CN102429887A - 枸橼酸钾钠咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种枸橼酸钾钠咀嚼片，处方按质量百分比计由以下组分组成：枸橼酸钾33.0%~33.1%、枸橼酸钠27.8%~27.9%、填充剂28%~32%、粘合剂0.05%~0.3%、润滑剂1%~1.5%、矫味剂3%~5%、芳香剂0.1%~0.3%和防潮薄膜包衣剂3~4%；填充剂为甘露醇或甘露醇与山梨醇或木糖醇合用，粘合剂为羟丙甲纤维素或聚维酮K30，润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸镁与微粉硅胶合用，矫味剂为柠檬酸或柠檬酸与糖精钠、阿司帕坦或甜菊素合用，芳香剂为药学上可接受的香精；本发明还提供了枸橼酸钾钠咀嚼片的制备方法，操作简便，成本低廉，适用于工业化生产，所得片剂质量稳定可控，口感清凉、味酸甜、有薄荷香或果香，表面光滑美观、色泽均匀，硬度适中，溶出快，在治疗痛风、高尿酸血症和改善儿童及成人体内酸中毒症状等方面具有良好的应用前景。

Description

枸橼酸钾钠咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明属于药剂学领域，涉及一种药物制剂，还涉及该制剂的制备方法。

背景技术

统计报告显示，痛风及高尿酸血症已成为全世界中老年人除“三高疾病”以外的第四大疾病。痛风是人体内嘌呤代谢发生紊乱，尿酸合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血中尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物的炎性反应。其临床特点为高尿酸血症及由此引起的痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸肾结石形成。可分为原发性和继发性两大类，原发性者除少数由酶缺陷引起外，大多未阐明，常伴有高脂血症、肥胖、糖尿病、高血压、动脉硬化和冠心病等，属遗传性疾病；继发性者可由肾脏病、血液病及药物等多种原因引起。

枸橼酸钾在临床上主要用于治疗低钾血症及碱化尿液。枸橼酸钠的物理化学性质与枸橼酸钾相似，在临床上主要用于体外抗凝。枸橼酸钾和枸橼酸钠通过三羧酸循环代谢为碳酸氢盐，使血液和尿液中碳酸氢根的浓度升高，可降低体内尿酸浓度和其他代谢紊乱性酸浓度，改善痛风和酸中毒症状，联合用于治疗痛风、高尿酸血症、尿酸性结石、酸中毒等，既避免了枸橼酸钾单独使用引起的高血钾症状，与传统弱碱性药物碳酸氢钠相比也表现出一定的优势，碳酸氢钠含钠比例较高，长期服用易引起水钠潴留、血压升高，大量静脉给药可出现低血钾症状，此外，碳酸氢钠与胃酸直接反应产生CO₂还容易引起胃胀、胃痉挛等胃不适症状。目前，由枸橼酸钾和枸橼酸钠两种活性成分组成的枸橼酸钾钠复方制剂主要有散剂和普通片剂。散剂易吸潮变质，而普通片剂存在崩解慢、主药溶出慢、起效慢、生物利用度低等缺点。

咀嚼片是指在口中嚼碎后咽下的片剂。药片经嚼碎后比表面积增大，可促进药物在体内的溶解和吸收。咀嚼片携带、服用方便，可咀嚼或含吮服用，即使在缺水状态下也可以保证按时服药，适合于老人、小孩、中风患者、吞服困难及胃肠功能差的患者，可以减少药物对胃肠道的负担。但迄今为止，国内外均未见枸橼酸钾钠咀嚼片的研究报道，也无相关产品上市。因此，研制枸橼酸钾钠咀嚼片具有良好的市场前景。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种枸橼酸钾钠咀嚼片，质量高，口感好。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

枸橼酸钾钠咀嚼片，处方按质量百分比计由以下组分组成：枸橼酸钾33.0%~33.1%、枸橼酸钠27.8%~27.9%、填充剂28%~32%、粘合剂0.05%~0.3%、润滑剂1%~1.5%、矫味剂3%~5%、芳香剂0.1%~0.3%和防潮薄膜包衣剂3~4%；所述填充剂为甘露醇或甘露醇与山梨醇或木糖醇合用，所述粘合剂为羟丙甲纤维素或聚维酮K30，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸镁与微粉硅胶合用，所述矫味剂为柠檬酸或柠檬酸与糖精钠、阿司帕坦或甜菊素合用，所述芳香剂为药学上可接受的香精。

枸橼酸钾和枸橼酸钠都有轻微的引湿性，且粉末比晶体的引湿性更强。本发明考察了以淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种合用作为填充剂的效果，结果发现，以淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖和微晶纤维素中的一种或多种合用作为填充剂，片剂的口感和可压性都不理想；以糖粉作为填充剂，虽然口感好，但糖粉本身有一定的吸湿性，片剂在贮存过程中易逐渐变硬，影响片剂中药物的溶出；而将甘露醇或甘露醇与山梨醇或木糖醇合用作为填充剂，片剂成型性好，表面光滑美观，口感清凉，硬度适中。

咀嚼片与普通片剂最大的区别在于，咀嚼片必须具有良好的口感，因此，其处方中最主要的问题是矫味剂的选择。枸橼酸钾和枸橼酸钠都有一定的咸味，需加入适当的矫味剂进行掩盖，以改善口感，提高患者的服药依从性。本发明研究发现，酸味剂柠檬酸可以较好地掩盖枸橼酸钾和枸橼酸钠的咸味。为了使所制得的咀嚼片酸甜可口，本发明处方中可加入一定比例的甜味剂如糖精钠、阿司帕坦、甜菊素等调节酸甜度。进一步，出于改善咀嚼片香味的目的，本发明处方中加入芳香剂以获得令人愉悦的香味如薄荷味、果味等。优选的芳香剂为薄荷油香精、薄荷粉末香精、甜橙油香精、甜橙粉末香精或青苹果香精。

由于枸橼酸钾和枸橼酸钠都存在一定的引湿性，本发明对压制的咀嚼片片芯进行防潮薄膜包衣，以利于咀嚼片的贮存。优选的防潮薄膜包衣剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素。

在处方中辅料组成确定的情况下，本发明对处方中辅料组分的重量配比作了进一步的筛选和优化。筛选出来的重量配比范围如前所述。在上述配比范围内制得的枸橼酸钾钠咀嚼片，各项指标均达到咀嚼片的要求，质量稳定，口感好。

作为一种优选的技术方案，所述枸橼酸钾钠咀嚼片的处方按质量百分比计由以下组分组成：枸橼酸钾33.07%、枸橼酸钠27.86%、甘露醇29%、羟丙甲纤维素0.09%、硬脂酸镁1%、微粉硅胶0.5%、柠檬酸4.29%、甜橙油香精0.2%和羟丙基纤维素4%。

作为一种优选的技术方案，所述枸橼酸钾钠咀嚼片的处方按质量百分比计由以下组分组成：枸橼酸钾33.07%、枸橼酸钠27.86%、甘露醇21.86%、木糖醇7.71%、聚维酮K30 0.14%、硬脂酸镁1.43%、柠檬酸4%、阿司帕坦0.14%、甜橙粉末香精0.21%和羟丙甲纤维素3.57%。

作为一种最佳的技术方案，所述枸橼酸钾钠咀嚼片的处方按质量百分比计由以下组分组成：枸橼酸钾33.07%、枸橼酸钠27.86%、甘露醇29.86%、聚维酮K30 0.17%、硬脂酸镁1.43%、柠檬酸3.57%、阿司帕坦0.21%、薄荷粉末香精0.26%和羟丙甲纤维素3.57%。

本发明的目的之二在于提供一种制备上述枸橼酸钾钠咀嚼片的方法，操作简便，成本低，产品质量稳定，适合工业化生产。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

枸橼酸钾钠咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：

a．将处方中所有固态组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，50±5℃干燥1~3小时；将处方量的粘合剂用水溶解制成质量分数为2~4%的溶液；将防潮薄膜包衣剂用乙醇溶解制成质量分数为15~20%的溶液；

b．取处方量的枸橼酸钾、枸橼酸钠、填充剂和矫味剂，混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，20目筛制粒，55±5℃干燥，20目筛整粒，将油状芳香剂用乙醇稀释后均匀喷入干颗粒中或将粉末状芳香剂与干颗粒混合均匀，再加入处方量的润滑剂，混合均匀，压片，制得含药片芯；

c．将含药片芯用防潮薄膜包衣液包衣，干燥，即制得枸橼酸钾钠咀嚼片。

由于本发明处方中枸橼酸钾和枸橼酸钠的含量较高，粉末流动性较差，不宜使用粉末直接压片法压片，因此本发明选择湿法制粒压片法制备咀嚼片。考虑到本发明处方中的主药和填充剂均易溶于水而不溶于乙醇，同时填充剂甘露醇有一定的抗粘作用，因此本发明采用粘合作用较强的质量分数为2%~3%的羟丙甲纤维素水溶液或质量分数为3%~4%的聚维酮K30水溶液制软材。此外，由于枸橼酸钾和枸橼酸钠都存在一定的引湿性，本发明咀嚼片的制备应控制在湿度低于50%的条件下进行。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种枸橼酸钾钠咀嚼片，选用药学上可接受的辅料并对辅料组分及其配比进行了筛选和优化，处方设计合理；同时，本发明对枸橼酸钾钠咀嚼片的制备方法也进行了设计和优化，操作简便，成本低廉，适用于工业化生产，所得片剂质量稳定可控，口感清凉、味酸甜、有薄荷香或果香，表面光滑美观、色泽均匀，硬度适中，溶出较快，在治疗痛风、高尿酸血症和改善儿童及成人体内酸中毒症状等方面具有良好的应用前景。 

本发明为国家重大科技专项重庆创新药物孵化基地——创新药物质量控制研究平台（项目编号2010ZX09401-306-1-4）与“重庆市兽药工程技术研究中心”研究项目。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1

处方：

组分	质量（g）	质量百分比（%）
			枸橼酸钾	231.5	33.07
枸橼酸钠	195.0	27.86
			甘露醇	203.0	29.00
羟丙甲纤维素	0.6	0.09
			硬脂酸镁	7.0	1.00
微粉硅胶	3.5	0.50
			柠檬酸	30.0	4.29
甜橙油香精	1.4	0.20
			羟丙基纤维素	28.0	4.00
总重	700	100

制备方法：

a．将处方中除薄荷油香精外的各组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，50℃干燥2小时；将处方量的羟丙甲纤维素用水溶解制成质量分数为2%的溶液；将处方量的羟丙基纤维素用乙醇溶解制成质量分数为15%的溶液；

b．取处方量的枸橼酸钾、枸橼酸钠、甘露醇和柠檬酸，混合均匀，用质量分数为2%的羟丙甲纤维素溶液制软材，20目筛制粒，55±5℃干燥，20目筛整粒，将处方量的甜橙油香精均匀喷在干颗粒表面，用密封袋密封2小时，再加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片，制得含药片芯；

c．将含药片芯用质量分数为15%的羟丙基纤维素溶液包薄膜衣，干燥，即制得枸橼酸钾钠咀嚼片。

质量检查：

本实施例制得的枸橼酸钾钠咀嚼片表面光洁、色泽均匀；口感清凉，酸中带甜，有甜橙香味；硬度为6~7.5kg；30分钟时枸橼酸钾的溶出度为78%，枸橼酸钠为80%。

实施例2

处方：

组分	质量（g）	质量百分比（%）
			枸橼酸钾	231.5	33.07
枸橼酸钠	195.0	27.86
			甘露醇	208.6	30.23
羟丙甲纤维素	0.9	0.13
			硬脂酸镁	7.0	1.00
微粉硅胶	2.5	0.36
			柠檬酸	25.0	3.57
甜菊素	0.7	0.10
			薄荷油香精	0.8	0.11
甲基纤维素	25.0	3.57
			总重	700	100

制备方法：

a．将处方中除甜橙油香精外的各组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，50℃干燥2小时；将处方量的羟丙甲纤维素用水溶解制成质量分数为3%的溶液；将处方量的甲基纤维素用乙醇溶解制成质量分数为15%的溶液；

b．取处方量的枸橼酸钾、枸橼酸钠、甘露醇、柠檬酸和甜菊素，混合均匀，用质量分数为3%的羟丙甲纤维素溶液制软材，20目筛制粒，55±5℃干燥，20目筛整粒，将处方量的甜橙油香精均匀喷在干颗粒表面，用密封袋密封2小时，再加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片，制得含药片芯；

c．将含药片芯用质量分数为15%的甲基纤维素溶液包薄膜衣，干燥，即制得枸橼酸钾钠咀嚼片。

质量检查：

本实施例制得的枸橼酸钾钠咀嚼片表面光洁、色泽均匀；口感清凉，味酸甜，略有薄荷香味；硬度为6.5~8kg；30分钟时枸橼酸钾的溶出度为76%，枸橼酸钠为76%。

实施例3 

处方：

组分	质量（g）	质量百分比（%）
			枸橼酸钾	231.5	33.07
枸橼酸钠	195.0	27.86
			甘露醇	150.0	21.43
山梨醇	68.0	9.71
			聚维酮K30	1.5	0.21
硬脂酸镁	7.0	1.00
			微粉硅胶	2.0	0.29
柠檬酸	21.0	3.00
			糖精钠	1.6	0.23
青苹果粉末香精	1.4	0.20
			羟丙甲纤维素	21.0	3.00
总重	700	100

制备工艺：

a．将处方中各组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，50℃干燥2小时；将处方量的聚维酮K30用水溶解制成质量分数为3%的溶液；将羟丙甲纤维素用乙醇溶解制成质量分数为15%的溶液；

b．取处方量的枸橼酸钾、枸橼酸钠、甘露醇、山梨醇和糖精钠，混合均匀，用质量分数为3%的聚维酮K30溶液制软材，20目筛制粒，55±5℃干燥，20目筛整粒，加入处方量的青苹果粉末香精，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片，制得含药片芯；

c．将含药片芯用质量分数为15%的羟丙甲纤维素溶液包薄膜衣，干燥，即制得枸橼酸钾钠咀嚼片。

质量检查：

本实施例制得的枸橼酸钾钠咀嚼片表面光洁、色泽均匀；口感清凉、味酸甜、有青苹果香味；硬度为7~8.5kg；30分钟时枸橼酸钾的溶出度为74%，枸橼酸钠为73%。

实施例4

处方：

组分	质量（g）	质量百分比（%）
			枸橼酸钾	231.5	33.07
枸橼酸钠	195	27.86
			甘露醇	209	29.86
聚维酮K30	1.2	0.17
			硬脂酸镁	10	1.43
柠檬酸	25	3.57
			阿司帕坦	1.5	0.21
薄荷粉末香精	1.8	0.26
			羟丙甲纤维素	25	3.57
总重	700	100

制备工艺：

a．将处方中各组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，50℃干燥2小时；将处方量的聚维酮K30用水溶解制成质量分数为3%的溶液；将羟丙甲纤维素用乙醇溶解制成质量分数为15%的溶液；

b．取处方量的枸橼酸钾、枸橼酸钠、甘露醇、柠檬酸和阿司帕坦，混合均匀，用质量分数为3%的聚维酮K30溶液制软材，20目筛制粒，55±5℃干燥，20目筛整粒，加入处方量的薄荷粉末香精，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，制得含药片芯；

c．将含药片芯用质量分数为15%的羟丙甲纤维素溶液包薄膜衣，干燥，即制得枸橼酸钾钠咀嚼片。

质量检查：

本实施例制得的枸橼酸钾钠咀嚼片表面光洁、色泽均匀；口感清凉、酸甜可口、有薄荷香味，味佳；硬度为6~8kg；30分钟时枸橼酸钾的溶出度为79%，枸橼酸钠为81%。

实施例5

处方：

组分	质量（g）	质量百分比（%）
			枸橼酸钾	231.5	33.07
枸橼酸钠	195.0	27.86
			甘露醇	153.0	21.86
木糖醇	54.0	7.71
			聚维酮K30	1.0	0.14
硬脂酸镁	10.0	1.43
			柠檬酸	28.0	4.00
阿司帕坦	1.0	0.14
			甜橙粉末香精	1.5	0.21
羟丙甲纤维素	25.0	3.57
			总重	700	100

制备工艺：

a．将处方中各组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，50℃干燥2小时；将处方量的聚维酮K30用水溶解制成质量分数为3%的溶液；将羟丙甲纤维素用乙醇溶解制成质量分数为15%的溶液；

b．取处方量的枸橼酸钾、枸橼酸钠、甘露醇、木糖醇、柠檬酸和阿司帕坦，混合均匀，用质量分数为3%的聚维酮K30溶液制软材，20目筛制粒，55±5℃干燥，20目筛整粒，加入处方量的甜橙粉末香精，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，制得含药片芯；

c．将含药片芯用质量分数为15%的羟丙甲纤维素溶液包薄膜衣，干燥，即制得枸橼酸钾钠咀嚼片。

质量检查：

本实施例制得的枸橼酸钾钠咀嚼片表面光洁、色泽均匀；口感清凉，酸中带甜，有甜橙香味；硬度为5.5~7kg；30分钟时枸橼酸钾的溶出度为79%，枸橼酸钠为78%。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (6)

1.枸橼酸钾钠咀嚼片，其特征在于，处方按质量百分比计由以下组分组成：枸橼酸钾33.0%~33.1%、枸橼酸钠27.8%~27.9%、填充剂28%~32%、粘合剂0.05%~0.3%、润滑剂1%~1.5%、矫味剂3%~5%、芳香剂0.1%~0.3%和防潮薄膜包衣剂3~4%；所述填充剂为甘露醇或甘露醇与山梨醇或木糖醇合用，所述粘合剂为羟丙甲纤维素或聚维酮K30，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸镁与微粉硅胶合用，所述矫味剂为柠檬酸或柠檬酸与糖精钠、阿司帕坦或甜菊素合用，所述芳香剂为药学上可接受的香精。

2.根据权利要求1所述的枸橼酸钾钠咀嚼片，其特征在于，所述芳香剂为薄荷油香精、薄荷粉末香精、甜橙油香精、甜橙粉末香精或青苹果香精；所述防潮薄膜包衣剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素。

3.根据权利要求2所述的枸橼酸钾钠咀嚼片，其特征在于，处方按质量百分比计由以下组分组成：枸橼酸钾33.07%、枸橼酸钠27.86%、甘露醇29%、羟丙甲纤维素0.09%、硬脂酸镁1%、微粉硅胶0.5%、柠檬酸4.29%、甜橙油香精0.2%和羟丙基纤维素4%。

4.填充剂根据权利要求2所述的枸橼酸钾钠咀嚼片，其特征在于，处方按质量百分比计由以下组分组成：枸橼酸钾33.07%、枸橼酸钠27.86%、甘露醇29.86%、聚维酮K30 0.17%、硬脂酸镁1.43%、柠檬酸3.57%、阿司帕坦0.21%、薄荷粉末香精0.26%和羟丙甲纤维素3.57%。

5.根据权利要求2所述的枸橼酸钾钠咀嚼片，其特征在于，处方按质量百分比计由以下组分组成：枸橼酸钾33.07%、枸橼酸钠27.86%、甘露醇21.86%、木糖醇7.71%、聚维酮K30 0.14%、硬脂酸镁1.43%、柠檬酸4%、阿司帕坦0.14%、甜橙粉末香精0.21%和羟丙甲纤维素3.57%。

6.权利要求1至5任一项所述的枸橼酸钾钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a．将处方中所有固态组分分别粉碎成细度在80目以上的细粉，50±5℃干燥1~3小时；将处方量的粘合剂用水溶解制成质量分数为2~4%的溶液；将防潮薄膜包衣剂用乙醇溶解制成质量分数为15~20%的溶液；

b．取处方量的枸橼酸钾、枸橼酸钠、填充剂和矫味剂，混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，20目筛制粒，55±5℃干燥，20目筛整粒，将油状芳香剂均匀喷入干颗粒中或将粉末状芳香剂与干颗粒混合均匀，再加入处方量的润滑剂，混合均匀，压片，制得含药片芯；

c．将含药片芯用防潮薄膜包衣液包衣，干燥，即制得枸橼酸钾钠咀嚼片。