述主药、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂进行烘干、粉碎、过筛80～100目预处理；

第2步：将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及50％～90％的崩解剂混合均匀；

第3步：将粘合剂加入混匀的上述物料中，制成软材；

第4步：制粒，30℃～45℃干燥至水份为1％～3％；

第5步：干颗粒加入外加崩解剂以及润滑剂混匀，再压片得成品。

7.如权利要求6所述辅酶Q10口腔崩解片的制备方法，其特征在于：所述第4步为制粒后置流化床中，30℃～45℃沸腾干燥至水份为1％～3％。

8.如权利要求6或7所述辅酶Q10口腔崩解片的制备方法，其特征在于：在温度为20℃～25℃，相对湿度为50％～60％环境下压片，压片机的转速控制在20转/分～60转/分。

9.如权利要求6或7所述辅酶Q10口腔崩解片的制备方法，其特征在于：将辅酶Q10制备成固体分散体、包合物或微囊，再制备成口腔崩解片。