CN101181267A - 佐米曲普坦舌下片 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种佐米曲普坦舌下片,其特征在于含有主药佐米曲普坦、崩解剂和填充剂,每1000片舌下片中,佐米曲普坦的含量为1-50g,崩解剂的含量为2-20g,填充剂的含量为40-200g;还含有矫味剂0-20g,粘合剂10-60g和润滑剂0.5-5g。本发明利用舌下粘膜未角质化,毛细血管丰富,血流速度快的特点,针对佐米曲普坦普通片剂经胃肠道吸收,起效慢,而且有首过效应,生物利用度不高等现有技术的不足,将佐米曲普坦制成舌下片,可使其通过舌下粘膜吸收,通过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环,起效迅速;避免口服给药时的首过效应,提高生物利用度,保证疗效。并且服药时无需用水,置于舌下含化,服用方便,口感好。具有起效迅速、服用方便和生物利用度高的特点,可提供患者一种新的治疗选择,填补市场空白。
Description
技术领域
本发明涉及佐米曲普坦舌下片,具体涉及一类用于治疗偏头痛,主要通过舌下粘膜吸收迅速起效的佐米曲普坦舌下片制剂及其制备方法。
背景技术
佐米曲普坦为选择性5-羟色胺(5-HT1)受体激动剂,是继舒马曲坦后的新一代曲坦类药物。另外经药理学研究证实,佐米曲普坦可作用于脑外动脉和颅内动脉,并抑制这些血管的过度扩张。偏头痛每逢发作之时病人十分痛苦,能严重影响患者的社会生活,故西方病理学家称其为“一种精神折磨性疾病”。因此,恰当的治疗很关键。偏头痛病因复杂,目前学术界普遍认为三叉神经和血管两方面功能异常及其相互作用引起了偏头痛发作。5-HT1D受体位于三叉神经,有抑制神经传导、缓解疼痛的作用;5-HT1B受体位于颅内,介导颅内血管收缩。激动5-HT1D受体能抑制三叉神经传人末梢释放多肽类致痛物质,而5-HT1B受体兴奋可引起血管收缩。实验研究证明,5-HT1D受体、5-HT1B受体连同其他5-HT受体同时兴奋,既能降低三叉神经尾端核的兴奋性,减少头痛刺激的传人,又同时能抑制脑部血管的过度扩张,减轻疼痛。佐米曲普坦与传统的第一代曲坦类药物相比,有着很大的优势:①起效快、用量小、复发率低,血药浓度可维持6小时。不仅能迅速缓解偏头症状,同时还可以缓解畏光、惧声、恶心等并发症。②高度5-HT1B、5-HT1D受体的选择性,不会引起心肌缺血(冠状动脉痉挛、心胶痛)。③同时作用于脑干三叉神经受体及外周三叉神经受体,具有中枢、外周双重作用。④亲脂性强,可透过血-脑脊液屏障,药效更强。因此,佐米曲普坦对控制中、重度偏头痛发作效果良好,已成为治疗中、重度偏头痛发作的一线用药。最近的研究发现,佐米曲普坦对于预防月经性偏头痛和先兆性偏头痛具有显著疗效。
目前,国内外佐米曲普坦剂型主要为片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片和鼻喷剂,例如CN100341504C公开的“佐米曲普坦速释制剂”仍然是一种分散片。但存在以下不足之处:①口服片剂、胶囊剂和分散片,虽使用方便、费用低,但作用慢,出现恶心症状的患者难以服用,且需经胃肠道吸收入血才起效,因此起效较慢;而且由于有首过效应,吸收率不高;②口腔崩解片,给药后不需用水送服,但也需经胃肠道吸收,起效也较慢,同时也同样会有首过效应;③鼻喷剂对鼻腔有刺激作用,口苦感,使用不当时药物吸收效果不理想且比较昂贵。
由于偏头痛有胃肠功能紊乱等常见的症状,主要表现为恶心、呕吐。恶心会影响服药的能力,而呕吐导致药物损失,因此口服给药途径吸收不好,生物利用度低。即使无恶心、呕吐等症状,也可导致胃排空延迟和吸收减少,不能满足和适合临床需要。目前,佐米曲普坦在国内外主要为片剂和胶囊剂。片剂是一种传统剂型,因其质量稳定、剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一。但是,研究表明,佐米曲普坦口服吸收较差,生物利用度较低,大大降低了其在临床中的使用效果。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足,本发明的目的在于提供一种能够迅速起效、能大幅提高生物利用度和疗效的佐米曲普坦舌下片,提供患者一种新的治疗选择,填补市场空白。
本发明的另一目的是提供制备佐米曲普坦舌下片的方法,使得佐米曲普坦舌下片得以顺利进行工业化生产。
本发明的目的是这样实现的:佐米曲普坦舌下片,其特征在于含有主药佐米曲普坦、崩解剂和填充剂,每1000片佐米曲普坦舌下片中,佐米曲普坦的含量为1-50g,崩解剂的含量为2-20g,填充剂的含量为40-200g;
所述崩解剂选用微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、吐温、十二烷基硫酸钠中的任一种或两种以上的混合物;
所述的填充剂选用微晶纤维素、微晶纤维素-甘露醇、微晶纤维素-微粉硅胶、乳糖、淀粉、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、预胶化淀粉、糖粉、葡萄糖、糊精、硫酸钙的任一种或两种以上的混合物。
进一步,还含有矫味剂、粘合剂和润滑剂;每1000片佐米曲普坦舌下片中,含有矫味剂0-20g,粘合剂10-60g和润滑剂0.5-5g。
所述矫味剂选用甜菊甙、糖粉、甘草甜素、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜蜜素、索马甜、糖精的任一种或两种以上的混合物;
所述粘合剂选用纯化水、乙醇、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠和糖浆中的任一种或两种以上的混合物;
所述润滑剂选用硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠(镁)、富马酸硬脂酸钠中的任一种或两种以上的混合物。
所述佐米曲普坦舌下片的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
第1步:将所述主药、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂进行烘干、粉碎、过筛80~120目预处理;
第2步:将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及崩解剂混合均匀;
第3步:将粘合剂加入混匀的上述物料中,制成软材,制粒,干燥;或采用流化床制粒干燥;
第4步:干颗粒加入润滑剂混匀,再压片得成品。
本发明正是为了满足偏头痛治疗的需要开发的新剂型。本发明舌下片是由舌下粘膜直接吸收,避免了口服药物的首过效应、避免了胃肠道酶解、酸解等,使生物利用度大大提高。且舌下粘膜上皮未角质化,表面积大,渗透能力强。舌下粘膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉,经上腔静脉直接进入血液循环,给药后药物迅速吸收,起效迅速、使用方便。因此,佐米曲普坦舌下片起效速度快,与静脉注射相当;同时克服了普通口服制剂的首过效应,生物利用度高;并且比其他非口服制剂给药方便,患者依从性好。
因此,本发明提供的佐米曲普坦舌下剂型是一种较理想的剂型,不仅适应了临床需要,而且填补了国内外空白,具有巨大的市场空间。
采用本发明工艺,具有如下优点:
1、本发明采用以上特选的配方,特别是通过崩解剂和填充剂等的有机组合,制成佐米曲普坦舌下片,服用时置于舌下,可在舌下迅速崩解,通过舌下粘膜吸收,经过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环,迅速起效,使偏头痛症状迅速缓解。同时,特别适合老人等吞咽困难的患者,以及特殊环境(如战场、外出、旅游等)中取水困难的患者服用。
2、本发明佐米曲普坦舌下片,通过舌下含化,全部或部分由舌下粘膜吸收起效,由上述原辅料组成的片剂,还可以制成含片(包括颊含片)、咀嚼片、口腔崩解片、口腔贴片、口腔粘附片或口腔膜剂。
3、由于本发明服用及携带方便,口感良好,对于需长期服药的患者,大大提高了患者的依从性,从而了保证治疗效果。
4、其制备方法适合工业化大生产。
本发明佐米曲普坦舌下片还可以通过粉末直接压片法或干法制粒压片法来实现,还可先将佐米曲普坦制备成固体分散体或包合物,再制备成舌下片。还可以在以上素片基础上,采用水溶性包衣材料进行包衣,制备成薄膜衣片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,但本发明不局限于这些实施例。
实施例1:一种佐米曲普坦舌下片,它由佐米曲普坦2.5、糖粉40、乳糖20、羧甲基淀粉钠2、硬脂酸镁1制成,均以重量份数计。
具体制备方法如下:将上述主药佐米曲普坦,填充剂糖粉、乳糖,崩解剂羧甲基淀粉钠及润滑剂硬脂酸镁进行烘干、粉碎、过筛预处理;将经过预处理的主药、填充剂及崩解剂混匀,用纯水作粘合剂将混匀的物料制成软材,用20目筛制粒;并于60℃的温度下干燥至符合水分≤3%;然后再将润滑剂加入前面所得的干颗粒中,进行总混,最后压片得佐米曲普坦舌下片。
实施例2:一种佐米曲普坦舌下片,它由佐米曲普坦2.5、乳糖30、微晶纤维素30、三氯蔗糖2、交联聚乙烯吡咯烷酮3、硬脂酸镁1、微粉硅胶1制成,均以重量份数计。
具体制备方法:将上述各组分进行烘干、粉碎、过筛预处理,再混匀后直接压片制得佐米曲普坦舌下片。
实施例3:一种佐米曲普坦舌下片,由佐米曲普坦5,木糖醇20,微晶纤维素30,甜菊甙3,乳糖40,低取代羟丙基纤维素3,聚乙二醇6000 1,均以重量份数计。
具体制备方法如下:将上述各组分进行烘干、粉碎、过筛预处理,再除聚乙二醇6000外的组分混合均匀,用干法制粒机制成20目的颗粒,再加入聚乙二醇6000,压片,制得佐米曲普坦舌下片。
表1 实施例4~16中选用的组分及用量(按重量份计)
微晶纤维素-甘露醇 | 20 | 20 | 40 | ||||||||||
乳糖 | 40 | 20 | 30 | 25 | 50 | 50 | |||||||
甘露醇 | 60 | 60 | 80 | ||||||||||
山梨醇 | 40 | 30 | |||||||||||
木糖醇 | 50 | 40 | |||||||||||
赤藓糖 | 45 | 40 | |||||||||||
淀粉 | 20 | ||||||||||||
糖粉 | 20 | 30 | 60 | 36 | |||||||||
预胶化淀粉 | 20 | ||||||||||||
改性淀粉-1500 | 20 | ||||||||||||
羟丙基甲基纤维素 | 1 | ||||||||||||
聚乙烯吡咯烷酮 | 5 | 5 | |||||||||||
水 | 25 | 30 | 20 | 55 | |||||||||
乙醇 | 45 | 30 | |||||||||||
5%淀粉浆 | 25 | ||||||||||||
10%淀粉浆 | 20 | ||||||||||||
甜菊甙 | 3 | 3 | 10 | ||||||||||
甘草甜素 | 1 | 2 | |||||||||||
阿司帕坦 | 5 | 3 | 10 | 10 | |||||||||
甜蜜素 | 2 | ||||||||||||
三氯蔗糖 | 4 | ||||||||||||
硬脂酸 | 2 | ||||||||||||
硬脂酸镁 | 1 | 0.5 | 2 | 2 | 1 | ||||||||
微粉硅胶 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 |
滑石粉 | 1 | 1 | 1 | ||||||||||
聚乙二醇6000 | 2 | 2.5 | |||||||||||
聚乙二醇4000 | 2 | ||||||||||||
富马酸硬脂酸钠 | 3 | 3 | 2 | ||||||||||
压片方法 | 直接压片 | 直接压片 | 直接压片 | 湿法制粒 | 湿法制粒 | 湿法制粒 | 湿法制粒 | 干法制粒 | 湿法制粒 | 湿法制粒 | 直接压片 | 干法制粒 | 湿法制粒 |
本发明利用舌下粘膜未角质化,毛细血管丰富,血流速度快,是药物吸收的理想部位。由于佐米曲普坦口服起效慢,生物利用度不高。而将佐米曲普坦制成舌下片,可使佐米曲普坦通过舌下粘膜吸收,通过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环,起效迅速;还能避免口服给药时的首过效应,提高生物利用度,保证疗效;并且服药时无需用水,置于舌下含化,服用方便,口感好。
Claims (9)
1.佐米曲普坦舌下片,其特征在于以佐米曲普坦为主药,含有崩解剂和填充剂;每1000片佐米曲普坦舌下片中,佐米曲普坦的含量为1-50g,崩解剂的含量为2-20g,填充剂的含量为40-200g;
所述崩解剂选用微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、吐温、十二烷基硫酸钠中的任一种或两种以上的混合物;
所述的填充剂选用微晶纤维素、微晶纤维素-甘露醇、微晶纤维素-微粉硅胶、乳糖、淀粉、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、预胶化淀粉、糖粉、葡萄糖、糊精、硫酸钙的任一种或两种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的佐米曲普坦舌下片,其特征在于每1000片佐米曲普坦舌下片中,佐米曲普坦的含量为1-25g,崩解剂的含量为3-10g,填充剂的含量为50-100g。
3.根据权利要求1或2所述的佐米曲普坦舌下片,其特征在于还含有矫味剂、粘合剂和润滑剂;每1000片佐米曲普坦舌下片中,含有矫味剂0-20g,粘合剂10-60g和润滑剂0.5-5g。
所述矫味剂选用甜菊甙、糖粉、甘草甜素、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜蜜素、索马甜、糖精的任一种或两种以上的混合物;
所述粘合剂选用纯化水、乙醇、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠和糖浆中的任一种或两种以上的混合物;
所述润滑剂选用硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠(镁)、富马酸硬脂酸钠中的任一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求3所述的佐米曲普坦舌下片,其特征在于每1000片佐米曲普坦舌下片,由佐米曲普坦2.5g,糖粉40g,乳糖20g,纯水30ml,羧甲基淀粉钠2g和硬脂酸镁1g组成。
5.根据权利要求3所述的佐米曲普坦舌下片,其特征在于每1000片佐米曲普坦舌下片,由佐米曲普坦2.5g,乳糖30g,微晶纤维素30g,三氯蔗糖2g,交联聚乙烯吡咯烷酮3g,硬脂酸镁1g,微粉硅胶1g制成。
6.根据权利要求3所述的佐米曲普坦舌下片,其特征在于每1000片佐米曲普坦舌下片,由佐米曲普坦5g,木糖醇20g,微晶纤维素30g,甜菊甙3g、乳糖40g,低取代羟丙基纤维素3g,聚乙二醇6000 1g。
7.如权利要求3所述的佐米曲普坦舌下片的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
第1步:将所述主药、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂进行烘干、粉碎、过筛80~120目预处理;
第2步:将经过预处理的主药、填充剂、矫味剂及崩解剂混合均匀;
第3步:将粘合剂加入混匀的上述物料中,制成软材,制粒,干燥;或采用流化床制粒干燥;
第4步:干颗粒加入润滑剂混匀,再压片得成品。
8.如权利要求7所述佐米曲普坦舌下片的制备方法,其特征在于:将所述主药、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂进行烘干、粉碎、过筛预处理后,直接采用干法制粒法或采用粉末压片法制得舌下片;或先将佐米曲普坦制备成固体分散体或包合物,再制备成舌下片。
9.如权利要求7或8所述佐米曲普坦舌下片的制备方法,其特征在于:压制成片后,采用水溶性包衣材料进行包衣,制备成薄膜衣片。
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