CN103340854B - 稳定的佐米曲普坦片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及稳定的佐米曲普坦片剂。具体地说，本发明涉及一种固体药物组合物，其中包含佐米曲普坦或其药学可接受的盐，以及任选的药用辅料。其中所述药用辅料是选自下列的一种或多种：糖类、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、润滑剂。本发明佐米曲普坦片剂具有良好的稳定性并且本发明方法赋予本发明片剂诸多良好性能。

Description

稳定的佐米曲普坦片剂

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种用于治疗或预防偏头痛的药物组合物，特别是涉及一种用于治疗偏头痛的包含佐米曲普坦的片剂，该佐米曲普坦片剂具有良好的稳定性。

背景技术

偏头痛为临床常见病、多发病之一，其发生率约为10%。国际头痛协会将偏头痛定义为间歇性的头痛发作并伴有自主神经失调。临床上表现为阵发性头痛：常伴有眩晕、听力丧失等。我国偏头痛的发病率为4.2%～14.6%，男女比例为1：4。随着生活节奏的加快和工作压力的增大，偏头痛在中国的发病率呈现不断上升的态势，已成为困扰人们的常见病、多发病。国内一项调查共抽样访问了3377人，发现9.7%的人患有偏头痛。流行病学调查发现：约有6%的男性和17%的女性患有偏头痛，多发年龄为25～55岁。偏头痛严重影响了患者的生活质量和工作效率，给家庭和社会造成巨大的负担。偏头痛的高发病率及高效药物的缺乏，使得偏头痛治疗药物的市场巨大，前景广阔。由此可见，开发有效的偏头痛治疗药物，具有重大意义，也是十分迫切和必要的。

临床常用的急性偏头痛发作治疗药物有：非甾体类消炎镇痛药，如阿司匹林、布洛芬、消炎痛等；麦角胺制剂，如酒石酸麦角胺及其复方制剂等；5-HT1受体激动剂。其中，镇痛药通常会加重恶心等伴随症状，有时镇痛药与抗偏头痛药物合用会造成头痛更如剧烈；麦角胺制剂是有效的血管收缩剂，且作用持续时间亦较长，但对脑血管没有选择性，血浆水平及生物活性较低，副作用较多。

佐米曲普坦(zolmitriptan，Zomig)，其化学名为：(S)-4-[[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮，分子式C16H21N3O2，分子量287.36，其化学结构式如下：

佐米曲普坦由英国葛兰素威康公司研制，为一高选择性的5-HT1B/1D受体激动剂，用于治疗各种偏头痛的急性发作，其作用机制为通过直接刺激颅内血管系统的5-HT1B/1D受体，使大脑和硬脑脊膜异常膨胀的血管收缩，还可能作用于三叉神经细胞核尾侧以及三叉神经的突触，抑制炎性神经递质的释放。1997年在英国首次上市，1998年在美上市，欧盟成员德国、芬兰和丹麦等均有销售。规格有2.5mg和5mg两种片剂。

佐米曲普坦是一种新型、高效、特异性治疗急性偏头痛的药物，是高选择性的5HT1B/1D受体激动剂，通过激动5-HT1受体引起血管收缩并抑制神经肽的释放，从而缓解偏头痛的发作。药理学研究结果显示：佐米曲普坦不但可控制脑外周血流，而且可作用于大脑的疼痛中枢，从而起到治疗偏头痛的作用。研究表明：刺激三叉神经节或偏头痛发作时，脑血流增加，降钙素基因相关肽(CGRP)释放，颈外静脉中CGRP及VIP(血管活性肠肽)增加。佐米曲普坦具有外周和中枢双重作用，可选择性地收缩颅内血管特别是颅动脉，控制脑外周血流，另外可抑制血管活性物质的释放如CGRP、神经递质A及P物质，使硬脑膜动脉血管收缩，减少无菌性炎症，起到治疗偏头痛的作用。

佐米曲普坦的药动学和药效学特点：佐米曲普坦口服生物利用度约为40%～60%，不受进食影响；平均达峰时间为1.25小时，随后有4-6h的吸收平稳期；佐米曲普坦大部分经肝脏代谢。

佐米曲普坦治疗有效率为56%～71%。常见不良反应有恶心、畏光、惧声等，程度随剂量呈依赖性增加。佐米曲普坦治疗丛集性头痛急性发作有较好疗效。对124名患者进行了研究，其中73%的患者为急性发作，27%为慢性。结果表明：10mg佐米曲普坦和安慰剂治疗急性发作的疗效分别为47%和29%(p=0.02)有显著差异。佐米曲普坦10mg、5mg及安慰剂治疗急性偏头痛发作，30分钟缓解率或痊愈率分别为60%、57%及42%(p≤0.01)，而对于慢性患者，5mg或10mg佐米曲普坦与安慰剂疗效无显著差异。

佐米曲普坦是一种脂溶性的药物，在水中的溶解度较差，这可能是影响其吸收速度和程度的主要因素，它的生物利用度相对较低，开发一种起效更为迅速，生物利用度更高的佐米曲普坦的剂型，为广大的急性偏头痛发作患者在服药后迅速缓解症状，是十分必要和具有市场前景的。佐米曲普坦的原料药价格相对较贵，是迄今为止疗效最好的用于治疗丛集性头痛和偏头痛急性发作的药物，但它的生物利用度和在胃肠道中的吸收速度刮约了它疗效迅速和最大程度的发挥。

CN100341504C(中国申请号200410096169.8，鲁南制药)公开了一种佐米曲普坦的速释剂型。佐米曲普坦是一种新型、高效、特异性治疗急性偏头痛的药物。佐米曲普坦对丛集性头痛急性发作疗效较好，而对慢性患者疗效较差，本发明提供了一种佐米曲普坦的速释制剂，它能够进一步改善主药溶解度，大大提高了药物在胃肠道吸收的速度，使疗效得以迅速发挥。据信该发明人根据佐米曲普坦的理化性质，在实验中从众多的可药用辅料中摸索选择了对脂溶性的佐米曲普坦具有特异性的促崩解和促溶出作用的辅料。

CN101181267A(中国专利申请号200710093090.3，重庆医大)公开了一种佐米曲普坦舌下片，其特征在于含有主药佐米曲普坦、崩解剂和填充剂，每1000片舌下片中，佐米曲普坦的含量为1-50G，崩解剂的含量为2-20G，填充剂的含量为40-200G；还含有矫味剂0-20G，粘合剂10-60G和润滑剂0.5-5G。据信该发明利用舌下粘膜未角质化，毛细血管丰富，血流速度快的特点，针对佐米曲普坦普通片剂经胃肠道吸收，起效慢，而且有首过效应，生物利用度不高等现有技术的不足，将佐米曲普坦制成舌下片，可使其通过舌下粘膜吸收，通过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环，起效迅速；避免口服给药时的首过效应，提高生物利用度，保证疗效。并且服药时无需用水，置于舌下含化，服用方便，口感好。具有起效迅速、服用方便和生物利用度高的特点。可见现有技术在改善药物给药性能方面作出了巨大努力。

已知佐米曲普坦具有对氧化作用和水解作用敏感的特点，特别是对于固体制剂，药物与氧接触几乎是不可避免的，从而药物的氧化降解作用亦是需要特别关注的。

因此，本领域技术人员仍然期待提供一种良好的佐米曲普坦药物组合物特别是固体制剂例如片剂，并且期待这种固体制剂具有良好的给药性能例如崩解、溶出快，而且期待这种固体制剂具有良好的化学性能例如化学稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好性能的佐米曲普坦药物组合物特别是固体制剂例如片剂，并且期待这种固体制剂具有良好的给药性能例如崩解、溶出快，而且期待这种固体制剂具有良好的化学性能例如化学稳定性。本发明人已经出人意料地发现，具有本发明特征的佐米曲普坦药物组合物特别是固体制剂例如片剂令人满意地获得了一个或多个上述优点。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种固体药物组合物，其中包含佐米曲普坦或其药学可接受的盐，以及任选的药用辅料。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述药用辅料是选自下列的一种或多种：糖类、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、润滑剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述糖类选自：蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、麦芽糖、木糖醇或其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述糖类包括乳糖。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述糖类包括乳糖以及任选的下列的一种或多种：蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖、木糖醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述糖类是乳糖。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述淀粉及其衍生物选自：玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、羟丙基淀粉或其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述淀粉及其衍生物包括预胶化淀粉。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述淀粉及其衍生物包括预胶化淀粉以及任选的下列的一种或多种：玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述淀粉及其衍生物是预胶化淀粉。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述纤维素及其衍生物选自：甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素或其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述纤维素及其衍生物包括微晶纤维素。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述纤维素及其衍生物包括微晶纤维素以及任选的下列的一种或多种：甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述纤维素及其衍生物是微晶纤维素。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述润滑剂选自：微粉硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、分子量6000～10000的聚乙二醇、滑石粉、胶体二氧化硅或其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述润滑剂包括硬脂酸。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述润滑剂包括硬脂酸以及任选的下列的一种或多种：微粉硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸镁、分子量6000～10000的聚乙二醇、滑石粉、胶体二氧化硅。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中还包括任选的下列辅料：着色剂例如氧化铁、包衣剂例如卡乐康的HPMC基薄膜包衣粉、矫味剂阿斯巴甜等。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中包含：

佐米曲普坦或其药学可接受的盐2.5重量份、

糖类30～90重量份、

淀粉及其衍生物10～30重量份、

纤维素及其衍生物10～30重量份、

润滑剂0.1～5重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中包含：

佐米曲普坦或其药学可接受的盐2.5重量份、

糖类40～80重量份、

淀粉及其衍生物15～25重量份、

纤维素及其衍生物15～25重量份、

润滑剂0.2～2重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中包含：

佐米曲普坦或其药学可接受的盐2.5重量份、

乳糖30～90重量份、

预胶化淀粉10～30重量份、

微晶纤维素10～30重量份、

硬脂酸0.1～5重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中包含：

佐米曲普坦或其药学可接受的盐2.5重量份、

乳糖40～80重量份、

预胶化淀粉15～25重量份、

微晶纤维素15～25重量份、

硬脂酸0.2～2重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中还包括一种或多种选自下列的糖类：蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖、木糖醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中还包括一种或多种选自下列的淀粉及其衍生物：玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉或其组合。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中还包括一种或多种选自下列的纤维素及其衍生物：甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中还包括一种或多种选自下列的润滑剂：微粉硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸镁、分子量6000～10000的聚乙二醇、滑石粉、胶体二氧化硅。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述佐米曲普坦或其药学可接受的盐是佐米曲普坦。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是片剂的剂型。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是片剂，每片中包含佐米曲普坦或其药学可接受的盐的量为0.1～100mg，例如为0.5～10mg，例如为约0.5mg，约1mg，约2mg，约2.5mg，约5mg，约10mg。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是片剂，并且任选地被包衣。例如其任选地被包裹薄膜衣。

进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

使各原、辅料分别粉碎，并过小于或等于60目孔径的筛子；

使佐米曲普坦或其药学可接受的盐与糖类、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物充分混合，制粒，必要时使颗粒干燥；

将以上颗粒与润滑剂混合均匀，再制成呈药物制剂形式的固体药物组合物。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述制粒是干法制粒。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述制粒是湿法制粒。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述制粒是湿法制粒，制粒所用粘合剂为水或者含水乙醇，例如浓度为0～95%的乙醇，例如浓度为0～80%的乙醇。上述水或者含水乙醇在后续的颗粒干燥工序中被除去，因此严格地讲它们是药剂学上的制粒用润湿剂。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体药物组合物是药物制剂。其例如片剂，例如包衣片剂。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体药物组合物是片剂，并且该片剂进一步地被包衣。

在本发明的另一方面中，提供了治疗或预防需要这类治疗或预防的患者的偏头痛的方法，包括对该患者施用本发明的单位剂型制剂。特别地，本发明急性治疗需要这类治疗的患者的伴有或不伴有先兆症状的偏头痛的方法，包括对该患者施用本发明的单位剂型制剂。

在本发明的另一方面中，提供了本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物在制备用于急性治疗伴有或不伴有先兆症状的偏头痛的药物中的用途。

本文所用的术语“疾病治疗”是指已经发生该疾病、症状或失调症的患者的管理和护理。治疗目的是对抗该疾病、症状或失调症。治疗包括施用活性化合物以消除或控制该疾病、症状或失调症，以及减轻与该疾病、症状或失调症有关的症状或并发症。

本文所用的术语“疾病预防”是指在该疾病的临床发作之前对有发生该疾病的危险的个体的管理和护理。预防目的是对抗该疾病、症状或失调症的发展并包括施用活性化合物以预防或延缓症状或并发症的发作和预防或延缓相关疾病、症状或失调症的发展。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明一些实例中，对所得片剂进行包衣。包衣用的包衣材料为薄膜包衣材料欧巴代，每片本发明的素片片剂形式的固体药物组合物(其重量例如约为100mg)可以约用1-20mg例如2-10mg例如约5mg欧巴代包衣粉(Opadry)。相对于素片重量而言，包衣增重通常为2～10%，例如3～8%，例如约5%。

具体地说，包衣工艺包括薄膜衣溶液的配制和包衣两个步骤，这两个步骤其工艺如下(本发明下文进行包衣操作时均使用以下工序)：

薄膜衣溶液的配制：称取处方量的80%乙醇置搅拌罐中，开启搅拌使液面刚刚形成漩涡，将处方量的欧巴代(Opadry，HPMC基)粉末匀速加入至漩涡中，加料完毕后，调整搅拌速度使漩涡刚刚消失，继续搅拌45分钟，备用。

包衣：取素芯片置包衣锅内，开启压缩空气，启动包衣机，使包衣锅缓慢转动，预热片芯至约40℃时，打开喷枪，将包衣液喷雾喷至转动的片芯上，喷雾同时用缓和的热风进行干燥，至包衣液喷雾完毕，继续吹热风使包衣溶剂挥发干。

在本发明中，添加有适量的硬脂酸，硬脂酸的量是可以容易地测定得到的，例如可以参考文献记载的方法进行测定，例如可以参考李伟等的文献(李伟，等，化妆品中硬脂酸的HPLC-MS测定，广州化工，2012，40(22)：110)记载的方法进行测定。

根据本发明的组合物，其中所述硬脂酸在组合物中的量可以使用【HPLC-MS法】测定。在一个实施方案中，其中所述【HPLC-MS法】为：

仪器：Agilent1100HPLC-MS，美国安捷伦公司；

色谱条件：色谱柱：ZORBAX SB-C18(150mm×2.1mm×5um，美国安捷伦公司流)；流动相：甲醇95%-纯水5%(含10%异丙醇）；流速：0.4mL/min；进样量：2ul；离子源：EI，负离子检测模式；扫描范围：100～350m/z；柱温：40℃；

对照品溶液的配制：精密称取硬脂酸对照品(益利公司)30mg，加至100mL容量瓶中，用四氢呋喃溶解至并稀释至刻度，作为母液，浓度为300mg/L；用甲醇将母液稀释，配成浓度分别为15、7.5、1.5、0.15、0.015mg/L的溶液；在稀释过程中若出现沉淀，则立即停止，加入四氢呋喃振荡使之溶解；

样品溶液的配制：称包含硬脂酯的组合物适量(含硬脂酸约15mg)，加至50mL容量瓶中，加入四氢呋喃，超声波处理使溶解，用四氢呋喃定容，滤过，滤液用甲醇稀释制成浓度约1.5mg/L的溶液；在稀释过程中若出现沉淀，则立即停止，加入四氢呋喃振荡使之溶解；

测定对照品溶液和样品溶液的总离子流色谱图和质谱图，用外标法以峰面积计算供试样品中硬脂酸的含量。

该含量测定方法可以确定本发明组合物中硬脂酸的量，例如每1克组合物中硬脂酸的毫克数(mg/g，即每1g本发明组合物总物料中所含硬脂酸的毫克数，本表示方法可以方便地表示不同规格片剂中硬脂酸含量)，或者每片中硬脂酸的毫克数(mg/片)。进一步地，可以据此组合物中硬脂酸含量的数据以及本发明所述组合物中活性成分含量的数据计算出本发明组合物中硬脂酸与活性成分的重量比例关系。需要说明的是，上述色谱条件测定中，测定本发明下面的全部实施例和对照例的样品时，其中硬脂酸与其它峰均可以达到分离度1.5以上的程度，即其它物质色谱峰不会影响硬脂酸的测定；并且当组合物中添加有硬脂酸镁时，其色谱峰亦不与硬脂酸峰重叠，即硬脂酸镁不会影响硬脂酸的测定；本领域技术人员理解，在需要时，可以适量调整以上色谱条件以期获得更好的分离效果。

另外，对于一些不明处方的样品，还可以使用本发明以上【HPLC-MS法】测试其中是否含有硬脂酸，即先确定硬脂酸对照品溶液色谱图中硬脂酸峰的保留时间，然后查证供试品溶液色谱图中在相同保留时间处是否有色谱峰，如果有，则表明该不明处方的样品含有硬脂酸，否则不含有硬脂酸。

本发明提供的固体药物组合物其适应症为：适用于伴有或不伴有先兆症状的偏头痛的急性治疗。

本发明提供的固体药物组合物，其治疗偏头痛发作的推荐剂量为2.5mg(1片)。如果24小时内症状持续或复发，再次服药仍有效。如需二次服药，时间应与首次服药时间最少相隔2小时。服用本品2.5mg(1片)，头痛减轻不满意者，在随后的发作中，可服用5mg(2片)。通常服药1小时内效果最明显。偏头痛发作期间无论何时服用本品，都同样有效，建议发病后尽早服用。反复发作时，建议24小时内服用总量不超过15mg(6片)。本品不作为偏头痛的预防性药物。肾损害患者使用本品无需调整剂量。

本发明提供的固体药物组合物其耐受性好。不良反应很轻微/缓和、短暂，且不需治疗亦能自行缓解。可能的不良反应多出现在服药后4小时内，继续用药未见增多。最常见的不良反应包括：偶见恶心、头晕、嗜睡、温热感、无力、口干。感觉异常或感觉障碍已见报道。咽喉部、颈部、四肢及胸部可能出现沉重感、紧缩感和压迫感(心电图上没有缺血改变的证据)，还可出现肌痛、肌肉无力。

本发明提供的固体药物组合物中包含的佐米曲普坦是一种选择性5-HT1B/1D受体激动剂。通过激动颅内血管(包括动静脉吻合处)和三叉神经系统交感神经上的5-HT1B/1D受体，引起颅内血管收缩并抑制前炎症神经肽的释放。其用于成人先兆或非先兆偏头痛的治疗。

本发明提供的固体药物组合物中活性成分为佐米曲普坦，其遗传毒性：Ames试验中，在代谢活化剂存在时，5株伤寒沙门氏菌中2株显示有致突变作用。体外哺乳动物细胞突变试验(CHO/HGPRT)结果为阴性。体内、外人淋巴细胞试验，无论是否有代谢活化剂存在，佐米曲普坦均显示致染色体裂变作用；小鼠体内微核试验未见该作用。在非程序化DNA合成试验中也未显示有遗传毒性。

本发明提供的固体药物组合物中活性成分为佐米曲普坦，其生殖毒性：雄、雌性大鼠交配前到着床期间给予佐米曲普坦，剂量达400mg/kg/日(该剂量下的暴露量约为人最大推荐剂量10mg/日下的3000倍)，未显示对生育力的损害。大鼠和家兔的生殖毒性研究中，怀孕动物口服给予佐米曲普坦可导致胚胎死亡和胎仔异常。器官形成期孕鼠口服佐米曲普坦100、400和1200mg/kg/日(母体血浆暴露量分别约为人每日最大推荐剂量10mg下的280、1100和5000倍)，导致剂量相关的胚胎死亡率增加，高剂量时具有统计学意义。高剂量产生母体毒性，表现为妊娠期间母体体重增长减少。在一项相似的家兔试验中，母体毒性剂量10和30mg/kg/日(母体血浆暴露量相当于人接受最大日推荐剂量10mg暴露量的11和42倍)时，胚胎死亡率增加。30mg/kg/日剂量时，观察到胎仔畸形(胸骨融合、肋骨异常)和变异(主要血管变异、肋骨骨化方式不规则)发生率增加。3mg/kg/日为无作用剂量(相当于10mg剂量时人的暴露量)。雌性大鼠妊娠、分娩和哺乳期给予佐米曲普坦，在母体毒性剂量400mg/kg/日(为人体暴露量的1100倍)时发现子代肾盂积水发生率增加。哺乳大鼠给予佐米曲普坦后1小时，乳汁中药物水平与母体血浆水平相当，4小时为血浆水平的4倍。

本发明提供的固体药物组合物中活性成分为佐米曲普坦，其致癌性：在大、小鼠上进行了佐米曲普坦灌胃给药剂量达400mg/kg/d的致癌性研究。雌、雄小鼠给药期限分别为92周和85周，最高剂量下的暴露量(原型药物血浆AUC)约为人单次服用10mg(最大日推荐剂量)时的800倍，结果佐米曲普坦对肿瘤发生率没有影响。大鼠试验中，对照、低剂量、中剂量组大鼠给药104～105周，高剂量组由于过高死亡率，给药101周(雄性)和86周(雌性)后处死，结果仅在400mg/kg/日(约为人服用10mg后暴露量的3000倍)组出现雄性大鼠甲状腺滤泡细胞增生和甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。

本发明提供的固体药物组合物中活性成分为佐米曲普坦，其药代动力学：佐米曲普坦口服后吸收迅速。1小时内可达血药浓度峰值的75%，随后，血药浓度维持4～6小时。母体化合物的平均绝对生物利用度大约为40%。有一种活性代谢产物(N－去甲基代谢物)，也是一种5HTID激动剂。动物试验结果表明，其效能为佐米曲普坦的2～6倍。健康成人给予单剂量佐米曲普坦后，在2.5～50mg剂量范围内，佐米曲普坦及其活性代谢物的曲线下面积及血药浓度峰值均与剂量成比例。佐米曲普坦吸收不受食物的影响。佐米曲普坦主要经肝脏生物转换，然后代谢物从尿中排泄。三种主要代谢产物为：吲哚乙酸(血浆及尿中主要的代谢物)、N－氧化物及N－去甲基代谢物。N－去甲基代谢物是有活性的，其它代谢物无活性。N－去甲基代谢物的血浆浓度大致为母体药物的一半；因此，预计其有助于本品的治疗作用。口服单次剂量的60%以上由尿中排泄(主要为吲哚乙酸代谢物)，另约30%以母体化合物原形由粪便排泄。本品肾脏清除率大于肾小球滤过率，提示存在肾小管的分泌。本品血浆蛋白结合率低(大约为25%)，平均清除半衰期为2.5～3小时，其代谢物的半衰期也类似，提示它们的清除受转换速率的限制。中度至重度肾脏损害的患者与健康受试者相比较，尽管母体化合物及其活性代谢物的曲线下面积仅有轻度的增高(分别为16%及35%)，半衰期增长，但佐米曲普坦及其代谢物的肾脏清除率却降低了(7～8倍)。佐米曲普坦多次给药后不产生蓄积。

本发明提供的固体药物组合物具有诸多优良的药学特征，例如已经出人意料地发现，加入通常作为片剂润湿剂的硬脂酸显示对活性成分具有良好稳定性改善作用，尽管这种结果尚无法用任何理论加以解释。

具体实施方式

下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

在本发明下文制备片剂时，如无特别说明，每片中包含佐米曲普坦的量为2.5mg。此外，每批料投料量为制备5000片的量，尽管下面实例中列明配方时以每片中各组分的量表示。

在下文进行化学测试时，例如对制备的片剂中活性成分含量、溶出度、有关物质检查时，可以使用例如以下的检测方法：

【含量测定】：

照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定；

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.12%冰乙酸（90：410），用三乙胺调节pH值至3.0±0.2为流动相；检测波长为225nm，理论板数按佐米曲普坦峰计算应不低于2000；

测定法：取片剂20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于佐米曲普坦2.5mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，放冷至室温，加流动相至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密取佐米曲普坦对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

【有关物质】：

取研均的片剂细粉适量，精密称定（相当于佐米曲普坦2.5mg），置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理15分钟，放置至室温，加流动相至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照【含量测定】中的色谱条件，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主峰高约为满量程的20%，再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍；供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰面积之和，该杂质峰面积之和与对照溶液主峰面积比较，计算总杂质相对于主成分的含量；即，例如当杂质峰面积之和是对照溶液主峰面积的1倍时，总杂质含量为1.0%；例如当杂质峰面积之和是对照溶液主峰面积的1.5倍时，总杂质含量为1.5%。

【溶出度】：

取片剂，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第三法），以盐酸溶液（9→1000）100ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，照紫外-可见分光光度法，在283nm的波长处测定吸光度；另取佐米曲普坦对照品适量，精密称定，加盐酸溶液（9→1000）溶解并稀释成每1ml中约含25μg的溶液，同法测定，计算出每片在15分钟时的溶出量。

【含量均匀度】：

取片剂1片，置100ml量瓶中，加流动相适量，超声5-10分钟，放冷至室温，加流动相至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；照含量测定项下的方法试验并计算出每片的含量，应符合药典规定(药典规定应当A+1.80S≤15.0)。

实施例部分：制备包含佐米曲普坦的片剂

实施例1：制备佐米曲普坦片剂

配方：

佐米曲普坦	2.5mg
		微晶纤维素	25mg
预胶化淀粉	25mg
		乳糖	50mg
硬脂酸	0.5mg

制法：

(1)使各原、辅料分别粉碎，并过60目孔径的筛子；

(2)使原料药与糖类、淀粉类、纤维素类充分混合，用水制湿颗粒，干燥至水分低于3%，整粒；

(3)将步骤(2)所得颗粒与润滑剂混合均匀，压制成片剂，该素片试样标记为Ex1，在下文的各种测试中如未另外说明，均使用素片测试。

(4)使用欧巴代(Opadry)对上述片剂进行包薄膜衣，使片剂增重约5%，得到包衣片。

补充实施例1：参考上述实施例1的配方和方法，不同的是将其中硬脂酸的量进行调节，分别是0、0.05、0.1、0.15、0.2、0.75、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、或10.0mg，得到的素片分别记为Ex101、Ex102、Ex103、Ex104、Ex105、Ex106、Ex107、Ex108、Ex109、Ex110、Ex111、Ex112、Ex113、Ex114、Ex115、Ex116，分别用铝塑复合膜袋密封包装。

补充实施例2：参考上述实施例1的配方和方法，不同的是将其中硬脂酸替换为硬脂酸镁，并且其量分别是0.1、0.2、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、或5.0mg，得到的素片分别记为Ex121、Ex122、Ex123、Ex124、Ex125、Ex126、Ex127、Ex128、Ex129，分别用铝塑复合膜袋密封包装。

补充实施例3：参考上述实施例1的配方和方法，不同的是将其中硬脂酸替换为枸橼酸，并且其量分别是0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、3.0、或5.0mg，得到的素片分别记为Ex131、Ex132、Ex133、Ex134、Ex135、Ex136、Ex137，分别用铝塑复合膜袋密封包装。

补充实施例4：参考上述实施例1的配方和方法，不同的是将其中乳糖分别替换为等量的蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖、或木糖醇，得到的素片分别记为Ex141、Ex142、Ex143、Ex144、Ex145、Ex146，分别用铝塑复合膜袋密封包装。

补充实施例5：参考上述实施例1的配方和方法，不同的是将其中预胶化淀粉分别替换为等量的玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉，得到的素片分别记为Ex151、Ex152、Ex153、Ex154、Ex155，分别用铝塑复合膜袋密封包装。

补充实施例6：参考上述实施例1的配方和方法，不同的是将其中微晶纤维素分别替换为等量的甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、或羟丙基纤维素，得到的素片分别记为Ex161、Ex162、Ex163、Ex164、Ex165、Ex166，分别用铝塑复合膜袋密封包装。

补充实施例7：参考上述实施例1的配方和方法，不同的是将其中硬脂酸分别替换为等量的微粉硅胶、硬脂酸钙、PEG8000、滑石粉，得到的素片分别记为Ex171、Ex172、Ex173、Ex174；或者将其中硬脂酸分别替换为2倍量的微粉硅胶、硬脂酸钙、PEG8000、滑石粉，得到的素片分别记为Ex175、Ex176、Ex177、Ex178，分别用铝塑复合膜袋密封包装。

补充实施例8：

参照CN100341504C(中国专利200410096169.8，鲁南制药)说明书4页处方F(其中包含微晶纤维素和硬脂酸镁)及说明书6页记载的制备方法，得到的素片记为Ex181，用铝塑复合膜袋密封包装；

参照CN101181267B(中国专利200710093090.3，重庆医大)说明书3页[0030]段实施例2的处方(其中包含乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁)和制法，得到的素片记为Ex182，用铝塑复合膜袋密封包装；

参照CN101181267B(中国专利200710093090.3，重庆医大)说明书3-7页表1所记载的实施例13的处方(其中包括佐米12.5份、甘露醇80份、5%淀粉浆25份、甜菊苷3份、硬脂酸2份、微粉硅胶1份)和制法，得到的素片记为Ex183，用铝塑复合膜袋密封包装。

补充实施例9：参考上述实施例1的配方和方法，不同的是：

向其中再添加25mg的甘露醇或木糖醇，得到的素片分别记为Ex191、Ex192，分别用铝塑复合膜袋密封包装；或者

向其中再添加20mg的玉米淀粉或改良淀粉，得到的素片分别记为Ex193、Ex194，分别用铝塑复合膜袋密封包装；或者

向其中再添加20mg的羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素Ex195、Ex196，分别用铝塑复合膜袋密封包装；或者

向其中再添加1mg的硬脂酸镁、微粉硅胶、PEG8000或滑石粉，得到的素片分别记为Ex197、Ex198、Ex199、Ex190，分别用铝塑复合膜袋密封包装。

实施例2：制备佐米曲普坦片剂

配方：

佐米曲普坦	2.5mg
		微晶纤维素	20mg
预胶化淀粉	20mg
		乳糖	57mg
硬脂酸	0.5mg

制法：照实施例1进行，得到的片剂记为Ex2。

实施例3：制备佐米曲普坦片剂

配方：

佐米曲普坦	2.5mg
		微晶纤维素	15mg
预胶化淀粉	15mg
		乳糖	67mg
硬脂酸	0.5mg

制法：照实施例1进行，得到的片剂记为Ex3。

实施例4：制备佐米曲普坦片剂

配方：

佐米曲普坦	2.5mg
		微晶纤维素	15mg
预胶化淀粉	15mg
		乳糖	40mg
硬脂酸	0.2mg

制法：照实施例1进行，得到的片剂记为Ex4。

实施例5：制备佐米曲普坦片剂

配方：

佐米曲普坦	2.5mg
		微晶纤维素	25mg
预胶化淀粉	25mg
		乳糖	80mg
硬脂酸	2mg

制法：照实施例1进行，得到的片剂记为Ex5

实施例6：制备佐米曲普坦片剂

配方：

佐米曲普坦	2.5mg
		微晶纤维素	20mg
预胶化淀粉	20mg
		乳糖	57mg
硬脂酸	0.5mg
		氧化铁	0.01mg
阿斯巴甜	0.05mg

制法：照实施例1进行，得到的片剂记为Ex6。

实施例7：制备佐米曲普坦片剂

处方同实施例1，制法参照实施例1，但是在步骤(2)中使用40%乙醇制湿颗粒，得到的片剂记为Ex7。

实施例8：制备佐米曲普坦片剂

处方同实施例2，制法参照实施例1，但是在步骤(2)中使用80%乙醇制湿颗粒，得到的片剂记为Ex8。

试验例部分：对上文实施例部分制备得到的片剂药物组合物进行药学性能检测

试验例1：药物组合物的性能考察——有关物质稳定性考察

加速试验方法：将上文实施例部分制备得到的全部片剂，用铝塑复合膜袋密封包装，置于45°C条件下放置5月(在下面可简称“45°C-5月”、“5月”、“高温处置”或“高温处置5月”)，测定各试样在此高温处置后的总杂质含量，并与相应试样在0月时的总杂质含量进行比较，用下式计算可用于表征片剂化学性能稳定性的总杂质含量变化百分数：

总杂质含量变化百分数越接近于100%表明样品经高温处置5月后化学性能的稳定性越好。

另外还附带测试各0月样品的含量均匀度，以及各5月样品的15min溶出度。

上文实施例部分制备得到的全部片剂，总杂质含量变化百分数显示出不同的变化情况，含量均匀度和15min溶出度亦显示出不同的情形，具体如下：

(1)对于Ex1、Ex2、Ex3、Ex4、Ex5、Ex6、Ex7、Ex8以及Ex105、Ex106、Ex107、Ex108、Ex109、Ex110、Ex111这些典型的本发明片剂组合物，它们的总杂质含量变化百分数均在99～119%范围内，例如Ex1的总杂质含量变化百分数为104%，显示这些试样相对于0月时在经高温处理5个月后总杂质含量没有明显增加；(2)对于Ex101、Ex102、Ex103、Ex104这些不使用或者仅使用少量硬脂酸的片剂，对于Ex121、Ex122、Ex123、Ex124、Ex125、Ex126、Ex127、Ex128、Ex129这些改用硬脂酸镁的片剂，对于Ex131、Ex132、Ex133、Ex134、Ex135、Ex136、Ex137这些改用枸橼酸的片剂，它们的总杂质含量变化百分数均在178～246%范围内，例如Ex101的总杂质含量变化百分数为203%，显示这些试样相对于0月时在经高温处理5个月后总杂质含量有明显增加；(3)对于Ex112、Ex113、Ex114、Ex115、Ex116这些使用较大量硬脂酸的片剂，它们的总杂质含量变化百分数均在99～125%范围内，例如Ex112的总杂质含量变化百分数为116%，显示这些试样相对于0月时在经高温处理5个月后总杂质含量没有明显增加；但是这些片剂在测定活性成分的含量均匀度时，A+1.80S均在21.0～27.0范围内，显示含量均匀度不合格(远远大于药典规定应当小于15.0的规定)，表明虽然使用较大量硬脂酸可以赋予片剂良好的化学稳定性，但是其压片性能不良，引起小剂量药剂活性成分的含量波动大；(4)对于Ex141、Ex142、Ex143、Ex144、Ex145、Ex146这些使用其它糖类的片剂，对于Ex151、Ex152、Ex153、Ex154、Ex155这些使用其它淀粉类的片剂，对于Ex161、Ex162、Ex163、Ex164、Ex165、Ex166这些使用其它纤维素类的片剂，它们的总杂质含量变化百分数均在102～131%范围内，例如Ex141的总杂质含量变化百分数为117%，显示这些试样相对于0月时在经高温处理5个月后总杂质含量没有明显增加；但是令人遗憾的是，一方面，这些片剂在测定活性成分的含量均匀度时，A+1.80S均大于15.0，在19.0～26.5范围内，例如Ex142试样的A+1.80S为23.2，，显示含量均匀度不合格，表明硬脂酸与其它种类的糖类、淀粉类或纤维素类组合时不能有益地获得令人满意的片剂均匀性；另一方面，已经发现，这些片剂在测定15分钟的溶出度时，显示均低于标示量的45%，例如Ex143试样的15分钟溶出度为39%，表明这些片剂溶出速度较低(已经发现，具有本发明特征的片剂15分钟的溶出度均大于标示量的70%)；(5)对于Ex171、Ex172、Ex173、Ex174、Ex175、Ex176、Ex177、Ex178这些使用其它润滑剂的片剂，它们的总杂质含量变化百分数均在185～243%范围内，例如Ex171的总杂质含量变化百分数为224%，显示这些试样相对于0月时在经高温处理5个月后总杂质含量有明显增加；还令人遗憾的是，一方面，这些片剂在测定活性成分的含量均匀度时，A+1.80S均大于14.0，在14.5～19.0范围内，例如Ex172试样的A+1.80S为17.4，显示含量均匀度接近不合格或者完全不合格；另一方面，已经发现，这些片剂在测定15分钟的溶出度时，显示均低于标示量的55%，例如Ex173试样的15分钟溶出度为51%，表明这些片剂溶出速度较低(已经发现，具有本发明特征的片剂15分钟的溶出度均大于标示量的70%)；(6)对于Ex181、Ex182、Ex183这些照现有技术制备的片剂，它们的总杂质含量变化百分数分别为191%、207%、128%，显示未添加硬脂酸的配方杂质含量增加明显，但类似地使用本发明方案添加硬脂酸的Ex183片剂显示良好的化学稳定性；然而还令人遗憾的是，一方面，这些片剂在测定活性成分的含量均匀度时，A+1.80S均大于15.0，在15.5～19.0范围内，例如Ex181试样的A+1.80S为18.3，显示含量均匀度接近不合格或者完全不合格；另一方面，已经发现，Ex183片剂在测定15分钟的溶出度时，显示仅为49%%，其它两个片剂的溶出度亦低于57%；(7)对于Ex191、Ex192、Ex193、Ex194、Ex195、Ex196、Ex197、Ex198、Ex199、Ex190这些在本发明配方基础上再添加其它种类的糖类、淀粉类、纤维素类或润滑剂类的片剂，它们的总杂质含量变化百分数均在98～129%范围内，例如Ex192试样的总杂质含量变化百分数为119%，显示在本发明特征片剂基础上再添加其它种类的糖类、淀粉类、纤维素类或润滑剂而制成的片剂，具有良好的化学稳定性；已经发现，这些片剂在测定活性成分的含量均匀度时，A+1.80S均小于9.0，在4.5～8.0范围内，例如Ex192试样的A+1.80S为6.1，显示含量均匀度良好；另一方面，已经发现，这些片剂在测定15分钟的溶出度时，显示均大于标示量的70%，均在70～80%范围内，例如Ex193试样的A+1.80S为6.1，显示含量均匀度良好；

试验例2：本发明药物组合物的性能考察

考察试样：Ex1、Ex2、Ex3、Ex4、Ex5、Ex6、Ex7、Ex8，Ex105、Ex106、Ex107、Ex108、Ex109、Ex110、Ex111，以及Ex191、Ex192、Ex193、Ex194、Ex195、Ex196、Ex197、Ex198、Ex199、Ex190这些具有本发明组合物特征的片剂。

含量均匀度：均A+1.80S值均在3.8～8.7范围内(药典规定应当A+1.80S≤15.0)，例如Ex5的A+1.80S值为5.4。

15分钟溶出度：均大于70%，在70%～85%范围内，例如Ex110的15分钟溶出度为81%。30分钟溶出度：均大于85%，在85%～98%范围内，例如Ex195的30分钟溶出度为94%。

含量：各片剂含量均在其标示量的97～103范围内(本领域通常规定要求在标示量的90～110%范围内)。

有关物质：各片剂在0月时的有关物质含量均小于0.3%，均在0.09～0.31%范围内，并且各片剂在密封状态下经45°C-5月高温处置后，有关物质均小于0.4%，例如Ex111样品0月时的有关物质含量为0.22%，45°C-5月时的有关物质含量为0.25%。通常而言，本领域技术人员对佐米曲普坦片剂的有关物质含量通常控制在1.5%范围内，本发明的上述结果显示本发明片剂具有良好的化学稳定性。

Claims (15)

1.一种固体药物组合物，其中包含：佐米曲普坦或其药学可接受的盐2.5重量份、乳糖30~90重量份、预胶化淀粉10~30重量份、微晶纤维素10~30重量份、硬脂酸0.1~5重量份。

2.根据权利要求1的固体药物组合物，其中包含：佐米曲普坦或其药学可接受的盐2.5重量份、乳糖40~80重量份、预胶化淀粉15~25重量份、微晶纤维素15~25重量份、硬脂酸0.2~2重量份。

3.根据权利要求1的固体药物组合物，其中还包括一种或多种选自下列的糖类：蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖、木糖醇。

4.根据权利要求1的固体药物组合物，其中还包括一种或多种选自下列的淀粉或其衍生物：玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉。

5.根据权利要求1的固体药物组合物，其中还包括一种或多种选自下列的纤维素衍生物：甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素。

6.根据权利要求5的固体药物组合物，其中所述羟丙基纤维素是低取代羟丙基纤维素。

7.根据权利要求1的固体药物组合物，其中还包括一种或多种选自下列的润滑剂：微粉硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸镁、分子量6000~10000的聚乙二醇、滑石粉。

8.根据权利要求7的固体药物组合物，其中所述微粉硅胶是胶体二氧化硅。

9.根据权利要求1的固体药物组合物，其中还包括选自下列辅料：着色剂、包衣剂、矫味剂。

10.根据权利要求1至9任一项的固体药物组合物，其是片剂的剂型，每片中包含佐米曲普坦或其药学可接受的盐的量为0.5~10mg。

11.根据权利要求10的固体药物组合物，其进一步地被包衣。

12.根据权利要求10的固体药物组合物，其进一步地被包裹薄膜衣。

13.制备权利要求1所述固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

使各原、辅料分别粉碎，并过小于或等于60目孔径的筛子；

使佐米曲普坦或其药学可接受的盐与乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素充分混合，制粒，必要时使颗粒干燥；

将以上颗粒与硬脂酸混合均匀，再制成呈药物制剂形式的固体药物组合物。

14.根据权利要求13的方法，其中所述制粒是干法制粒或湿法制粒。

15.根据权利要求13的方法，其中所述制粒是湿法制粒，制粒所用粘合剂为水或者含水乙醇。